Amantadine - Amantadine

Amantadine
Amantadine.svg
Amantadine model s míčem a hůlkou.png
Klinické údaje
Obchodní názvy Gocovri, Symadine, Symmetrel, další
Ostatní jména 1-Adamantylamin
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a682064
Licenční údaje

Kategorie těhotenství
Cesty
podání
Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 86–90%
Vazba na bílkoviny 67%
Metabolismus Minimální (většinou na acetyl metabolity)
Poločas eliminace 10–31 hodin
Vylučování Moč
Identifikátory
  • Adamantan-1-amin
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,011,092 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 10 H 17 N.
Molární hmotnost 151,253  g · mol −1
3D model ( JSmol )
  • C1C2CC3CC1CC (C2) (C3) N.
  • InChI = 1S/C10H17N/c11-10-4-7-1-8 (5-10) 3-9 (2-7) 6-10/h7-9H, 1-6,11H2 šekY
  • Klíč: DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N šekY
  (ověřit)

Amantadine , prodávaný mimo jiné pod značkou Gocovri , je lék používaný k léčbě dyskineze spojené s parkinsonismem a chřipkou způsobenou chřipkovým virem typu A , i když jeho použití u posledně jmenovaného již není doporučeno kvůli rozšířené rezistenci na léčiva . Působí jako nikotinový antagonista , agonista dopaminu a nekompetitivní antagonista NMDA . Antivirovým mechanismem účinku je antagonismus protonového kanálu influenza viru A M2 , který brání úniku endosomů (tj. Uvolnění virového genetického materiálu do hostitelské cytoplazmy).

Amantadin byl poprvé použit k léčbě chřipky A . Poté, co byly v roce 1963 původně hlášeny antivirové vlastnosti, obdržel amantadin schválení pro profylaxi proti chřipkovému viru A v roce 1976. Avšak chřipkové viry rezistentní na amantadin byly poprvé hlášeny během epidemie chřipky typu 1980 a četnost rezistence stále stoupala do počátku dvacátých let minulého století. V současné době se amantadin již nedoporučuje k léčbě chřipky A kvůli vysoké úrovni rezistence amantadinu mezi cirkulujícími viry chřipky A. V roce 1973 FDA schválil amantadin pro použití při léčbě Parkinsonovy choroby. V roce 2017 byla formulace s prodlouženým uvolňováním schválena pro použití při léčbě dyskineze vyvolané levodopou . Mezi použití mimo označení patří zlepšení únavy u roztroušené sklerózy a zrychlení rychlosti funkční obnovy a vzrušení po poranění mozku .

Amantadin má mírný profil vedlejších účinků. Mezi běžné neurologické vedlejší účinky patří ospalost, točení hlavy, závratě a zmatenost. Vzhledem k účinkům na centrální nervový systém by neměl být kombinován s dalšími stimulanty CNS nebo anticholinergiky . Amantadin je kontraindikován u osob s konečným stádiem onemocnění ledvin , protože léčivo je vylučováno ledvinami. Vzhledem k anticholinergním účinkům by měl být také užíván s opatrností u pacientů se zvětšenou prostatou nebo glaukomem . Živé oslabené vakcíny jsou při užívání amantadinu kontraindikovány, protože to může omezit účinnost podané vakcíny.

Chemická struktura

Amantadin (značky Gocovri, Symadine a Symmetrel) je organická sloučenina 1-adamantylamin nebo 1-aminoadamantan , která se skládá z páteře adamantanu s aminoskupinou substituovanou v jedné ze čtyř poloh methynu . Rimantadin je úzce příbuzný derivát adamantanu s podobnými biologickými vlastnostmi; jak se zaměřují na M2 protonový kanál z viru chřipky A .

Mechanismus účinku

Parkinsonova choroba

Mechanismus jeho antiparkinsonického účinku je špatně pochopen. Amantadin je slabým antagonistou glutamátového receptoru typu NMDA , zvyšuje uvolňování dopaminu a blokuje zpětné vychytávání dopaminu . Amantadin pravděpodobně neinhibuje enzym monoaminooxidázy (MAO). Kromě toho má lék mnoho účinků na mozek, včetně uvolňování dopaminu a norepinefrinu z nervových zakončení. Zdá se, že je to anticholinergikum (konkrétně na alfa-7 nikotinových receptorech ) jako podobný farmaceutický memantin .

