Amitraz - Amitraz
|
|
|
|
| Jména | |
|---|---|
|
Název IUPAC
N , N ' -[(Methylimino) dimethylidyn] di-2,4-xylidin
|
|
| Identifikátory | |
|
3D model ( JSmol )
|
|
| ČEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Informační karta ECHA |
100.046.691 
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Vlastnosti | |
| C 19 H 23 N 3 | |
| Molární hmotnost | 293,41 g/mol |
| Bod tání | 86 až 87 ° C (187 až 189 ° F; 359 až 360 K) |
| Nerozpustný | |
| Tlak páry | 2,6 x 10 −6 mmHg |
| Farmakologie | |
| QP53AD01 ( WHO ) | |
|
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ověřit ( co je ?)
  |
|
| Reference na infobox | |
Amitraz (vývojový kód BTS27419) je nesystémový akaricid a insekticid a byl také popsán jako scabicid . Poprvé byl syntetizován společností Boots Co. v Anglii v roce 1969. Bylo zjištěno, že Amitraz má repelentní účinek, funguje jako insekticid a také jako synergent pesticidů . Jeho účinnost je dána aktivitou alfa-adrenergních agonistů , interakcí s octopaminovými receptory centrálního nervového systému a inhibicí monoaminooxidáz a syntézou prostaglandinů . Proto vede k nadměrnému vzrušení a následně k paralýze a smrti hmyzu. Protože amitraz je pro savce méně škodlivý, patří amitraz mezi mnoho dalších účelů, nejlépe známých jako insekticidy proti zamoření psů roztoči nebo klíšťaty. Je také široce používán ve včelařském průmyslu jako kontrola roztoče Varroa destructor , ačkoli existují nedávné zprávy o odporu (způsobené nadměrným používáním a používáním mimo etiketu).
Použití
Amitraz je zvláště účinný proti roztočům , ale používá se jako pesticid v mnoha různých oblastech. Proto je amitraz k dispozici v mnoha různých formách, jako je smáčitelný prášek, emulgovatelný koncentrát, rozpustný koncentrát/kapalina a impregnovaný límec (pro psy). Je charakterizován jako synergent odpuzující hmyz, insekticid a pesticid . Díky těmto vlastnostem je obzvláště užitečný jako pesticid :
- Repelentní účinek způsobí, že se hmyz odvrátí od svého cíle, protože je ošetřen amitrazem.
- Působí jako insekticid , což znamená, že jej lze použít k hubení hmyzu, který je člověku přímo či nepřímo škodlivý.
- Jako synergent pesticidů také zvyšuje účinek některých dalších pesticidů, pokud jsou kombinovány s amitrazem.
Ty lze vysledovat zpět k mechanismům účinku, které vedou k širokému poli účinků, včetně přímé letality , účinků chování odpuzujících excitant a repelentů a chemosterilizace pro cílové druhy. Kromě toho obecně způsobuje nízké poškození necílových druhů, což je jedna z výhod amitrazu. Kromě toho je amitraz zvláště účinný proti hmyzu, jako jsou roztoči a klíšťata v jejich mladistvých a odolných formách. Pro zemědělské účely se amitraz primárně používá k hubení hrušky psylla (Cacopsylla pyricola) na hrušních plodinách Oregonu a běloletů a roztočů na bavlně nebo hrušni. Aplikuje se také na jádrové ovoce, citrusové plody, bavlnu, peckové ovoce, keřové ovoce, jahody, chmel, tykvovité rostliny, lilky, kapie, rajčata a okrasné rostliny k ovládání všech fází roztočů tetranychidů a eriofyidů, přísavníků hrušek, šupinatého hmyzu, okurek , molice , mšice a vajíčka a larvy prvního instaru lepidoptera . K aplikaci amitrazu lze použít různé techniky, jako je proud vzduchu a koncentrovaný sprej na hrušky nebo pozemní výložník a letadla na bavlnu. Územní rozdíly v používání amitrazu závisí na druhu roztočů, kteří napadají plodiny/stromy/atd., Místní praxi a počtu a velikosti hrušní. Napadení např. Tetranychus spp vyžaduje vyšší dávky amitrazu. S přihlédnutím k těmto faktorům byly aplikační objemy amitrazu standardizovány z hlediska maximální koncentrace postřiku a rychlosti amitrazu na hektar.
