1q21.1 deleční syndrom - 1q21.1 deletion syndrome

1q21.1 deleční syndrom
Ostatní jména 1q21.1 (opakující se) mikrodelece
Specialita Lékařská genetika Upravte to na Wikidata

Deleční syndrom 1q21.1 je vzácná aberace chromozomu 1 . Lidská buňka má jeden pár identických chromozomů na chromozomu 1. U delečního syndromu 1q21.1 není jeden chromozom z páru úplný, protože chybí část sekvence chromozomu. Jeden chromozom má normální délku a druhý je příliš krátký.

V 1q21.1 znamená '1' chromozom 1, 'q' znamená dlouhé rameno chromozomu a '21 .1 'znamená část dlouhého ramene, ve které se nachází delece.

Syndrom je formou variací počtu kopií 1q21.1 a je to delece v distální oblasti části 1q21.1. CNV vede k velmi variabilnímu fenotypu a projevy u jedinců jsou značně variabilní. Někteří lidé se syndromem mohou fungovat normálním způsobem, zatímco jiní mají příznaky mentální retardace a různé fyzické anomálie.

Mikrodeletace 1q21.1 je velmi vzácný chromozomální stav. V srpnu 2011 bylo v lékařské literatuře hlášeno pouze 46 jedinců s touto delecí.

Příznaky a příznaky

Uznávané příznaky jsou:

  • Funguje pouze jedna sada genů na dvou chromozomech ( haploinsufficiency )
  • Trombocytopenie-chybějící poloměr ( syndrom TAR ), v případě delece třídy II
  • Neurologicko-psychiatrické problémy: schizofrenie ; epilepsie ; problémy s učením; kognitivní poruchy - mírné až střední; vývojové zpoždění - mírné až střední (milníky jako sezení, stání a chůze; přicházejí v pozdějším období v dětství); děti ukazují ataxickou chůzi a hodně padají
  • Dysmorfismus: mírně neobvyklý vzhled obličeje; narušený růst; malformace skeletu; malá hlava ( mikrocefalie ); výrazné čelo; baňatý nos; hluboko posazené oči; široké palce; široké prsty; šilhat; velmi pružné klouby; klavikulární pseudoartróza (klíční kost se nevyvíjí normálně) (delece třídy II); extra příčný záhyb pátého prstu (delece třídy II)); problémy s vývojem pochvy ( Müllerova aplázie )
  • Oči: šedý zákal
  • Abnormality srdce a kardiovaskulární anomálie (30% případů): anomální původ koronární tepny (delece třídy II)
  • Ledviny: chybějící ledviny nebo plovoucí ledviny
  • Rakovina: neuroblastom
  • Poruchy spánku

Není jasné, zda je seznam symptomů úplný. O syndromu je známo velmi málo informací. Syndrom může mít na členy stejné rodiny úplně jiné účinky.

Běžné odstranění je mezi 1,0–1,9 Mb. Mefford uvádí, že standard pro vymazání je 1,35 Mb. Největší delece na živém člověku je přes 5 Mb.

Způsobit

Meióza je proces dělení buněk u lidí. U meiózy se páry chromozomů rozdělí a zástupce každého páru jde do jedné dceřiné buňky. Tímto způsobem se počet chromozomů sníží na polovinu v každé buňce, zatímco všechny části na chromozomu (geny) zůstanou po randomizaci. Která informace rodičovské buňky skončí v dceřiné buňce, je čistě náhodná. Kromě tohoto náhodného procesu existuje ještě druhý náhodný proces. V tomto druhém náhodném procesu bude DNA zakódována tak, že kusy budou vynechány ( delece ), přidány ( duplikace ), přesunuty z jednoho místa na druhé ( translokace ) a invertovány ( inverze ). Jedná se o běžný proces, který vede k asi 0,4% variabilitě DNA.