V roce 2004 bylo zjištěno, že amantadin a memantin se váží na a působí jako agonisty na σ 1 receptoru (K i = 7,44 uM a 2,60 uM, v daném pořadí), a že aktivace σ 1 receptor je zapojen do dopaminergních účinků amantadinu v terapeuticky relevantních koncentracích. Tato zjištění se mohou rozšířit i na další adamantany, jako je adapromin , rimantadin a bromantan , a mohly by vysvětlit účinky této skupiny sloučenin podobné psychostimulantům.

Chřipka

Model amantadinu (červený) inhibujícího protein M2 chřipky A (modrý).
Model virové replikace.

Mechanismy antivirových a antiparkinsonických účinků amantadinu spolu nesouvisejí. Amantadin se zaměřuje na protein iontového kanálu chřipky A M2. Funkce proteinu M2 je umožnit replikaci intracelulárního viru (M2 také funguje jako protonový kanál pro průchod vodíkových iontů do váčku) a exocytovat nově vytvořené virové proteiny do extracelulárního prostoru (vylučování viru). Blokováním kanálu M2 se virus nedokáže replikovat z důvodu zhoršené replikace, syntézy proteinů a exocytózy.

Amantadin a rimantadin fungují mechanicky identicky, vstupují do hlavně tetramerního kanálu M 2 a blokují funkci pórů - tj. Translokaci protonů.

Rezistence na třídu léčiv je důsledkem mutací na aminokyselinové zbytky kanálu lemující póry , které brání jak amantadinu, tak rimantadinu ve vazbě a inhibují kanál jejich obvyklým způsobem.

Farmakokinetika

Amantadin je dobře absorbován orálně. Nástup účinku je obvykle do 48 hodin při použití u parkinsonských syndromů , včetně dyskineze. Jak se plazmatické koncentrace amantadinu zvyšují, existuje větší riziko toxicity.

Eliminace poločasu je v průměru osm dní u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin . Amantadin je hemodialýzou odstraňován jen minimálně .

Amantadin je v malé míře (5–15%) metabolizován acetylací . To vylučuje převážně (90%) v nezměněné formě moči pomocí ledvin vylučování.

Lékařské využití

Parkinsonova choroba

Amantadin se používá k léčbě dyskineze související s Parkinsonovou nemocí a syndromů parkinsonismu vyvolaných léky . Amantadin lze použít samostatně nebo v kombinaci s jiným antiparkinsonikem nebo anticholinergikem . Specifickými příznaky, na něž se amantadinová terapie zaměřuje, jsou dyskineze a rigidita. Uvolňováním rozšířený amantadin formulace se běžně používá k léčbě dyskinezí u pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených levodopou terapii.

Přehled Cochrane z roku 2003 dospěl k závěru, že důkazy nedostatečně prokázaly bezpečnost nebo účinnost amantadinu k léčbě dyskineze.

Světová zdravotnická organizace v roce 2008, oznámil amantadine není účinná jako terapie parkinsonskou stand-alone. Amantadin byl doporučen pro kombinovanou léčbu s levodopou.

Chřipka A

Amantadin již není doporučen pro léčbu nebo profylaxi z chřipky typu A ve Spojených státech. Amantadin nemá žádný účinek při prevenci nebo léčbě infekcí chřipky B. Americká centra pro kontrolu a prevenci nemocí zjistila, že 100% sezónních vzorků pandemické chřipky H3N2 a 2009 bylo odolných vůči adamantanům (amantadin a rimantadin) během chřipkové sezóny 2008–2009.

Pokyny CDC byly aktualizovány tak, aby pro léčbu chřipky a profylaxi doporučovaly pouze inhibitory neuraminidázy . CDC v současné době doporučuje proti amantadinu a rimantadinu léčit infekce chřipky A.