Kromě použití jako pesticid na rostlinách se amitraz používá také jako ektoparazitikum u skotu, koz, ovcí, prasat a psů. V těchto aplikacích se používá výhradně externě. Dosahuje zvláštní účinnosti proti roztočům (především Demodex canis ), ale funguje také proti vši , mouchám a všem vývojovým stádiím klíšťat . V kombinaci s dalšími činidly může být použit i proti napadení blechami. Pro léčbu psů je amitraz k dispozici jako obojek nebo jako sprej nebo promývací roztok a má okamžitý účinek proti napadení klíšťaty i preventivní účinek. V některých zemích se amitrazové emulze používají také k léčbě demodikózy koček nebo psů, což je nadměrné zamoření roztočů čeledi Demodicidae. K léčbě skotu, ovcí, koz a prasat je k dispozici amitraz ve formě spreje nebo mycího roztoku k léčbě nebo prevenci napadení roztoči, vši, muchami a klíšťaty. Prasata a dobytek by proto měly být postříkány a ovce a kozy vykoupány. Jiné druhy zvířat - například koně nebo Chihuahua - by neměly být léčeny amitrazem, protože se mohou objevit nežádoucí účinky.
Nepříznivé účinky
Nežádoucí účinky u savců jsou způsobeny aktivitou alfa-adrenergního agonisty amitrazu. Příznaky mohou zahrnovat nízký krevní tlak a puls, hypotermie, letargie, absence chuti k jídlu, zvracení, zvýšená hladina cukru v krvi a zažívací potíže. Kromě toho se u psů může objevit podráždění kůže nebo sliznic v reakci na obojek obsahující amitraz. To může vést ke svědění, ekzému, alopecii nebo konjunktivitidě .
Toxicita
Toxicita pro člověka
V roce 2006 Agentura pro ochranu životního prostředí USA ( USEPA ) přehodnotila klasifikaci amitrazu na nekvantifikovatelný deskriptor „Sugestivní důkaz karcinogenity “ a v roce 2013 stanovila, že kvantifikace rizika pomocí nelineárního přístupu pro amitraz bude adekvátně zohledňovat pro veškerou chronickou toxicitu, včetně karcinogenity, která by mohla vyplývat z expozice amitrazu a jeho metabolitům. Náhodné vystavení mužů většímu množství amitrazu může vést k úmrtí v důsledku respiračního selhání, zejména po orálním příjmu nebo vdechnutí. V Turecku během roku 1989 bylo zjištěno 41 případů smrtelných intoxikací amitrazem. Pozorovaná toxická dávka u přibližně 50% těchto pacientů byla 0,3 g až 1,25 g 12,5% přípravků amitraz a 0,5 až 2 g 20% přípravků. Zbývající pacienti užívali dávky až 10 g. Dalšími často se vyskytujícími příznaky po masivní intoxikaci amitrazem jsou deprese CNS , respirační deprese , mióza , hypotermie , hyperglykémie , ztráta vědomí, zvracení a bradykardie .
Léčba
V případě předávkování amitrazem u lidí lze jako protijed použít atipamezol nebo yohimbin , které působí jako α2-antagonisté. Zpočátku je důležité odstranit pacienta z oblasti kontaminované amitrazem. Po vdechnutí amitrazu by měl pacient nejprve získat ochranu dýchacích cest. Kromě toho by měl být pacientovi dodán 4 l kyslíku za minutu. V případě intoxikace kontaktem s kůží je třeba nejprve svléknout kontaminovaný oděv. Postižená místa je třeba umýt vodou. Pokud byly oči vystaveny působení amitrazu, měla by být podána anestezie a oči pečlivě vymyty. Po perorálním podání amitrazu je důležité nechat pacienta vypít cca. 0,3 l vody ke snížení dráždivého účinku amitrazu na pažerák. Dále je důležité co nejvíce zabránit zvracení pacienta, aby se snížilo riziko další aspirace amitrazu. Následně je třeba pacienta sledovat alespoň 24 hodin, aby se zajistilo, že se příznaky neopakují.
Toxicita pro člověka
| Druh | Způsob podání | Dávka |
|---|---|---|
| Krysa | ústní | 400 mg/kg |
| kožní | > 1600 mg/kg | |
| intraperitoneální | 800 mg/kg | |
| Myš | ústní | 1600 mg/kg |
| intraperitoneální | > 100 mg/kg | |
| Králičí | ústní | > 100 mg/kg |
| kožní | > 200 mg/kg | |
| Pavián | ústní | 150–250 mg/kg |
| Pes | ústní | 100 mg/kg |
| morče | ústní | 400–800 mg/kg |
Syntéza
Od svého objevu společností Boots Co. v roce 1969 byly vyvinuty tři hlavní syntetické cesty pro amitraz, které vynikají zařízením a obecností.
Cesta 1: 2,4-Xylidin + triethyl orthoformát + methylamin (tvorba iminu/tvorba aminu):
Jeden z prvních závodů na výrobu amitrazu použil toto reakční schéma (obrázek 1). Proto byly reakce prováděny v uzavřené oblasti za účelem recyklace nepoužitých reagencií. Prvním krokem této cesty je reakce anilinu s triethyl -ortoformátem . V uvedeném výrobním závodě byl jako anilin použit 2,4-xylidin . Reakcí se získá meziprodukt formimidátového esteru. V dalším kroku se přidá methylamin , který se spojí s esterem formimidátu za získání požadovaného formamidinu. Jak se formamidiny tvoří, ethanol se uvolňuje z chemické reakce a recykluje se. Toto je pravděpodobně nejvhodnější způsob syntézy amitrazu, protože tento druhý krok poskytuje N ' -2,4 -dimethyl -N -methylformamidin. Volné -NH skupiny těchto molekul navzájem reagují a nakonec se získá amitraz. Mezi poslední kroky výrobního procesu patří krystalizace z isopropylalkoholu , filtrace a sušení. Tyto poslední kroky musí provést poučení pracovníci, kteří nosí plný ochranný oděv s přetlakovým dýchacím přístrojem.
Cesta 2: Substituovaný formamid + anilin :
Prvním krokem této cesty syntézy na N-arylformamidin jako amitraz je reakce substituovaného formamidu , obvykle dialkylformamidu, s anilinem . K získání amitrazu lze použít N-methylformamid a 2,4-dimethyl- anilin-hydrochlorid (obrázek 2). Tato reakce je katalyzována přítomnosti halogenidů kyselin, jako je například POCI 3 , SOCI 2 , COCl 2 , nebo arylsulfonylhalide, jako p-toluen-sulfonylchloridu (obrázek 2). Tím se získá meziprodukt, který dále reaguje, když je katalyzován kyselinou p-toluenovou na N, N '-[(methylimino) dimethylidyn] di-2,4-xylidin (amitraz). Alternativně může být anilin v prvním kroku nahrazen arylformamidem. Kromě toho lze k získání produktů skupiny clenpyrinu z této reakce použít náhradu dialkylformamidu N -alkylpyrrolidonem.
cesta 3: arylisokyanát + formamid:
K dosažení této reakci směsi vhodným arylisocyanate a formamidu se ohřívá a je označen vývoje CO 2 , čímž byl získán požadovaný formamidin.
Metabolismus
Protože se amitraz nejčastěji používá jako pesticid , je důležité vzít v úvahu, že mezi zvířaty a rostlinami často existují různé cesty biotransformace . Většina živočišných druhů, včetně lidí, dokáže amitraz rychle metabolizovat za vzniku šesti metabolitů během biotransformace , N- methyl- N ' -(2,4-xylyl) formamid, forma- 2'4'xylidin, 4-N-methyl-formidoyl) amino -meta-toluixová kyselina, 4-formamido-meta-toluová kyselina, 4- acetamido-meta-toluová kyselina a 4- amino-meta-toluová kyselina.
U potkanů byla metabolická cesta (obrázek 3) zkoumána po orálním podání 14 C-značeného amitrazu, u kterého bylo zjištěno, že je účinně metabolizován, degradován a vylučován na čtyři metabolity v moči a šest ve stolici. Metabolická cesta nebo rychlost se mezi pohlavími nelišila.
Hornish a Nappier (1983) zjistili, že metabolická cesta po dermálním podání probíhá stejným způsobem degradace jako po orálním příjmu, protože původní sloučenina, N-methyl-N '-(2,4-xylyl) formamidin a forma-2' , 4'-xylidid byl nalezen v moči a krvi také po dermálním podání. U lidí N- methyl- N- (2,4-xylyl) formamidin, forma-2 ', 4'-xylidid, 4-amino-meta-toluová kyselina, 4-acetamido-meta-toluic a 4-formamido-meta -toluové kyseliny byly také rozpoznány v moči, což ukazuje na stejnou nebo podobnou metabolickou cestu.
Jak je znázorněno na obrázku 3, prvním krokem je hydrolýzní reakce na N-methyl-N '-(2,4-xylyl) -formamidin, který již může být vylučován močí, ale je stále farmakologicky aktivní. V závislosti na dávce se množství tohoto metabolitu v moči může pohybovat od 4% při nízkých dávkách po 23% -38% při vysokých dávkách (např. U potkanů: 1–100 mg na kg tělesné hmotnosti). Protože není vylučován, může být také oxidován na kyselinu 4-N-methylformidoyl) amino-meta-toluovou, která může být dále oxidována na kyselinu 4-formamido-meta-toluovou. Forma-2,4-xylidin vzniká přímo hydrolýzou z amitrazu nebo vzniká z N-methyl-N '-(2,4-xylyl) formamidinu. Během této rané fáze biotransformace N-methyl-N '-(2,4-xylyl) formamidin a forma-2,4-xylidin již mohou vytvářet konjugáty. Hlavní cestou, která následovala po vzniku formy-2,4-xylidinu, je oxidace na kyselinu 4-formamido-meta-toluovou, která je dále metabolizována na acetylový konjugát, 4-acetamido-meta-toluovou kyselinu nebo 4-amino - kyselina meta-toluová. Kyselina 4-formamido-meta-toluová a 4-acetamido-meta-toluová tvoří 32% metabolitů nalezených v moči a jsou detekovány při jakékoli podané dávce. Proto jsou považováni za dva z hlavních metabolitů v amitrazové cestě. Forma-2 ', 4'-xylidid a kyselina 4-amino-meta-toluová tvoří pouze 2% celkového vylučování. V hmyzu se tvoří různé metabolity. Vyskytuje se N-methyl-N '-(2,4-xylyl) formamidin, forma-2,4-xylidin a kyselina 4-amino-meta-toluová, ale kromě toho bylo detekováno také několik neidentifikovaných metabolitů.
V rostlinách probíhá biotransformace amitrazu velmi rychle. Zjištěnými převládajícími metabolity jsou N- (2,4-dimethylfenyl) -N'-methylformamidin (BST 27 271) a 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919).
N- (2,4-dimethylfenyl) -N'-methylformamidin (BST 27 271), 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919) a N, N'-bis-dimethylfenylformamidin (BTS 28 037) jsou výsledkem hydrolýzy amitrazu. N- (2,4-dimethylfenyl) -N'-methylformamidin (BST 27 271) se tedy vyskytuje ve vyšších množstvích než 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919). N- (2,4-dimethylfenyl) -N'-methylformamidin (BST 27 271) lze dále metabolizovat na 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919) nebo 2,4-dimethylanilin (BTS 24 868).
N, N'-bis-dimethylfenylformamidin (BTS 28 037) lze transformovat na 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919) nebo přímo reagovat na 2,4-dimethylanilin (BTS 24 868), ale přesné mechanismy těchto biotransformací jsou zatím není známo. Z 2,4-dimethylanilinu (BTS 24 868) a N, N'-bis-dimethylfenylformamidinu (BTS 28 037) však bylo započítáno méně než 1%, což z nich činí menší metabolity ve srovnání s N- (2,4-dimethylfenyl) ) -N'-methylformamidin (BST 27 271) a 2,4-dimethylformanilid (BST 27 919). Obrázek 4 ukazuje navrhovanou metabolickou cestu amitrazu v rostlinách.
Kinetika
Tyto hydrolytické reakce amitrazu silně závisí na hodnotě pH v oblasti životního prostředí. I když amitraz prochází hydrolýzními reakcemi při jakémkoli pH, spektrofotometrie , HPLC a GC-MS studie ukázaly, že dochází k rozdílům v závislosti na pH, které ovlivňují jak druh reakčních produktů, tak rychlost reakce. Za zásaditých podmínek (pH> 6) je amitraz metabolizován na 2,4-dimethylfenylformamid. Následuje hydrolýza na 2,4-dimethylanilin, který také těží ze zásaditého pH. Při velmi kyselém pH (pH <3) byl jako hlavní produkt rozkladu pozorován 2,4-dimethylanilin. Za méně kyselých podmínek (pH 3–6) se vyskytuje hlavně N- (2,4-dimethylfenyl) -N'-methylformamidin a již množství 2,4-dimethylfenylformamidu.
Mechanismus účinku
Amitraz se používá jako pesticid . Expozice amitrazu u lidí proto probíhá hlavně inhalací nebo dermálním kontaktem se sloučeninou během jejího použití nebo výroby. K toxickým účinkům na člověka po absorpci amitrazu patří ztráta vědomí, zvracení, respirační selhání, mióza , hypotermie , bradykardie , hyperglykémie a deprese centrálního nervového systému .
Farmakologická aktivita amitrazu zahrnuje různé mechanismy účinku vedoucí k toxickým účinkům u lidí i u zvířat. Mnoho z těchto účinků a většina účinků na člověka je způsobena jeho aktivitou alfa-adrenergního agonisty . Kromě toho amitraz inhibuje syntézu prostaglandinů , interaguje s octopaminovými receptory centrálního nervového systému a inhibuje monoaminooxidázy .
Studie na zvířatech odhalily, že škody způsobené otravou amitrazem lze získat zpět i po vystavení potenciálně smrtelné dávce . To by mohlo znamenat, že účinky amitrazu jsou reverzibilní nebo alespoň obnovitelné. Pokud je otrava amitrazem smrtelná, následkem respirační deprese je smrt.
Alfa-adrenergní agonistická aktivita
Amitraz je centrální agonista alfa-adrenoreceptorů. To znamená, že selektivně stimuluje alfa adrenergní receptory , což jsou metabotropní receptory spřažené s G-proteinem, na které jsou obvykle zaměřeny katecholaminy . Stimulace těchto receptorů je do značné míry důvodem neurotoxických a předkonvulzivních účinků amitrazu. Xylen přítomný v amitrazových formulacích navíc indukuje útlum centrálního nervového systému . Adrenergní receptory lze rozdělit na dvě podtřídy, alfa1- a alfa2-adrenergní receptory. Aby se určilo, zda amitraz interaguje s podtřídou 1 nebo podtřídou 2, byly myši podány subkutánní injekce amitrazu (0,3–3,0 mg/kg). V důsledku toho dochází u myší při vědomí ke zpoždění gastrointestinálního tranzitu v závislosti na dávce . Tento účinek by mohl být antagonizován alfa2-adrenergními blokátory, ale podávání jiných antagonistů nesnížilo depresivní účinek na gastrointestinální tranzit. Navrhuje se tedy, aby amitrazem indukované zpoždění gastrointestinálního tranzitu bylo zprostředkováno postjunkčními alfa2-adrenergními receptory a zdá se, že nezahrnuje aktivaci beta-adrenergních, dopaminergních , serotonergních , histaminergních , cholinergních , GABAergních nebo opioidních receptorů . Kromě neurotoxických účinků souvisí další klinické účinky pozorované při otravě amitrazem s alfa2-adrenergní agonistickou aktivitou. Adrenergní receptory jsou přítomny v mnoha různých buňkách. Aktivace těchto receptorů agonistou jako amitraz obecně vyvolává sympatickou odpověď . To vede ke zvýšení srdeční frekvence, rozšíření zornic, zvýšení krevního tlaku a krevního a energetického zásobování zaměřeného na kosterní svaly.
Interakce s octopaminovým receptorem
Předpokládá se, že způsob účinku amitrazu zahrnuje interakci s neuromodulátorem octopaminem . Tato interakce je pravděpodobně důvodem zvýšené nervové aktivity klíšťat jako reakce na amitraz. Obvyklá aktivace receptorů může vést ke změnám koncentrace intracelulárních druhých poslů, jako jsou cyklické nukleotidy, cyklický AMP (cAMP) a cyklický GMP , inositol-1,4,5-trisphosphate a Ca 2+ . Ovlivnění tohoto systému přenosu signálu může vést k různým událostem v závislosti na typu buňky. Vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že gen kódující octopaminový receptor je exprimován velmi vysokou rychlostí v somatách včelího mozku, navrhuje se, aby se podílel na zpracování senzorických vstupů, motorických výstupů antény a mozkových funkcí vyššího řádu. Interakce amitrazo- oktopaminového receptoru omezuje tyto normální funkce octopaminového receptoru. Proto je účinný jako insekticidní pesticid. Přesto může dojít k odolnosti proti amitrazu. Mutace může vést k fungující verzi octopaminového receptoru, ale se změněnou cílovou stranou pesticidů. To je pravděpodobně případ velmi odolného kmene brazilských a mexických klíšťat, který má ve srovnání s australskými kmeny dvě nukleotidové substituce na genu kódujícím octopaminový receptor. Bližší porozumění těmto odporovým meachnismům by pomohlo vyvinout rychlejší a přesnější diagnostické nástroje pro detekci rezistence a řízení vývoje alternativních akaricidů .
Inhibice monoaminooxidáz
In vitro byl zjištěn účinek amitrazu na inhibici monoaminooxidázy . Monoamin oxidázy katalyzují oxidační deaminaci monoaminů a tím vytvářejí flavoproteiny a inaktivují neurotransmitery . In vivo však bylo pozorováno, že pouze při vysokých dávkách amitrazu nebo jeho hlavního metabolitu N -2,4-dimethylfenyl- N -methylformamid monoaminooxidázy dochází k inhibici. U psů bylo pozorováno, že po podání takové dávky dochází ke zvýšení plazmatické glukózy a potlačení inzulínu .
Inhibice syntézy prostaglandinů
Stejně jako ostatní formamidiny inhibuje amitraz syntézu prostaglandinu E2 z kyseliny arachidonové pomocí mikrozomů skotu semenných váčků. V dávce 5 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané intraperitoneálně krysám, amitraz snižuje horečku vyvolanou kvasinkami a antagonizuje otok zadní tlapky vyvolaný karagenanem. Některé fyziologické účinky amitrazu se pravděpodobně vracejí k této aktivitě podobné aspirinu a vyskytují se v důsledku inhibice syntézy prostaglandinů.
Viz také
Reference
externí odkazy
- Amitraz v databázi vlastností pesticidů (PPDB)