Alphavirus -Alphavirus

a

Alphavirus
Ijms-20-04657-g003.webp
Struktura a genom alfaviru
Počítačem generovaný model povrchu „Alphaviru“ odvozený kryoelektronovou mikroskopií.  Hřebenovité struktury na povrchu virionů jsou trimery složené z heterodimerů glykoproteinů povrchu virionu El a E2.  Tyto hroty virus používá k přichycení na vnímavé zvířecí buňky
Počítačem generovaný model povrchu alfaviru odvozen cryoelectron mikroskopie . Hřebenovité struktury na povrchu virionů jsou trimery složené z heterodimerů glykoproteinů povrchu virionu E1 a E2 . Tyto hroty virus používá k přichycení na vnímavé zvířecí buňky
Klasifikace virů E
(nezařazeno): Virus
Říše : Riboviria
Království: Orthornavirae
Kmen: Kitrinoviricota
Třída: Alsuviricetes
Objednat: Martellivirales
Rodina: Togaviridae
Rod: Alphavirus
Druh

Alphavirus je rod RNA virů , jediný rod z čeledi Togaviridae . Alfaviry patří do skupiny IV Baltimore klasifikace z virů , s pozitivním smyslu, jednovláknovou RNA genomu. Existuje 32 alfavirů, které infikují různé obratlovce, jako jsou lidé, hlodavci, ryby, ptáci a větší savci, jako jsou koně, a také bezobratlí . Alfaviry, které by mohly infikovat jak obratlovce, tak členovce, se označují jako alfaviry se dvěma hostiteli, zatímco pro hmyz specifické alphaviry, jako je virus Eilat a virus Yada yada, jsou omezeny na svůj příslušný vektor členovců. Přenos mezi druhů a jedinců se vyskytuje hlavně prostřednictvím komárů, dělat alfaviry členem kolekce arbovirů - nebo členovců -borne viry. Částice alfaviru jsou obaleny, mají průměr 70 nm, mají tendenci být sférické (i když mírně pleomorfní ) a mají 40 nm izometrický nukleokapsid .

Genom

Alpha_E1_glycop
PDB 1rer EBI.jpg
Krystalová struktura homotrimeru fúzního glykoproteinu E1 z viru Semliki Forest
Identifikátory
Symbol Alpha_E1_glycop
Pfam PF01589
InterPro IPR002548
SCOP2 1rer / SCOPe / SUPFAM
TCDB 1. G.
Superrodina OPM 109
OPM protein 1r
Alpha_E2_glycop
PDB 1z8y EBI.jpg
Mapování glykoproteinu E2 alfavirů
Identifikátory
Symbol Alpha_E2_glycop
Pfam PF00943
InterPro IPR000936
TCDB 1. G.
Superrodina OPM 109
OPM protein 2 ok
Alpha_E3_glycop
Identifikátory
Symbol Alpha_E3_glycop
Pfam PF01563
InterPro IPR002533
TCDB 1. G.
Superrodina OPM 109

Alfaviry jsou malé sférické obalené viry s genomem jednoho vlákna RNA pozitivního smyslu. Celková délka genomu se pohybuje mezi 11 000 a 12 000 nukleotidy a má 5 'víčko a 3' poly-A ocas . Čtyři nestrukturální proteinové geny jsou kódovány v 5 'dvou třetinách genomu, zatímco tři strukturní proteiny jsou translatovány z subgenomické mRNA kolineární s 3' třetinou genomu.

V genomu existují dva otevřené čtecí rámce (ORF), nestrukturální a strukturální. První je nestrukturální a kóduje proteiny (nsP1 – nsP4) nezbytné pro transkripci a replikaci virové RNA. Druhý kóduje tři strukturní proteiny: nukleokapsidový protein jádra C a obalové proteiny P62 a E1, které se sdružují jako heterodimer . Povrchové glykoproteiny ukotvené v virové membráně jsou zodpovědné za rozpoznávání receptorů a vstup do cílových buněk prostřednictvím membránové fúze .

Strukturální proteiny

Proteolytické zrání P62 do E2 a E3 způsobí změnu ve virovém povrchu. Glykoproteinové „hroty“ společně E1, E2 a někdy E3 tvoří dimer E1/E2 nebo trimer E1/E2/E3, kde E2 sahá od středu k vrcholům, E1 vyplňuje prostor mezi vrcholy a E3, je -li přítomen, je na distálním konci hrotu. Po vystavení viru kyselosti endozomu se E1 disociuje z E2 za vzniku E1 homotrimeru , který je nezbytný pro fúzní krok, aby se buněčné a virové membrány spojily dohromady. Alfavirový glykoprotein E1 je virový fúzní protein třídy II, který je strukturálně odlišný od fúzních proteinů třídy I , které se nacházejí ve viru chřipky a HIV. Struktura viru Semliki Forest odhalila strukturu, která je podobná jako flavivirových glykoproteinu E, se třemi strukturálními doménami na stejném primární sekvence uspořádání. Glykoprotein E2 funguje tak, že interaguje s nukleokapsidem prostřednictvím jeho cytoplazmatické domény, zatímco jeho ektodoména je zodpovědná za vazbu buněčného receptoru . Většina alfavirů ztrácí periferní protein E3, ale u virů Semliki zůstává spojen s povrchem viru.

Nestrukturální proteiny

Čtyři nestrukturální proteiny (nsP1–4), které jsou produkovány jako jediný polyprotein, tvoří replikační mechanismus viru. Zpracování polyproteinu probíhá vysoce regulovaným způsobem, přičemž štěpení na spoji P2/3 ovlivňuje použití templátu RNA během replikace genomu. Tento web se nachází na úpatí úzké štěrbiny a není snadno přístupný. Po rozštěpení nsP3 vytvoří kruhovou strukturu, která obklopuje nsP2. Tyto dva proteiny mají rozsáhlé rozhraní.

Mutace v nsP2, které produkují necytopatické viry nebo teplotně citlivé fenotypy v oblasti rozhraní P2/P3. Mutace P3 naproti umístění necytopatických mutací nsP2 zabraňují účinnému štěpení P2/3. To zase ovlivňuje infekčnost RNA a mění hladiny produkce virové RNA.

Virologie

Virus má průměr 60–70 nanometrů . Je obalený, sférický a má genom RNA pozitivního řetězce o ~ 12 kilobázích. Genom kóduje dva polyproteiny. První polyprotein se skládá ze čtyř nestrukturálních jednotek: v pořadí od N terminálu po C terminál - nsP1, nsP2, nsP3 a nsP4. Druhým je strukturní polyprotein složený z pěti expresních jednotek: od N terminálu po C terminál - Capsid, E3, E2, 6K a E1. Subgenomická RNA s pozitivním vláknem - 26S RNA - se replikuje z meziproduktu RNA s negativním vláknem. To slouží jako šablona pro syntézu virových strukturních proteinů. Většina alfavirů má konzervované domény zapojené do regulace syntézy virové RNA.

Nukleokapsid o průměru 40 nanometrů obsahuje 240 kopií kapsidového proteinu a má icosahedrální symetrii T = 4. Virové glykoproteiny El a E2 jsou uloženy v lipidové dvojvrstvě. Jednotlivé molekuly E1 a E2 se spojují za vzniku heterodimerů. Heterodimery E1 – E2 vytvářejí individuální kontakty mezi proteinem E2 a nukleokapsidovými monomery. Proteiny E1 a E2 zprostředkovávají kontakt mezi virem a hostitelskou buňkou.

Bylo identifikováno několik receptorů. Patří sem prohibitin , fosfatidylserin , glykosaminoglykany a podjednotka beta ATP syntázy .

Replikace probíhá v cytoplazmě a viriony zrají pučením přes plazmatickou membránu, kde jsou asimilovány virem kódované povrchové glykoproteiny E2 a E1.

Tyto dva glykoproteiny jsou cílem řady sérologických reakcí a testů, včetně neutralizace a inhibice hemaglutinace. Alfaviry vykazují v těchto reakcích různé stupně antigenní zkřížené reaktivity, a to tvoří základ pro sedm antigenních komplexů, 32 druhů a mnoho podtypů a odrůd. Protein E2 je místem většiny neutralizujících epitopů, zatímco protein E1 obsahuje konzervovanější, zkříženě reaktivní epitopy.

Vývoj

Studie tohoto taxonu naznačuje, že tato skupina virů měla mořský původ - konkrétně jižní oceán - a že se následně rozšířily do Starého i Nového světa.

V tomto rodu jsou tři podskupiny: podskupina virů Semliki Forest (viry Semliki Forest, viry O'nyong-nyong a Ross River); podskupina viru východní koňské encefalitidy (viry východní koňské encefalitidy a venezuelské koňské encefalitidy) a podskupina viru Sindbis. Virus Sindbis, geograficky omezený na Starý svět, je více blízký podskupině východní koňské encefalitidy, což jsou viry Nového světa, než podskupině virů Semliki Forest, která se také nachází ve Starém světě.

Taxonomie

Do rodu jsou přiřazeny následující druhy:

Sedm komplexů je:

Virový komplex Barmah Forest
Virus Barmah Forest
Komplex východní koňské encefalitidy
Virus východní koňské encefalitidy (sedm antigenních typů)
Virový komplex Middelburg
Virus Middelburg
Komplex virů Ndumu
Virus Ndumu
Virový komplex Semliki Forest
Virus Bebaru
Virus Chikungunya
Getah virus
Virus Mayaro
Podtyp: Una virus
O'nyong'nyong virus
Podtyp: virus Igbo-Ora
Virus Ross River
Podtyp: Sagiyama virus
Virus Semliki Forest
Podtyp: Me Tri virus
Komplex venezuelské encefalitidy koní
Virus Cabassou
Virus Everglades
Virus Mosso das Pedras
Virus Mucambo
Virus Paramana
Virus Pixuna
Virus Rio Negro
Virus Trocara
Podtyp: Bijou Bridge virus
Virus venezuelské koňské encefalitidy
Komplex západní koňské encefalitidy
Virus aury
Virus Babanki
Virus Kyzylagach
Virus Sindbis
Virus Ockelbo
Virus Whataroa
Rekombinanty v tomto komplexu
Virus Buggy Creek
Virus Fort Morgan
Highlands J virus
Virus západní koňské encefalitidy
Nezařazeno
Eilatský virus
Mwinilunga alphavirus
Salmonid Alphavirus
Virus tuleňů sloních
Tonate virus
Virus Caaingua

Poznámky

Virus Barmah Forest je příbuzný viru Semliki Forest. Virus Middelburg, přestože je klasifikován jako samostatný komplex, může být členem skupiny virů Semliki Forest.

Zdá se pravděpodobné, že se rod ve Starém světě vyvinul z rostlinného viru přenášeného hmyzem.

Virus Sindbis může pocházet z Jižní Ameriky. Viry koňské encefalitidy a virus Sindbis jsou příbuzné.

Zdá se, že viry starého a nového světa se rozdělily před 2000 až 3000 lety. Divergence mezi virem venezuelské koňské encefalitidy a východním koňským virem se zdá být zhruba před 1400 lety.

Ryba infikující kladu se zdá být bazální pro ostatní druhy.

Zdá se, že virus tuleňa jižního slona souvisí s kladem Sinbis.

Patogeneze a imunitní odpověď

Lékařsky důležité alfaviry
Virus Lidská nemoc Nádrž na obratlovce Rozdělení
Virus Barmah Forest Lidé Austrálie
Virus Chikungunya Vyrážka, artritida Primáti, lidi Afrika, Latinská Amerika, Indie , JV Asie
Virus východní koňské encefalitidy Encefalitida Ptactvo Amerika
Virus Mayaro Vyrážka, artritida Primáti, lidi Jižní Amerika
O'nyong'nyong virus Vyrážka, artritida Primáti , lidé Afrika
Virus Ross River Vyrážka, artritida Savci, lidé Austrálie, jižní Pacifik
Virus Semliki Forest Vyrážka, artritida Ptactvo Afrika
Virus Sindbis Vyrážka, artritida Ptactvo Evropa , Afrika , Austrálie
Tonate virus Encefalitida Lidé Jižní Amerika
Virus Una Vyrážka, artritida Primáti, lidi Jižní Amerika
Virus venezuelské koňské encefalitidy Encefalitida Hlodavci , koně Amerika
Virus západní koňské encefalitidy Encefalitida Ptáci, savci Severní Amerika

Po celém světě je distribuováno mnoho alfavirů se schopností způsobovat lidské nemoci. Infekční artritida , encefalitida , vyrážky a horečka jsou nejčastěji pozorovanými příznaky. Větší savci, jako jsou lidé a koně, jsou obvykle slepými hostiteli nebo hrají menší roli ve virovém přenosu; v případě venezuelské koňské encefalitidy je však virus zesílen hlavně u koní. Ve většině ostatních případů je virus v přírodě udržován u komárů, hlodavců a ptáků.

Pozemské alfavirové infekce se šíří pomocí hmyzích vektorů, jako jsou komáři. Jakmile je člověk kousnut nakaženým komárem, virus může vstoupit do krevního oběhu, což způsobí viremii . Alfavirus se také může dostat do CNS, kde je schopen růst a množit se v neuronech. To může vést k encefalitidě , která může být smrtelná.

Když je jedinec infikován tímto konkrétním virem, jeho imunitní systém může hrát roli při odstraňování virových částic. Alfaviry jsou schopné způsobit produkci interferonů . Zapojeny jsou také protilátky a T buňky. Neutralizační protilátky také hrají důležitou roli, aby se zabránilo další infekci a šíření.

Diagnostika, prevence a kontrola

Diagnostiky jsou založeny na klinických vzorcích, ze kterých lze virus snadno izolovat a identifikovat. V současné době nejsou k dispozici žádné vakcíny proti alfaviru. Prevence vektorů s repelenty, ochranným oděvem, ničením místa rozmnožování a postřikem jsou preventivní opatření volby.

Výzkum

Alfaviry jsou zajímavé pro genovou terapii výzkumníků, zejména virus Ross River, Sindbis virus , Semliki Forest virus a venezuelské koňské encefalitidy virus byly všechny použity k vývoji virových vektorů pro dodávání genů. Obzvláště zajímavé jsou chimérické viry, které mohou být vytvořeny s alfavirovými obaly a retrovirovými kapsidy. Takové chiméry se nazývají pseudotypované viry. Alfavirové obalové pseudotypy retrovirů nebo lentivirů jsou schopny integrovat geny, které nesou, do rozsáhlého spektra potenciálních hostitelských buněk, které jsou rozpoznávány a infikovány alfavirovými obalovými proteiny E2 a E1. Stabilní integrace virových genů je zprostředkována retrovirovými vnitřky těchto vektorů. Použití alfavirů v oblasti genové terapie má svá omezení z důvodu jejich nedostatečného zacílení, avšak zavedením variabilních domén protilátek do nekonzervované smyčky ve struktuře E2 byly cíleny specifické populace buněk. Kromě toho má použití celých alfavirů pro genovou terapii omezenou účinnost jednak proto, že se na indukci apoptózy při infekci podílí několik vnitřních alfavirových proteinů, jednak také proto, že alfavirový kapsid zprostředkovává pouze přechodné zavedení mRNA do hostitelských buněk. Žádné z těchto omezení se nevztahuje na pseudotypy alfavirových obalů retrovirů nebo lentivirů. Exprese obalů viru Sindbis však může vést k apoptóze a jejich zavedení do hostitelských buněk po infekci pseudotypovými retroviry viru Sindbis může také vést k buněčné smrti. Toxicita virových obalů Sindbis může být příčinou velmi nízkých produkčních titrů realizovaných z obalových buněk konstruovaných pro produkci pseudotypů Sindbis. Další odvětví výzkumu zahrnujícího alfaviry je v očkování. Alfaviry jsou vhodné k vytvoření replikonových vektorů, které účinně indukují humorální a T-buněčné imunitní reakce. Mohly by proto být použity k očkování proti virovým, bakteriálním, protozoálním a nádorovým antigenům.

Dějiny

Zpočátku rodina Togaviridae zahrnovala to, co se nyní nazývá Flaviviry , do rodu Alphavirus . Flaviviry byly zformovány do vlastní rodiny, když byly zaznamenány dostatečné rozdíly s alfaviry v důsledku vývoje sekvenování. Virus rubeoly byl dříve zařazen do čeledi Togaviridae ve svém vlastním rodu Rubivirus , ale nyní je zařazen do své vlastní čeledi Matonaviridae . Alphavirus je nyní jediným rodem v rodině.

Viz také

Prameny

  • „Arboviry“ . Virologie-online .
  • „Zdroje ICTV“ . ICTV . Archivovány od originálu dne 12. února 2006.
  • Smerdou, C .; Liljestrom, P. (2000). „Alphavirus vektory: od produkce bílkovin ke genové terapii“. Genová terapie a regulace . 1 (1): 33–63. ISSN  1568-5586 .
  • Rayner JO, Dryga SA, Kamrud KI (2002). „Alphavirus vektory a očkování“. Recenze v lékařské virologii . 12 (5): 279–96. doi : 10,1002/rmv.360 . PMID  12211042 . S2CID  21432844 .
  • Rhême, Céline; Ehrengruber, Markus U .; Grandgirard, Denis. „Alfavirová cytotoxicita a její implikace ve vývoji vektoru“ . Experimentální fyziologie . 90 (1): 45–52. doi : 10,1113/expphysiol.2004.028142 . PMID  15542620 .
  • Schmaljohn, Alan L .; McClain, David (1996). „54. Alphaviruses (Togaviridae) a Flaviviruses (Flaviviridae)“ . V Baron, Samuel (ed.). Lékařská mikrobiologie (4. vyd.). Lékařská pobočka University of Texas v Galvestonu. ISBN 0-9631172-1-1. PMID  21413253 . NBK7633.

Reference

externí odkazy

Tento článek včlení text z veřejné domény Pfam a InterPro : IPR000936
Tento článek včlení text z veřejné domény Pfam a InterPro : IPR002533
Tento článek včlení text z public domain Pfam a InterPro : IPR002548