Transkripční faktor AP -1 - AP-1 transcription factor
| Proteiny AP-1 (Fos, ATF, JDP) | |
|---|---|
| Identifikátory | |
| Symbol | AP-1 |
| InterPro | IPR000837 |
| Faktor transkripce Jun | |
|---|---|
| Identifikátory | |
| Symbol | Leuzip_Jun |
| InterPro | IPR002112 |
Aktivátorový protein 1 (AP-1) je transkripční faktor, který reguluje genovou expresi v reakci na různé podněty, včetně cytokinů , růstových faktorů , stresu a bakteriálních a virových infekcí. AP-1 řídí řadu buněčných procesů včetně diferenciace , proliferace a apoptózy . Struktura AP-1 je heterodimer složený z proteinů patřících do rodin c-Fos , c-Jun , ATF a JDP .
Dějiny
AP-1 byl poprvé objeven jako transkripční faktor aktivovaný TPA, který se váže na cis-regulační prvek promotoru lidského metalothioneinu IIa ( hMTIIa ) a SV40 . Vazebné místo AP-1 bylo identifikováno jako reakční prvek 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetát ( TPA ) (TRE) s konvenční sekvencí 5'-TGA G/C TCA-3 '. AP-1 podjednotka června byl identifikován jako román onkoproteinu z virus ptačího sarkomu , a Fos-spojený p39 protein byl identifikován jako transkriptu buněčného genu Jun. Fos byl nejprve izolován jako buněčný homolog dvou virových onkogenů v-fos, které oba indukují osteosarkom u myší a potkanů. Od svého objevu bylo zjištěno, že AP-1 je spojen s řadou regulačních a fyziologických procesů, a stále se zkoumají nové vztahy.
Struktura
Transkripční faktor AP-1 je sestaven dimerizací charakteristické bZIP domény ( leucinový zip základní oblasti ) v podjednotkách Fos a Jun . Typická doména bZIP se skládá z oblasti „ leucinového zipu “ a „základní oblasti“. Leucinový zip je zodpovědný za dimerizaci proteinových podjednotek Jun a Fos . Tento strukturální motiv stočí dvě alfa šroubovicové proteinové domény do „ stočené cívky “, charakterizované periodicitou 3,5 zbytků na otáčku a opakujících se leucinů objevujících se na každé sedmé pozici polypeptidového řetězce . Vzhledem k sekvenci aminokyselin a periodicitě šroubovic jsou postranní řetězce leucinu uspořádány podél jedné strany α šroubovice a tvoří hydrofobní povrch, který moduluje dimerizaci. Hydrofobní zbytky navíc k leucinu také tvoří charakteristické 3-4 opakování a helixů zapojených do interakcí „stočená cívka“ a pomáhají přispět k hydrofobnímu obalu, který řídí dimerizaci. Dohromady tento hydrofobní povrch drží obě podjednotky pohromadě.
Základní oblast domény bZIP je právě proti proudu od leucinového zipu a obsahuje kladně nabité zbytky. Tato oblast interaguje s cílovými místy DNA . Kromě „leucinového zipu“ a „základní oblasti“, které jsou důležité pro dimerizaci a vazbu DNA, obsahuje protein c-jun tři krátké oblasti, které se skládají ze shluků negativně nabitých aminokyselin v jeho N-koncové polovině, které jsou důležité pro transkripční aktivaci in vivo.
Dimerizace probíhá mezi produkty protoonkogenů c-jun a c-fos a je nutná pro vazbu DNA. Proteiny Jun mohou tvořit homo i heterodimery, a proto jsou schopné se samy vázat na DNA. Proteiny Fos však navzájem nedimerizují, a proto se mohou vázat pouze na DNA, pokud jsou vázány na Jun. Heterodimer Jun-Fos je stabilnější a má vyšší aktivitu vázající DNA než homodimery Jun.
Funkce
Bylo ukázáno, že transkripční faktor AP-1 má uplatnění v celé řadě buněčných procesů, včetně buněčného růstu , diferenciace a apoptózy . Aktivita AP-1 je často regulována posttranslačními modifikacemi , složením dimeru vazby DNA a interakcí s různými vazebnými partnery. AP-1 transkripční faktory jsou také spojeny s četnými fyziologickými funkcemi, zejména v určování organismů životnosti a tkáňové regenerace . Níže jsou uvedeny některé z dalších důležitých funkcí a biologických rolí Bylo ukázáno, že do nich jsou zapojeny transkripční faktory AP-1.