Podobně virologická zpráva Světové zdravotnické organizace z roku 2011 ukázala, že všechny testované viry chřipky A H1N1 byly rezistentní na amantadin. Současné pokyny WHO doporučují nepoužívat inhibitory M2 pro chřipku A. Pokračující vysoká míra rezistence pozorovaná v laboratorních testech chřipky A snížila prioritu testování odolnosti M2.

Přezkum Cochrane z roku 2014 nenalezl důkazy o účinnosti nebo bezpečnosti amantadinu používaného k prevenci nebo léčbě chřipky A.

Extra pyramidové vedlejší účinky

Formulace s prodlouženým uvolňováním se používá k léčbě dyskineze vyvolané levodopou u pacientů s Parkinsonovou chorobou. WHO doporučuje použití amantadinu jako kombinované terapie ke snížení vedlejších účinků levodopy.

Použití mimo označení

Únava při roztroušené skleróze

Amantadin spolu s modafinilem a methylfenidátem jsou v klinické praxi nejčastěji používanými léky k léčbě únavy související s roztroušenou sklerózou (MS). Přehled literatury z Cochrane z roku 2007 dospěl k závěru, že neexistují žádné celkové důkazy podporující použití amantadinu při léčbě únavy u pacientů s RS. Následný Cochraneův přehled z roku 2012 uvedl, že u některých lidí s MS může dojít k určitému zlepšení únavy způsobené amantadinem. Přes několik kontrolních pokusů, které rovněž prokázaly zlepšení subjektivních a objektivních hodnocení únavy, neexistuje žádný konečný závěr ohledně jeho účinnosti.

Konsensuální pokyny Německé společnosti pro roztroušenou sklerózu (GMSS) z roku 2006 uvádějí, že amantadin přináší mírné zlepšení subjektivní únavy, řešení problémů, paměti a koncentrace. Pokyny GMSS tedy důrazně doporučují použití amantadinu při únavě související s MS.

Povědomí u pacientů s poruchami vědomí

Poruchy vědomí (DoC) zahrnují kóma , vegetativní stav (VS) a stav minimálně vědomého vědomí (MCS). Bylo prokázáno, že amantadin zvyšuje rychlost vzniku z MCS, definovanou důslednou demonstrací interaktivní komunikace a funkčního objektivního využití. U pacientů s traumatickým poraněním mozku na jednotce intenzivní péče byl amantadin také prokázán v různých randomizovaných kontrolních studiích ke zvýšení rychlosti funkčního zotavení a vzrušení, zejména v časovém období bezprostředně po zranění. Existují také zprávy o významně zlepšeném vědomí u pacientů léčených pro netraumatické případy DoC, jako například v případě subarachnoidálního krvácení , mozkového krvácení a hypoxické encefalopatie . V roce 2018 aktualizovala Americká neurologická akademie (AAN) pokyny pro léčbu používání amantadinu u pacientů s prodlouženou DoC a doporučila použití amantadinu (100–200 mg dvakrát denně) u dospělých s DoC 4–16 týdnů po poranění na podporu včasné funkční zotavení a snížení invalidity.

Neuroplasticita a celkové funkční zotavení u pacientů s poraněním mozku

V různých studiích bylo prokázáno , že amantadin a memantin urychlují rychlost zotavení z poranění mozku. Časově omezené okno po poranění mozku je charakterizováno neuroplasticitou nebo schopností neuronů v mozku přizpůsobit se a kompenzovat po poranění. Tak physiatrists se často začínají pacienty na amantadinem jakmile postižení jsou uznávány. Existují také kazuistiky ukazující zlepšené funkční zotavení při léčbě amantadinem, ke kterému dochází roky po počátečním poranění mozku. Neexistuje dostatek důkazů k určení, zda jsou funkční zisky důsledkem účinků prostřednictvím dopaminových nebo norepinefrinových cest. Někteří pacienti mohou mít prospěch z přímé stimulace dopaminu amantadinem, zatímco jiní mohou mít větší prospěch z jiných stimulantů, které působí více na dráhu norepinefrinu, jako je methylfenidát . Není jasné, zda léčba amantadinem zlepšuje dlouhodobé výsledky nebo jednoduše urychluje zotavení. Zrychlení zotavení vyvolané amantadinem nicméně snižuje zátěž způsobenou zdravotním postižením, snižuje náklady na zdravotní péči a minimalizuje psychosociální stresory u pacientů.

