Alphavirus -Alphavirus
a
Alphavirus je rod RNA virů , jediný rod z čeledi Togaviridae . Alfaviry patří do skupiny IV Baltimore klasifikace z virů , s pozitivním smyslu, jednovláknovou RNA genomu. Existuje 32 alfavirů, které infikují různé obratlovce, jako jsou lidé, hlodavci, ryby, ptáci a větší savci, jako jsou koně, a také bezobratlí . Alfaviry, které by mohly infikovat jak obratlovce, tak členovce, se označují jako alfaviry se dvěma hostiteli, zatímco pro hmyz specifické alphaviry, jako je virus Eilat a virus Yada yada, jsou omezeny na svůj příslušný vektor členovců. Přenos mezi druhů a jedinců se vyskytuje hlavně prostřednictvím komárů, dělat alfaviry členem kolekce arbovirů - nebo členovců -borne viry. Částice alfaviru jsou obaleny, mají průměr 70 nm, mají tendenci být sférické (i když mírně pleomorfní ) a mají 40 nm izometrický nukleokapsid .
Genom
Alpha_E1_glycop | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | Alpha_E1_glycop | ||||||||
Pfam | PF01589 | ||||||||
InterPro | IPR002548 | ||||||||
SCOP2 | 1rer / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
TCDB | 1. G. | ||||||||
Superrodina OPM | 109 | ||||||||
OPM protein | 1r | ||||||||
|
Alpha_E2_glycop | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | Alpha_E2_glycop | ||||||||
Pfam | PF00943 | ||||||||
InterPro | IPR000936 | ||||||||
TCDB | 1. G. | ||||||||
Superrodina OPM | 109 | ||||||||
OPM protein | 2 ok | ||||||||
|
Alpha_E3_glycop | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | Alpha_E3_glycop | ||||||||
Pfam | PF01563 | ||||||||
InterPro | IPR002533 | ||||||||
TCDB | 1. G. | ||||||||
Superrodina OPM | 109 | ||||||||
|
Alfaviry jsou malé sférické obalené viry s genomem jednoho vlákna RNA pozitivního smyslu. Celková délka genomu se pohybuje mezi 11 000 a 12 000 nukleotidy a má 5 'víčko a 3' poly-A ocas . Čtyři nestrukturální proteinové geny jsou kódovány v 5 'dvou třetinách genomu, zatímco tři strukturní proteiny jsou translatovány z subgenomické mRNA kolineární s 3' třetinou genomu.
V genomu existují dva otevřené čtecí rámce (ORF), nestrukturální a strukturální. První je nestrukturální a kóduje proteiny (nsP1 – nsP4) nezbytné pro transkripci a replikaci virové RNA. Druhý kóduje tři strukturní proteiny: nukleokapsidový protein jádra C a obalové proteiny P62 a E1, které se sdružují jako heterodimer . Povrchové glykoproteiny ukotvené v virové membráně jsou zodpovědné za rozpoznávání receptorů a vstup do cílových buněk prostřednictvím membránové fúze .
Strukturální proteiny
Proteolytické zrání P62 do E2 a E3 způsobí změnu ve virovém povrchu. Glykoproteinové „hroty“ společně E1, E2 a někdy E3 tvoří dimer E1/E2 nebo trimer E1/E2/E3, kde E2 sahá od středu k vrcholům, E1 vyplňuje prostor mezi vrcholy a E3, je -li přítomen, je na distálním konci hrotu. Po vystavení viru kyselosti endozomu se E1 disociuje z E2 za vzniku E1 homotrimeru , který je nezbytný pro fúzní krok, aby se buněčné a virové membrány spojily dohromady. Alfavirový glykoprotein E1 je virový fúzní protein třídy II, který je strukturálně odlišný od fúzních proteinů třídy I , které se nacházejí ve viru chřipky a HIV. Struktura viru Semliki Forest odhalila strukturu, která je podobná jako flavivirových glykoproteinu E, se třemi strukturálními doménami na stejném primární sekvence uspořádání. Glykoprotein E2 funguje tak, že interaguje s nukleokapsidem prostřednictvím jeho cytoplazmatické domény, zatímco jeho ektodoména je zodpovědná za vazbu buněčného receptoru . Většina alfavirů ztrácí periferní protein E3, ale u virů Semliki zůstává spojen s povrchem viru.