Buněčný růst, proliferace a stárnutí
Bylo ukázáno, že transkripční faktor AP-1 hraje četné role v buněčném růstu a proliferaci. Zejména c-Fos a c-Jun se zdají být hlavními hráči v těchto procesech. Ukázalo se, že C-jun je nezbytný pro proliferaci fibroblastů , a ukázalo se , že hladiny obou podjednotek AP-1 jsou během buněčného dělení exprimovány nad bazální úrovně . Bylo také prokázáno, že C-fos zvyšuje expresi v reakci na zavedení růstových faktorů do buňky, což dále podporuje jeho předpokládané zapojení do buněčného cyklu. Bylo prokázáno, že růstové faktory TGF alfa , TGF beta a IL2 stimulují c-Fos, a tím stimulují buněčnou proliferaci aktivací AP-1.
Buněčná senescence byla identifikována jako „dynamický a reverzibilní proces regulovaný (ne) aktivací předem určené krajiny zesilovače řízené průkopnickým transkripčním faktorem AP-1“, který „definuje organizační principy sítě transkripčních faktorů, které řídí transkripční program. stárnoucích buněk “.
Buněčná diferenciace
Transkripce AP-1 je hluboce zapojena do modulace genové exprese . Změny v expresi buněčných genů při zahájení syntézy DNA a tvorbě diferencovaných derivátů mohou vést k buněčné diferenciaci . Ukázalo se, že AP-1 se podílí na diferenciaci buněk v několika systémech. Například vytvořením stabilních heterodimerů s c-Jun oblast bZIP c-Fos zvyšuje vazbu c-Jun na cílové geny, jejichž aktivace se podílí na diferenciaci fibroblastů kuřecích embryí (CEF).
Apoptóza
Transkripční faktor AP-1 je spojen se širokou škálou interakcí souvisejících s apoptózou . Aktivita AP-1 je indukována mnoha extracelulárními matricemi a genotoxickými činidly , což naznačuje zapojení do programované buněčné smrti . Mnoho z těchto stimulů aktivuje c-Jun N-koncové kinázy (JNK), což vede k fosforylaci proteinů Jun a ke zvýšené transkripční aktivitě genů závislých na AP-1. Zvýšení hladin proteinů Jun a Fos a aktivity JNK byly hlášeny ve scénářích, ve kterých buňky podléhají apoptóze. Například inaktivované buňky c-Jun-ER vykazují normální morfologii, zatímco buňky aktivované c-Jun-ER se ukázaly jako apoptotické.
Regulace AP-1
Zvýšené hladiny AP-1 vedou ke zvýšené transaktivaci exprese cílového genu. Regulace aktivity AP-1 je proto kritická pro funkci buněk a probíhá prostřednictvím specifických interakcí kontrolovaných dimerním složením, transkripčními a posttranslačními událostmi a interakcí s pomocnými proteiny.
Funkce AP-1 jsou silně závislé na konkrétních podjednotkách Fos a Jun, které přispívají k dimerům AP-1. Výsledek aktivace AP-1 závisí na komplexních kombinatorických vzorcích dimerů komponent AP-1. Komplex AP-1 se váže na motiv palindromické DNA (5'-TGA G/C TCA-3 '), aby reguloval genovou expresi, ale specificita závisí na složení dimeru podjednotky bZIP.
Fyziologický význam
Bylo ukázáno, že transkripční faktor AP-1 se podílí na fyziologii kůže, konkrétně na regeneraci tkáně . Proces kožního metabolismu je iniciován signály, které spouští nediferencované proliferativní buňky, aby prošly diferenciací buněk. Aktivitu podjednotek AP-1 v reakci na extracelulární signály lze tedy modifikovat za podmínek, kdy musí být rovnováha proliferace a diferenciace keratinocytů rychle a časově změněna. Bylo také ukázáno, že AP-1 transkripční faktor se podílí na růstu buněk rakoviny prsu prostřednictvím mnoha mechanismů, včetně regulace faktorů cyklinu D1 , E2F a jejich cílových genů. c-Jun, která je jednou z podjednotek AP-1, reguluje růst buněk rakoviny prsu. Aktivovaný c-Jun je převážně exprimován na invazivní frontě u rakoviny prsu a je spojen s proliferací buněk prsu. Vzhledem k regulačním funkcím AP-1 v rakovinných buňkách je modulace AP-1 studována jako potenciální strategie prevence a terapie rakoviny.