Nepříznivé účinky

Amantadin je obecně dobře snášen a má mírný profil vedlejších účinků.

Neurologický

Mezi vedlejší účinky patří ospalost (zejména při řízení), točení hlavy, pády a závratě. Pacienti užívající Amantadin by se měli vyvarovat kombinace s jinými léky tlumícími centrální nervový systém (CNS), jako je alkohol. Nadměrné užívání alkoholu může zvýšit potenciál pro účinky na CNS, jako jsou závratě, zmatenost a točení hlavy.

Mezi vzácné závažné nežádoucí účinky patří neuroleptický maligní syndrom , deprese, křeče, psychóza a sebevražedné myšlenky. To také bylo spojeno s dezinhibovanými akcemi (hazard, sexuální aktivita, utrácení, jiné závislosti) a sníženou kontrolou nad nutkáním.

Kardiovaskulární

Amantadin může způsobit ortostatickou hypotenzi, synkopu a periferní edém.

Gastrointestinální

Amantadin byl také spojován se suchem v ústech a zácpou.

Kůže

U pacientů léčených přípravkem Amantadine byly také hlášeny vzácné případy kožních vyrážek, jako je Stevens -Johnsonův syndrom a žil retikulární .

Těhotenství a kojení

Amantadine je Úřad pro kontrolu potravin a léčiv kategorie C pro těhotenství. Teratogenní účinky byly pozorovány u lidí (kazuistiky) a reprodukčních studiích na zvířatech. Amantadin může být také přítomen v mateřském mléce a negativně ovlivňovat produkci nebo vylučování mateřského mléka. Rozhodnutí kojit během léčby amantadinem by mělo vzít v úvahu riziko expozice kojence, přínosy kojení a přínosy léku pro matku.

Interakce

Amantadin může mít vliv na dopaminergní a anticholinergní vlastnosti na centrální nervový systém. Mechanismy účinku nejsou zcela známy. Vzhledem k účinkům na CNS je nutná opatrnost při předepisování dalších stimulantů CNS nebo anticholinergik. Souběžné užívání alkoholu s Amantadinem se proto nedoporučuje kvůli zvýšeným depresivním účinkům na CNS. Kromě toho je třeba se vyvarovat antidopaminergních léků, jako je metoklopramid a typická antipsychotika . Tyto interakce pravděpodobně souvisejí s protichůdnými dopaminergními mechanismy účinku, které inhibují antiparkinsonické účinky amantadinu.

Kontraindikace

Amantadin je kontraindikován u osob s konečným stádiem onemocnění ledvin . Droga se vylučuje ledvinami.

Amantadin může mít anticholinergní vedlejší účinky. Pacienti se zvětšenou prostatou nebo glaukomem by tedy měli používat opatrně.

Živé oslabené vakcíny jsou při užívání amantadinu kontraindikovány. Je možné, že amantadin bude inhibovat replikaci viru a snižovat účinnost podávaných vakcín. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv doporučuje vyhýbat se amantadinu dva týdny před podáním vakcíny a 48 hodin poté.

Dějiny

Chřipka A

Antivirové vlastnosti byly poprvé hlášeny v roce 1963 v nemocnici University of Illinois v Chicagu. V této studii s amantadinem byli dobrovolní vysokoškoláci vystaveni virové expozici. Skupina, která dostávala amantadin (100 miligramů 18 hodin před virovou expozicí), měla méně infekcí chřipkou v Asii než skupina s placebem . Amantadin obdržel schválení pro léčbu viru chřipky A u dospělých v roce 1976. Poprvé byl použit v západním Německu v roce 1966. Amantadin byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v říjnu 1968 jako profylaktické činidlo proti asijské (H2N2) chřipce a obdržel schválení pro profylaktické použití pro chřipku A v roce 1976.