Nestrukturální proteiny
Čtyři nestrukturální proteiny (nsP1–4), které jsou produkovány jako jediný polyprotein, tvoří replikační mechanismus viru. Zpracování polyproteinu probíhá vysoce regulovaným způsobem, přičemž štěpení na spoji P2/3 ovlivňuje použití templátu RNA během replikace genomu. Tento web se nachází na úpatí úzké štěrbiny a není snadno přístupný. Po rozštěpení nsP3 vytvoří kruhovou strukturu, která obklopuje nsP2. Tyto dva proteiny mají rozsáhlé rozhraní.
Mutace v nsP2, které produkují necytopatické viry nebo teplotně citlivé fenotypy v oblasti rozhraní P2/P3. Mutace P3 naproti umístění necytopatických mutací nsP2 zabraňují účinnému štěpení P2/3. To zase ovlivňuje infekčnost RNA a mění hladiny produkce virové RNA.
Virologie
Virus má průměr 60–70 nanometrů . Je obalený, sférický a má genom RNA pozitivního řetězce o ~ 12 kilobázích. Genom kóduje dva polyproteiny. První polyprotein se skládá ze čtyř nestrukturálních jednotek: v pořadí od N terminálu po C terminál - nsP1, nsP2, nsP3 a nsP4. Druhým je strukturní polyprotein složený z pěti expresních jednotek: od N terminálu po C terminál - Capsid, E3, E2, 6K a E1. Subgenomická RNA s pozitivním vláknem - 26S RNA - se replikuje z meziproduktu RNA s negativním vláknem. To slouží jako šablona pro syntézu virových strukturních proteinů. Většina alfavirů má konzervované domény zapojené do regulace syntézy virové RNA.
Nukleokapsid o průměru 40 nanometrů obsahuje 240 kopií kapsidového proteinu a má icosahedrální symetrii T = 4. Virové glykoproteiny El a E2 jsou uloženy v lipidové dvojvrstvě. Jednotlivé molekuly E1 a E2 se spojují za vzniku heterodimerů. Heterodimery E1 – E2 vytvářejí individuální kontakty mezi proteinem E2 a nukleokapsidovými monomery. Proteiny E1 a E2 zprostředkovávají kontakt mezi virem a hostitelskou buňkou.
Bylo identifikováno několik receptorů. Patří sem prohibitin , fosfatidylserin , glykosaminoglykany a podjednotka beta ATP syntázy .
Replikace probíhá v cytoplazmě a viriony zrají pučením přes plazmatickou membránu, kde jsou asimilovány virem kódované povrchové glykoproteiny E2 a E1.
Tyto dva glykoproteiny jsou cílem řady sérologických reakcí a testů, včetně neutralizace a inhibice hemaglutinace. Alfaviry vykazují v těchto reakcích různé stupně antigenní zkřížené reaktivity, a to tvoří základ pro sedm antigenních komplexů, 32 druhů a mnoho podtypů a odrůd. Protein E2 je místem většiny neutralizujících epitopů, zatímco protein E1 obsahuje konzervovanější, zkříženě reaktivní epitopy.
Vývoj
Studie tohoto taxonu naznačuje, že tato skupina virů měla mořský původ - konkrétně jižní oceán - a že se následně rozšířily do Starého i Nového světa.
V tomto rodu jsou tři podskupiny: podskupina virů Semliki Forest (viry Semliki Forest, viry O'nyong-nyong a Ross River); podskupina viru východní koňské encefalitidy (viry východní koňské encefalitidy a venezuelské koňské encefalitidy) a podskupina viru Sindbis. Virus Sindbis, geograficky omezený na Starý svět, je více blízký podskupině východní koňské encefalitidy, což jsou viry Nového světa, než podskupině virů Semliki Forest, která se také nachází ve Starém světě.