Problém druhého náhodného procesu je, že mohou nastat genetické chyby. Kvůli procesu delece a duplikace mohou být chromozomy, které se spojí v nové buňce, kratší nebo delší. Výsledkem této spontánní změny ve struktuře DNA je takzvaná variace počtu kopií . V důsledku variace počtu kopií lze v nové buňce kombinovat chromozomy různých velikostí. Pokud k tomu dojde kolem početí, výsledkem bude první buňka člověka s genetickou variací. To může být buď pozitivní, nebo negativní. V pozitivních případech bude tento nový člověk schopen speciální dovednosti, která je kladně hodnocena například ve sportu nebo vědě. V negativních případech se musíte vypořádat se syndromem nebo těžkým postižením, jako v tomto případě delečním syndromem 1q21.1.

Na základě meiotického procesu se syndrom může objevit dvěma způsoby.

  1. spontánní odchylka (situace „de novo“): dva chromozomy se spojí, z nichž jeden má v důsledku procesu meiózy kolísání počtu kopií.
  2. rodič je nevědomky nositelem chromozomu s variací počtu kopií a předává ho při početí dítěti, což má pro dítě různé důsledky.

Kvůli tomuto genetickému chybnému tisku může embryo během prvních měsíců těhotenství zaznamenat problémy ve vývoji. Přibližně 20 až 40 dní po oplodnění se něco pokazí ve stavbě částí těla a mozku, což vede k řetězové reakci.

Genetika

Struktura 1q21.1

Struktura 1q21.1

Struktura 1q21.1 je složitá. Tato oblast má velikost přibližně 6 Mega základny (Mb) (od 141,5 Mb do 147,9 Mb). V rámci 1q21.1 existují dvě oblasti, kde lze nalézt CNV: proximální oblast nebo oblast TAR (144,1 až 144,5) a distální oblast (144,7 až 145,9). Deleční syndrom 1q21.1 se běžně nachází v distální oblasti, ale je možné překrývání s oblastí TAR. 1q21.1 má více opakování stejné struktury (oblasti se stejnou barvou na obrázku mají stejné struktury) Pouze 25% struktury není duplikováno. V sekvenci je několik mezer. Dosud nejsou k dispozici žádné další informace o sekvenci DNA v těchto oblastech. Mezery představují přibližně 700 Kilobase. V mezerách se očekávají nové geny. Protože mezery jsou stále předmětem výzkumu, je těžké najít přesné počáteční a koncové značky odstranění. Oblast 1q21.1 je jednou z nejobtížněji mapovatelných částí lidského genomu.

Vzhledem k opakování v 1q21.1 existuje větší šance na nerovnoměrné překročení během meiózy . CNV se vyskytují v důsledku nealelické homologní rekombinace zprostředkované nízkými replikacemi kopií (sekvenčně podobné oblasti).

Psaní na stroji

Běžné odstranění je omezeno na distální oblast. Toto je výmaz třídy I.

V některých případech je delece tak velká, že je zahrnuta i proximální oblast, takzvaná delece třídy II. Existuje několik složitých případů, ve kterých jsou ovlivněny jak proximální oblast, tak distální oblast, zatímco oblast mezi nimi je normální. Existuje také několik typických variant.

Související geny

Geny související s delecí 1q21.1 v distální oblasti jsou PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 a NBPF11 .

Diagnostika

Situace „de novo“ se objevuje asi v 75% případů. V 25% případů je jeden z rodičů nositelem syndromu, aniž by to na rodiče mělo jakýkoli vliv. Někdy mají dospělí mírné problémy se syndromem. Chcete -li zjistit, zda jeden z rodičů nese syndrom, musí být testováni oba rodiče. V několika případech byl syndrom identifikován s dítětem z důvodu vývojové poruchy nebo jiného problému a později se ukázalo, že byl postižen i rodič. V rodinách, kde mají oba rodiče negativní test na syndrom, jsou šance na druhé dítě se syndromem extrémně nízké. Pokud byl syndrom nalezen v rodině, je šance na druhé dítě se syndromem 50%, protože syndrom je autozomálně dominantní . Účinek syndromu na dítě nelze předvídat

Syndrom lze detekovat fluorescenční hybridizací in situ . U rodičů s dítětem se syndromem je vhodné před dalším těhotenstvím poradit se s lékařem.

Řízení

Léčba příčiny: Vzhledem ke genetické příčině není možné léčit příčinu.