Během epidemie chřipky A v roce 1980 byly hlášeny první chřipkové viry odolné vůči amantadinu. Četnost rezistence na amantadin mezi viry chřipky A ( H3N2 ) z let 1991 a 1995 dosahovala pouhých 0,8%. V roce 2004 se frekvence odporu zvýšila na 12,3%. O rok později se rezistence v Číně, Jižní Koreji a USA výrazně zvýšila na 96%, 72%a 14,5%. Do roku 2006 bylo 90,6% kmenů H3N2 a 15,6% H1N1 rezistentních na amantadin. Bylo zjištěno, že většina izolátů H3N2 rezistentních na amantadin (98,2%) obsahuje mutaci S31N v transmembránové doméně M2, která propůjčuje rezistenci vůči amantadinu. V současné době je rezistence vůči adamantanu mezi cirkulujícími viry chřipky A vysoká. Proto již nejsou doporučovány k léčbě chřipky A.

Parkinsonova choroba

Náhodný nález v roce 1969 vyvolal vyšetřování účinnosti amantadinu při léčbě symptomů Parkinsonovy choroby . Ženě s Parkinsonovou chorobou byl předepsán amantadin k léčbě chřipkové infekce a hlásila zlepšení tuhosti ozubeného kola a třesu. Rovněž uvedla, že se její příznaky zhoršily poté, co ukončila kurz amantadinu. Publikovaná kazuistika nebyla původně potvrzena žádnými jinými případy lékařskou literaturou nebo údaji výrobce. Tým vědců se podíval na skupinu deseti pacientů s Parkinsonovou nemocí a podal jim amantadin. U sedmi z deseti pacientů došlo ke zlepšení, což byl přesvědčivý důkaz o potřebě klinického hodnocení, které zahrnovalo 163 pacientů s Parkinsonovou nemocí a u 66% došlo k subjektivní nebo objektivní redukci symptomů s maximální denní dávkou 200 mg. Další studie sledovaly pacienty po delší dobu a v různých kombinacích neurologických léků. Bylo zjištěno, že jde o bezpečný lék, který by mohl být používán po dlouhou dobu s několika vedlejšími účinky jako monoterapie nebo v kombinaci s L-dopa nebo anticholinergními léky. V dubnu 1973 schválil americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv amantadin pro použití při léčbě Parkinsonovy choroby.

V roce 2017 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil použití amantadinu ve formulaci s prodlouženým uvolňováním k léčbě dyskineze , což je nežádoucí účinek levodopy u lidí s Parkinsonovou chorobou.

Zneužití veterinárního lékaře

V roce 2005 čínští chovatelé drůbeže údajně používali amantadin k ochraně ptáků před ptačí chřipkou . V západních zemích a podle mezinárodních předpisů o chovu zvířat je amantadin schválen pouze pro použití u lidí. Kuřata v Číně obdržela odhadem 2,6 miliardy dávek amantadinu. Kmeny ptačí chřipky ( H5N1 ) v Číně a jihovýchodní Asii jsou nyní odolné vůči amantadinu, přestože kmeny cirkulující jinde se stále zdají být citlivé. Pokud se kmeny viru rezistentní na amantadin, budou léky volby v ohnisku ptačí chřipky pravděpodobně omezeny na inhibitory neuraminidázy oseltamivir a zanamivir, které blokují působení enzymu virové neuraminidázy na povrch částic viru chřipky. U cirkulujících kmenů chřipky (např. H1N1 ) však narůstá výskyt oseltamivirové rezistence , což zdůrazňuje potřebu nových anti-chřipkových terapií.

V září 2015 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv oznámil stažení psích pamlsků Dingo Chip Twists „Chicken in the Middle“, protože výrobek může být kontaminován amantadinem.

Viz také

Reference

externí odkazy

  • "Amantadine" . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.
  • "Amantadin hydrochlorid" . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.