Taxonomie
Do rodu jsou přiřazeny následující druhy:
- Virus aury
- Virus Barmah Forest
- Virus Bebaru
- Virus Caaingua
- Virus Cabassou
- Virus Chikungunya
- Virus východní koňské encefalitidy
- Eilatský virus
- Virus Everglades
- Virus Fort Morgan
- Getah virus
- Highlands J virus
- Virus Madariaga
- Virus Mayaro
- Virus Middelburg
- Virus Mosso das Pedras
- Virus Mucambo
- Virus Ndumu
- O'nyong'nyong virus
- Virus Pixuna
- Virus Rio Negro
- Virus Ross River
- Virus lososové slinivky břišní
- Virus Semliki Forest
- Virus Sindbis
- Virus tuleňů sloních
- Tonate virus
- Virus Trocara
- Virus Una
- Virus venezuelské koňské encefalitidy
- Virus západní koňské encefalitidy
- Virus Whataroa
Sedm komplexů je:
- Virový komplex Barmah Forest
-
Komplex východní koňské encefalitidy
- Virus východní koňské encefalitidy (sedm antigenních typů)
- Virový komplex Middelburg
- Komplex virů Ndumu
-
Virový komplex Semliki Forest
- Virus Bebaru
- Virus Chikungunya
- Getah virus
-
Virus Mayaro
- Podtyp: Una virus
-
O'nyong'nyong virus
- Podtyp: virus Igbo-Ora
-
Virus Ross River
- Podtyp: Sagiyama virus
-
Virus Semliki Forest
- Podtyp: Me Tri virus
-
Komplex venezuelské encefalitidy koní
- Virus Cabassou
- Virus Everglades
- Virus Mosso das Pedras
- Virus Mucambo
- Virus Paramana
- Virus Pixuna
- Virus Rio Negro
- Virus Trocara
- Podtyp: Bijou Bridge virus
- Virus venezuelské koňské encefalitidy
- Komplex západní koňské encefalitidy
- Rekombinanty v tomto komplexu
- Virus Buggy Creek
- Virus Fort Morgan
- Highlands J virus
- Virus západní koňské encefalitidy
-
Nezařazeno
- Eilatský virus
- Mwinilunga alphavirus
- Salmonid Alphavirus
- Virus tuleňů sloních
- Tonate virus
- Virus Caaingua
Poznámky
Virus Barmah Forest je příbuzný viru Semliki Forest. Virus Middelburg, přestože je klasifikován jako samostatný komplex, může být členem skupiny virů Semliki Forest.
Zdá se pravděpodobné, že se rod ve Starém světě vyvinul z rostlinného viru přenášeného hmyzem.
Virus Sindbis může pocházet z Jižní Ameriky. Viry koňské encefalitidy a virus Sindbis jsou příbuzné.
Zdá se, že viry starého a nového světa se rozdělily před 2000 až 3000 lety. Divergence mezi virem venezuelské koňské encefalitidy a východním koňským virem se zdá být zhruba před 1400 lety.
Ryba infikující kladu se zdá být bazální pro ostatní druhy.
Zdá se, že virus tuleňa jižního slona souvisí s kladem Sinbis.