Léčba projevů: rutinní léčba oftalmologických, srdečních a neurologických nálezů; logopedické, pracovní a fyzické terapie podle potřeby; specializované učební programy pro splnění individuálních potřeb; antiepileptika nebo antipsychotika podle potřeby.

Dohled: rutinní pediatrická péče; rutinní vývojová hodnocení; monitorování konkrétních identifikovaných zdravotních problémů.

Prevalence

V říjnu 2012 má Unique, mezinárodní skupina vzácných chromozomových poruch a registr, 64 celosvětově geneticky potvrzených případů této delece.

Výzkum

Na několika místech světa lidé studují na téma syndromu delece 1q21.1. Tento syndrom byl poprvé identifikován u lidí se srdečními abnormalitami. Tento syndrom byl později nalezen u pacientů se schizofrenií. Výzkum se provádí na pacientech se symptomem syndromu, aby se našlo více pacientů se syndromem.

Může existovat vztah mezi autismem a schizofrenií . Literatura ukazuje, že na DNA bylo nalezeno devět míst, kde lze nalézt syndromy související s autismem nebo schizofrenií, takzvané „hotspoty“: 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 a 21q13.3. U řady hotspotů byl v daném místě pozorován buď autismus nebo schizofrenie v závislosti na změně počtu kopií (CNV).

Statistický výzkum ukázal, že schizofrenie je častější v kombinaci s delečním syndromem 1q21.1. Na druhé straně je autismus výrazně častější u syndromu duplikace 1q21.1 . Další výzkum potvrdil, že šance na vztah mezi schizofrenií a delecemi při 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) a duplikacích při 16p11.2 jsou 7,5% nebo vyšší.

Pozorovaný vztah do 1q21.1

Běžné variace v genu BCL9, který je v distální oblasti, představují riziko schizofrenie a mohou být také spojeny s bipolární poruchou a velkou depresivní poruchou.

Výzkum se provádí na 10–12 genech na 1q21.1, které produkují umístění DUF1220. DUF1220 je neznámý protein , který je aktivní v neuronech v mozku, v blízkosti neokortexu . Na základě výzkumu opic a dalších savců se předpokládá, že DUF1220 souvisí s kognitivním vývojem (muž: 212 míst; šimpanz: 37 míst; opice: 30 míst; myš: 1 umístění). Zdá se, že umístění DUF1220 na 1q21.1 jsou v oblastech, které souvisejí s velikostí a vývojem mozku. Aspekt velikosti a vývoje mozku souvisí s autismem ( makrocefalie ) a schizofrenií ( mikrocefalie ). Bylo navrženo, že delece nebo duplikace genu, který produkuje oblasti DUF1220, může způsobit poruchy růstu a vývoje v mozku

Další vztah mezi makrocefalií s duplikacemi a mikrocefalií s delecemi byl pozorován ve výzkumu HYDIN Paralog nebo HYDIN2. Tato část 1q21.1 se podílí na vývoji mozku. Předpokládá se, že je to gen citlivý na dávkování. Pokud tento gen není k dispozici v oblasti 1q21.1, vede k mikrocefalii. HYDIN2 je nedávná duplikace (nalezená pouze u lidí) genu HYDIN nalezeného na 16q22.2. Výzkum genů CHD1L a PRKAB2 v lymfoblastových buňkách vedl k závěru, že se syndromem delece 1q21.1 se objevují anomálie:

  • CHD1L je enzym, který se podílí na rozmotávání chromatidů a systému opravy DNA. U delečního syndromu 1q21.1 dochází k narušení, které vede ke zvýšenému zlomu DNA. Role CHD1L je podobná jako u helikázy s Wernerovým syndromem
  • PRKAB2 se podílí na udržování energetické hladiny buněk. U syndromu delece 1q21.1 byla tato funkce oslabena.

GJA5 byl identifikován jako gen, který je zodpovědný za fenotypy pozorované u vrozených srdečních chorob v místě 1q21.1. V případě duplikace GJA5 je tetralogie Fallot běžnější. V případě delece jsou běžnější jiné vrozené srdeční choroby než Fallotova tetralogie.

Reference

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje