Antikonvulzivum - Anticonvulsant
Antikonvulzivum | |
---|---|
Třída drog | |
Identifikátory tříd | |
Synonyma | Antiepileptika, antiseizurika |
Použití | Epilepsie |
ATC kód | N03 |
Biologický cíl | Mozek |
Ve Wikidata |
Antikonvulziva (běžněji známá jako antiepileptika nebo v poslední době jako léky proti záchvatům ) jsou různorodou skupinou farmakologických činidel používaných při léčbě epileptických záchvatů . Antikonvulziva se také stále častěji používají při léčbě bipolární poruchy a hraniční poruchy osobnosti , protože mnohé působí jako stabilizátory nálady a při léčbě neuropatické bolesti . Antikonvulziva potlačují nadměrné rychlé vypalování neuronů během záchvatů. Antikonvulziva také zabraňují šíření záchvatu v mozku. Včasná léčba novorozeneckých záchvatů může v budoucnu pomoci. „Novorozencům se záchvaty by měla být poskytnuta včasná léčba, aby se minimalizovala úmrtnost a postižení“. Úmrtnost se sníží, stejně jako život ohrožující stavy, které tyto záchvaty mohou mít na kojence. "Pokud jde o potenciálně toxický účinek AED na vývoj mozku a vědomí, že novorozenecké záchvaty jsou často kontrolovány během několika dnů po zahájení léčby, vyžadují kratší dobu léčby". AED znamená antiepileptikum a přestože může mít na kojence některé negativní účinky, stále je nejúčinnější při léčbě novorozeneckých záchvatů. Tyto léky pomáhají převzít kontrolu nad záchvaty a zastavit je. Nejsou lékem na záchvaty, ale mají pozitivní výsledky.
Konvenční antiepileptika mohou blokovat sodíkové kanály nebo posílit funkci kyseliny y-aminomáselné ( GABA ). Několik antiepileptik má více nebo nejistý mechanismus účinku. Vedle napěťově řízených sodíkových kanálů a složek GABA systému, jejich cíle zahrnují GABA A receptory, na GAT-1 GABA transportér a GABA transaminázy . Mezi další cíle patří napěťově řízené kalciové kanály , SV2A a α2δ. Blokováním sodíkových nebo vápenatých kanálů antiepileptika snižují uvolňování excitačního glutamátu , jehož uvolňování je považováno za zvýšené u epilepsie, ale také u GABA. To je pravděpodobně vedlejší účinek nebo dokonce skutečný mechanismus účinku u některých antiepileptik, protože GABA může sama, přímo nebo nepřímo, působit prokonvulzivně. Dalším potenciálním cílem antiepileptik je receptor alfa aktivovaný proliferátorem peroxidu .
Některá antikonvulziva vykazovala antiepileptogenní účinky na zvířecích modelech epilepsie. To znamená, že buď zabraňují rozvoji epilepsie, nebo mohou zastavit nebo zvrátit progresi epilepsie. V pokusech na lidech však nebyl prokázán žádný lék na prevenci epileptogeneze (rozvoj epilepsie u rizikového jedince, například po úrazu hlavy ).
Terminologie
Antikonvulziva se přesněji nazývají antiepileptika (zkráceně „AED“) a často se o nich hovoří jako o lécích proti záchvatům, protože poskytují pouze symptomatickou léčbu a nebylo prokázáno, že by změnily průběh epilepsie.
Odsouhlasení
Obvyklou metodou dosažení schválení pro lék je ukázat, že je účinný ve srovnání s placebem , nebo že je účinnější než stávající lék. V monoterapii (kde se užívá pouze jeden lék) většina považuje za neetické provádět studii s placebem na novém léku s nejistou účinností. Důvodem je, že neléčená epilepsie ponechává pacienta ve významném riziku smrti. Proto jsou téměř všechny nové léky na epilepsii původně schváleny pouze jako doplňkové (doplňkové) terapie. Pacienti, jejichž epilepsie je v současné době nekontrolovaná jejich léčbou (tj. Je odolná vůči léčbě), jsou vybráni, aby zjistili, zda doplnění léku novým lékem vede ke zlepšení kontroly záchvatů. Jakékoli snížení frekvence záchvatů se porovnává s placebem. Nedostatek převahy nad stávající léčbou v kombinaci s chybějícími placebem kontrolovanými studiemi znamená, že jen málo moderních léků získalo schválení FDA jako počáteční monoterapii. Naproti tomu Evropa vyžaduje pouze rovnocennost se stávajícími způsoby léčby a schválila mnoho dalších. Navzdory nedostatku schválení FDA Americká neurologická akademie a Americká společnost pro epilepsii stále doporučují řadu těchto nových léků jako počáteční monoterapii.
Drogy
V následujícím seznamu jsou data v závorkách nejdříve schváleným použitím drogy.
Aldehydy
- Paraldehyd (1882). Jeden z prvních antikonvulziv. Stále se používá k léčbě status epilepticus , zejména tam, kde nejsou resuscitační zařízení.
Aromatické allylové alkoholy
- Stiripentol (2007). Indikováno k léčbě Dravetova syndromu .
Barbituráty
Barbituráty jsou léky, které působí jako látky tlumící centrální nervový systém (CNS) , a díky tomu mají široké spektrum účinků, od mírné sedace po anestezii . Následující látky jsou klasifikovány jako antikonvulziva:
- Fenobarbital (1912). Viz také související léčivo primidon .
- Methylfenobarbital (1935). V USA známý jako mefobarbital. Již se neprodává ve Velké Británii.
- Barbexaclone (1982). K dispozici pouze v některých evropských zemích.
Fenobarbital byl hlavním antikonvulzivem od roku 1912 až do vývoje fenytoinu v roce 1938. Dnes se fenobarbital jen zřídka používá k léčbě epilepsie u nových pacientů, protože existují další účinná léčiva, která méně sedativně působí. Injekci sodné soli fenobarbitalu lze použít k zastavení akutních křečí nebo status epilepticus , ale nejprve se obvykle zkouší benzodiazepin, jako je lorazepam , diazepam nebo midazolam . Jiné barbituráty mají pouze antikonvulzivní účinek při dávkách anestetik .
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny jsou třídou léků s hypnotickými , anxiolytickými , antikonvulzivními, amnestickými a svalově relaxačními vlastnostmi. Benzodiazepiny působí jako tlumič centrálního nervového systému. Relativní síla každé z těchto vlastností v daném benzodiazepinu se velmi liší a ovlivňuje indikace, pro které je předepsán. Dlouhodobé užívání může být problematické kvůli rozvoji tolerance k antikonvulzivním účinkům a závislosti . Z mnoha léků v této třídě se k léčbě epilepsie používá pouze několik:
- Clobazam (1979). Používá se zejména krátkodobě kolem menstruace u žen s katameniální epilepsií .
- Clonazepam (1974).
- Clorazepate (1972).
K léčbě status epilepticus se používají následující benzodiazepiny :
- Diazepam (1963). Může být podáván rektálně vyškolenými pečovateli.
- Midazolam (N/A). Stále častěji se používá jako alternativa k diazepamu. Toto ve vodě rozpustné léčivo se stříká do boku úst, ale není spolknuto. Je rychle absorbován bukální sliznicí .
- Lorazepam (1972). Podáno injekcí v nemocnici.
Nitrazepam , temazepam a zejména nimetazepam jsou silná antikonvulziva, jejich použití je však vzácné kvůli zvýšenému výskytu vedlejších účinků a silných sedativních a motoricky zhoršujících vlastností.
Bromidy
- Bromid draselný (1857). Nejdříve účinná léčba epilepsie. Lepší lék by existoval až po fenobarbitalu v roce 1912. Stále se používá jako antikonvulzivum pro psy a kočky.
Karbamáty
- Felbamate (1993). Použití tohoto účinného antikonvulziva bylo značně omezeno kvůli vzácným, ale život ohrožujícím vedlejším účinkům.
Karboxamidy
Následují karboxamidy:
- Karbamazepin (1963). Populární antikonvulzivum, které je k dispozici v generických formulacích.
- Oxkarbazepin (1990). Derivát karbamazepinu, který má podobnou účinnost, ale je lépe snášen a je také dostupný genericky.
- Eslicarbazepin -acetát (2009).
Mastné kyseliny
Následují mastné kyseliny:
- Tyto valproates - kyselinou valproovou , valproát sodný , a divalproex sodný (1967).
- Vigabatrin (1989).
- Progabid (1987).
- Tiagabine (1996).
Vigabatrin a progabid jsou také analogy GABA.
Fruktózové deriváty
- Topiramát (1995).
Hydantoiny
Níže jsou uvedeny hydantoiny:
- Ethotoin (1957).
- Fenytoin (1938).
- Mefenytoin .
- Fosphenytoin (1996).
Oxazolidindiones
Následují oxazolidindiony:
- Paramethadione .
- Trimethadione (1946).
- Ethadione .
Propionáty
Pyrimidinediones
- Primidone (1952).
Pyrrolidiny
- Brivaracetam (2016).
- Etiracetam .
- Levetiracetam (1999).
- Seletracetam .
Sukcinimidy
Následují sukcinimidy:
- Ethosuximid (1955).
- Phensuximide .
- Mesuximide .
Sulfonamidy
- Acetazolamid (1953).
- Sultiame .
- Metazolamid .
- Zonisamid (2000).
Triaziny
- Lamotrigine (1990).
Močoviny
Valproylamidy
- Valpromid .
- Valnoctamid .
jiný
- Perampanel .
- Stiripentol .
- Pyridoxin (1939).
Nefarmaceutická antikonvulziva
Ketogenní dietu a vagus stimulace jsou alternativní způsoby léčby epilepsie bez zapojení léčiv. Oba však mohou způsobit závažné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky stimulace nervu vagus jsou závažnější a jeho účinnost je ve srovnání s léky nebo ketogenní dietou diskutabilní.
Pokyny pro léčbu
Podle pokynů Americké akademie neurologie a Americké společnosti pro epilepsii , založených především na přehledu hlavních článků v roce 2004, mohou být pacienti s nově diagnostikovanou epilepsií, kteří vyžadují léčbu, zahájeni standardními antikonvulzivy, jako je karbamazepin , fenytoin , kyselina valproová / semipodium valproát , fenobarbital , nebo na novější antikonvulziva gabapentin , lamotrigin , oxkarbazepin nebo topiramát . Volba antikonvulziv závisí na individuálních charakteristikách pacienta. Novější i starší léky jsou obecně stejně účinné při nově vzniklé epilepsii. Novější léky mívají méně vedlejších účinků. U nově diagnostikovaných parciálních nebo smíšených záchvatů existují důkazy o použití gabapentinu, lamotriginu, oxkarbazepinu nebo topiramátu jako monoterapie . Lamotrigin může být zařazen do možností pro děti s nově diagnostikovanými záchvaty absence .
Dějiny
Prvním antikonvulzivem byl bromid , navržený v roce 1857 britským gynekologem Charlesem Locockem, který jej používal k léčbě žen s „hysterickou epilepsií“ (pravděpodobně katameniální epilepsie ). Bromidy jsou účinné proti epilepsii a také způsobují impotenci , což nesouvisí s jejími antiepileptickými účinky. Bromid také trpěl způsobem, jakým ovlivňoval chování, a představil myšlenku „epileptické osobnosti“, která byla ve skutečnosti důsledkem užívání léků. Fenobarbital byl poprvé použit v roce 1912 pro své sedativní i antiepileptické vlastnosti. Ve třicátých letech minulého století vedl vývoj zvířecích modelů ve výzkumu epilepsie k vývoji fenytoinu Tracy Putnamovou a H. Houstonem Merrittem , kteří měli výraznou výhodu v léčbě epileptických záchvatů s menší sedací silou. V sedmdesátých letech minulého století sloužila iniciativa National Institutes of Health , Anticonvulsant Screening Program, vedená J. Kiffinem Penrym, jako mechanismus pro přitahování zájmu a schopností farmaceutických společností o vývoj nových antikonvulzivních léků.
Historie registrace
Následující tabulka uvádí antikonvulziva spolu s datem, kdy byl jejich marketing schválen v USA, Velké Británii a Francii. Údaje pro Spojené království a Francii jsou neúplné. V posledních letech Evropská agentura pro léčivé přípravky schválila léky v celé Evropské unii . Některé z těchto léků již nejsou na trhu.
Lék | Značka | NÁS | Spojené království | Francie |
---|---|---|---|---|
acetazolamid | Diamox | 27. července 1953 | 1988 | |
brivaracetam | Briviact | 18. února 2016 | ||
karbamazepin | Tegretol | 15. července 1974 | 1965 | 1963 |
cenobamát | Xcopri | 21. listopadu 2019 | ||
klobazam | Onfi/Frisium | 21. října 2011 | 1979 | |
klonazepam | Klonopin/Rivotril | 4. června 1975 | 1974 | |
diazepam | Válium | 15. listopadu 1963 | ||
sodná sůl divalproexu | Depakote | 10.03.1983 | ||
eslikarbazepin | Aptiom | 11. srpna 2013 | ||
etosuximid | Zarontin | 2. listopadu 1960 | 1955 | 1962 |
etotoin | Peganone | 22.dubna 1957 | ||
everolimus | Afinitor/Votubia | 30. ledna 2009 | ||
felbamát | Felbatol | 29. července 1993 | ||
fosfenytoin | Cerebyx | 5. srpna 1996 | ||
gabapentin | Neurontin | 30. prosince 1993 | Květen 1993 | Říjen 1994 |
lakosamid | Vimpat | 28. října 2008 | ||
lamotrigin | Lamictal | 27. prosince 1994 | Říjen 1991 | Květen 1995 |
levetiracetam | Keppra | 30. listopadu 1999 | 29. září 2000 | 29. září 2000 |
mefenytoin | Mesantoin | 23.října 1946 | ||
metharbital | Gemonil | 1952 | ||
methsuximid | Celontin | 08.02.1957 | ||
methazolamid | Neptazane | 26. ledna 1959 | ||
oxkarbazepin | Trileptal | 14. ledna 2000 | 2000 | |
fenobarbital | 1912 | 1920 | ||
fenytoin | Dilantin/Epanutin | 1938 | 1938 | 1941 |
piracetam | Nootropil | Potřebná data | ||
fensuximid | Milontin | 1953 | ||
pregabalin | Lyrica | 30. prosince 2004 | 06.07.2004 | 06.07.2004 |
primidon | Mysoline | 08.03.1954 | 1952 | 1953 |
rufinamid | Banzel/Inovelon | 14. listopadu 2008 | ||
valproát sodný | Epilim | Prosinec 1977 | Června 1967 | |
stiripentol | Diacomit | 20. srpna 2018 | Leden 2007 | Leden 2007 |
tiagabin | Gabitril | 30. září 1997 | 1998 | Listopadu 1997 |
topiramát | Topamax | 24. prosince 1996 | 1995 | |
trimethadion | Tridione | 25. ledna 1946 | ||
kyselina valproová | Depakene/Convulex | 28. února 1978 | 1993 | |
vigabatrin | Sabril | 21. srpna 2009 | 1989 | |
zonisamid | Zonegran | 27. března 2000 | 10. března 2005 | 10. března 2005 |
Těhotenství
Během těhotenství je ovlivněn metabolismus několika antikonvulziv. Může dojít ke zvýšení clearance a následnému snížení koncentrace lamotriginu, fenytoinu a v menší míře karbamazepinu v krvi a může dojít ke snížení hladiny levetiracetamu a metabolitu aktivního oxkarbazepinu, monohydroxyderivátu. Proto by tyto léky měly být během užívání v těhotenství sledovány.
Bylo hlášeno, že mnoho běžně používaných léků, jako je valproát, fenytoin, karbamazepin, fenobarbitol, gabapentin, zvyšuje riziko vrozených vad . Zdá se, že mezi antikonvulzivy představují levetiracetam a lamotrigin nejnižší riziko vzniku vrozených vad. Předpokládá se, že riziko neléčené epilepsie je vyšší než riziko nežádoucích účinků způsobených těmito léky, což vyžaduje pokračování antiepileptické léčby.
Kyselina valproová a její deriváty, jako je valproát sodný a sodná sůl divalproexu , způsobují u dítěte kognitivní deficit , zvýšená dávka způsobuje snížený inteligenční kvocient . Na druhé straně jsou pro karbamazepin konfliktní důkazy o jakémkoli zvýšeném riziku vrozených fyzických anomálií nebo poruch neurového vývoje v důsledku nitroděložní expozice. Podobně se zdá , že děti vystavené lamotriginu nebo fenytoinu v děloze se ve svých schopnostech neliší ve srovnání s těmi, které byly vystaveny karbamazepinu.
Neexistují dostatečné důkazy k určení, zda mají novorozenci žen s epilepsií užívajících antikonvulziva podstatně zvýšené riziko hemoragického onemocnění novorozence .
Pokud jde o kojení , některá antikonvulziva pravděpodobně přecházejí do mateřského mléka v klinicky významných množstvích, včetně primidonu a levetiracetamu. Na druhou stranu valproát, fenobarbital, fenytoin a karbamazepin pravděpodobně nejsou do klinicky významného množství převedeny do mateřského mléka.
Údaje ze studií provedených na ženách užívajících antiepileptika z neepileptických důvodů, včetně deprese a bipolární poruchy, ukazují, že pokud jsou vysoké dávky léků užívány během prvního trimestru těhotenství, pak existuje potenciál zvýšeného rizika vrozených vývojových vad.
Plánování těhotenství je zkoumáno jako metoda, která by mohla snížit riziko možných vrozených vad. Vzhledem k tomu, že první trimestr je nejcitlivějším obdobím pro vývoj plodu, plánování rutinní dávky antiepileptika, která je v prvním trimestru bezpečnější, by mohlo být prospěšné k prevenci komplikací v těhotenství.
Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že několik antikonvulzivních léků indukuje neuronální apoptózu ve vyvíjejícím se mozku.
Reference
Další čtení
- Antiepileptická aktivita nových substituovaných derivátů fluorothiazolu od Devid Chutia, RGUHS
externí odkazy
- eMedicine: Antiepileptická léčiva: přehled
- NINDS: Antikonvulzivní screeningový program
- Použití antikonvulziv ve farmakoterapii bronchiálního astmatu
- MDNG: Anticonvulsants and Bone Health
- Miami dětský mozkový institut - antikonvulziva
- Odkaz na léčivo pro léky na epilepsii schválené FDA
- Akce epilepsie: Seznam antiepileptických léků ve Velké Británii