Patogeneze a imunitní odpověď
Virus | Lidská nemoc | Nádrž na obratlovce | Rozdělení |
---|---|---|---|
Virus Barmah Forest | Lidé | Austrálie | |
Virus Chikungunya | Vyrážka, artritida | Primáti, lidi | Afrika, Latinská Amerika, Indie , JV Asie |
Virus východní koňské encefalitidy | Encefalitida | Ptactvo | Amerika |
Virus Mayaro | Vyrážka, artritida | Primáti, lidi | Jižní Amerika |
O'nyong'nyong virus | Vyrážka, artritida | Primáti , lidé | Afrika |
Virus Ross River | Vyrážka, artritida | Savci, lidé | Austrálie, jižní Pacifik |
Virus Semliki Forest | Vyrážka, artritida | Ptactvo | Afrika |
Virus Sindbis | Vyrážka, artritida | Ptactvo | Evropa , Afrika , Austrálie |
Tonate virus | Encefalitida | Lidé | Jižní Amerika |
Virus Una | Vyrážka, artritida | Primáti, lidi | Jižní Amerika |
Virus venezuelské koňské encefalitidy | Encefalitida | Hlodavci , koně | Amerika |
Virus západní koňské encefalitidy | Encefalitida | Ptáci, savci | Severní Amerika |
Po celém světě je distribuováno mnoho alfavirů se schopností způsobovat lidské nemoci. Infekční artritida , encefalitida , vyrážky a horečka jsou nejčastěji pozorovanými příznaky. Větší savci, jako jsou lidé a koně, jsou obvykle slepými hostiteli nebo hrají menší roli ve virovém přenosu; v případě venezuelské koňské encefalitidy je však virus zesílen hlavně u koní. Ve většině ostatních případů je virus v přírodě udržován u komárů, hlodavců a ptáků.
Pozemské alfavirové infekce se šíří pomocí hmyzích vektorů, jako jsou komáři. Jakmile je člověk kousnut nakaženým komárem, virus může vstoupit do krevního oběhu, což způsobí viremii . Alfavirus se také může dostat do CNS, kde je schopen růst a množit se v neuronech. To může vést k encefalitidě , která může být smrtelná.
Když je jedinec infikován tímto konkrétním virem, jeho imunitní systém může hrát roli při odstraňování virových částic. Alfaviry jsou schopné způsobit produkci interferonů . Zapojeny jsou také protilátky a T buňky. Neutralizační protilátky také hrají důležitou roli, aby se zabránilo další infekci a šíření.
Diagnostika, prevence a kontrola
Diagnostiky jsou založeny na klinických vzorcích, ze kterých lze virus snadno izolovat a identifikovat. V současné době nejsou k dispozici žádné vakcíny proti alfaviru. Prevence vektorů s repelenty, ochranným oděvem, ničením místa rozmnožování a postřikem jsou preventivní opatření volby.
Výzkum
Alfaviry jsou zajímavé pro genovou terapii výzkumníků, zejména virus Ross River, Sindbis virus , Semliki Forest virus a venezuelské koňské encefalitidy virus byly všechny použity k vývoji virových vektorů pro dodávání genů. Obzvláště zajímavé jsou chimérické viry, které mohou být vytvořeny s alfavirovými obaly a retrovirovými kapsidy. Takové chiméry se nazývají pseudotypované viry. Alfavirové obalové pseudotypy retrovirů nebo lentivirů jsou schopny integrovat geny, které nesou, do rozsáhlého spektra potenciálních hostitelských buněk, které jsou rozpoznávány a infikovány alfavirovými obalovými proteiny E2 a E1. Stabilní integrace virových genů je zprostředkována retrovirovými vnitřky těchto vektorů. Použití alfavirů v oblasti genové terapie má svá omezení z důvodu jejich nedostatečného zacílení, avšak zavedením variabilních domén protilátek do nekonzervované smyčky ve struktuře E2 byly cíleny specifické populace buněk. Kromě toho má použití celých alfavirů pro genovou terapii omezenou účinnost jednak proto, že se na indukci apoptózy při infekci podílí několik vnitřních alfavirových proteinů, jednak také proto, že alfavirový kapsid zprostředkovává pouze přechodné zavedení mRNA do hostitelských buněk. Žádné z těchto omezení se nevztahuje na pseudotypy alfavirových obalů retrovirů nebo lentivirů. Exprese obalů viru Sindbis však může vést k apoptóze a jejich zavedení do hostitelských buněk po infekci pseudotypovými retroviry viru Sindbis může také vést k buněčné smrti. Toxicita virových obalů Sindbis může být příčinou velmi nízkých produkčních titrů realizovaných z obalových buněk konstruovaných pro produkci pseudotypů Sindbis. Další odvětví výzkumu zahrnujícího alfaviry je v očkování. Alfaviry jsou vhodné k vytvoření replikonových vektorů, které účinně indukují humorální a T-buněčné imunitní reakce. Mohly by proto být použity k očkování proti virovým, bakteriálním, protozoálním a nádorovým antigenům.
Dějiny
Zpočátku rodina Togaviridae zahrnovala to, co se nyní nazývá Flaviviry , do rodu Alphavirus . Flaviviry byly zformovány do vlastní rodiny, když byly zaznamenány dostatečné rozdíly s alfaviry v důsledku vývoje sekvenování. Virus rubeoly byl dříve zařazen do čeledi Togaviridae ve svém vlastním rodu Rubivirus , ale nyní je zařazen do své vlastní čeledi Matonaviridae . Alphavirus je nyní jediným rodem v rodině.
- 1930 - virus západní koňské encefalitidy je poprvé izolován ve Spojených státech (první izolovaný alfavirus)
- 1933 - virus východní koňské encefalitidy je poprvé izolován ve Spojených státech.
- 1938 - izolována venezuelská koňská encefalitida .
- 1941 - Ve Spojených státech je vidět epidemie západní koňské encefalitidy . Postihuje 300 000 koní a 3 336 lidí.
- 1941 - Norman Gregg si všiml velkého počtu dětí s kataraktou po vypuknutí zarděnky. Tyto a další defekty jsou poté zařazeny do kategorie vrozeného syndromu zarděnky .
- 1942 - V Buliyama, Bwamba County, Uganda je izolován virus Semliki Forest .
- 1952 - Virus Sindbis je izolován ve zdravotnické čtvrti Sindbis, 64 km severně od Káhiry, Egypt .
- 1959 - virus Ross River je izolován od Aedes vigilax komárů (nyní známý jako Ochlerotatus vigilax ), které byly uvězněni v řece Ross v Austrálii.
- 1963 - Doherty a jeho kolegové izolovali virus Ross River, který způsobuje epidemickou polyartritidu (většinou se vyskytuje v Austrálii).
- 1971 - U koní v jižním Texasu byla pozorována poslední epidemie venezuelské koňské encefalitidy .
- 1986 - V Austrálii byl identifikován virus Barmah Forest , který způsobuje lidské nemoci.
- 2001 - Vědci vyřešil krystalové struktury z glykoproteinu pláště z viru Semliki Forest .
- 2005–2006 - Velká epidemie viru chikungunya na ostrově La Réunion a okolních ostrovech v Indickém oceánu
- 2006 - Velká epidemie viru chikungunya v Indii s více než 1,5 miliony hlášených případů
Viz také
Prameny
- „Arboviry“ . Virologie-online .
- „Zdroje ICTV“ . ICTV . Archivovány od originálu dne 12. února 2006.
- Smerdou, C .; Liljestrom, P. (2000). „Alphavirus vektory: od produkce bílkovin ke genové terapii“. Genová terapie a regulace . 1 (1): 33–63. ISSN 1568-5586 .
- Rayner JO, Dryga SA, Kamrud KI (2002). „Alphavirus vektory a očkování“. Recenze v lékařské virologii . 12 (5): 279–96. doi : 10,1002/rmv.360 . PMID 12211042 . S2CID 21432844 .
- Rhême, Céline; Ehrengruber, Markus U .; Grandgirard, Denis. „Alfavirová cytotoxicita a její implikace ve vývoji vektoru“ . Experimentální fyziologie . 90 (1): 45–52. doi : 10,1113/expphysiol.2004.028142 . PMID 15542620 .
- Schmaljohn, Alan L .; McClain, David (1996). „54. Alphaviruses (Togaviridae) a Flaviviruses (Flaviviridae)“ . V Baron, Samuel (ed.). Lékařská mikrobiologie (4. vyd.). Lékařská pobočka University of Texas v Galvestonu. ISBN 0-9631172-1-1. PMID 21413253 . NBK7633.