Antikonvulzivum - Anticonvulsant

Antikonvulzivum
Třída drog
Identifikátory tříd
Synonyma Antiepileptika, antiseizurika
Použití Epilepsie
ATC kód N03
Biologický cíl Mozek
Ve Wikidata

Antikonvulziva (běžněji známá jako antiepileptika nebo v poslední době jako léky proti záchvatům ) jsou různorodou skupinou farmakologických činidel používaných při léčbě epileptických záchvatů . Antikonvulziva se také stále častěji používají při léčbě bipolární poruchy a hraniční poruchy osobnosti , protože mnohé působí jako stabilizátory nálady a při léčbě neuropatické bolesti . Antikonvulziva potlačují nadměrné rychlé vypalování neuronů během záchvatů. Antikonvulziva také zabraňují šíření záchvatu v mozku. Včasná léčba novorozeneckých záchvatů může v budoucnu pomoci. „Novorozencům se záchvaty by měla být poskytnuta včasná léčba, aby se minimalizovala úmrtnost a postižení“. Úmrtnost se sníží, stejně jako život ohrožující stavy, které tyto záchvaty mohou mít na kojence. "Pokud jde o potenciálně toxický účinek AED na vývoj mozku a vědomí, že novorozenecké záchvaty jsou často kontrolovány během několika dnů po zahájení léčby, vyžadují kratší dobu léčby". AED znamená antiepileptikum a přestože může mít na kojence některé negativní účinky, stále je nejúčinnější při léčbě novorozeneckých záchvatů. Tyto léky pomáhají převzít kontrolu nad záchvaty a zastavit je. Nejsou lékem na záchvaty, ale mají pozitivní výsledky.  

Konvenční antiepileptika mohou blokovat sodíkové kanály nebo posílit funkci kyseliny y-aminomáselné ( GABA ). Několik antiepileptik má více nebo nejistý mechanismus účinku. Vedle napěťově řízených sodíkových kanálů a složek GABA systému, jejich cíle zahrnují GABA A receptory, na GAT-1 GABA transportér a GABA transaminázy . Mezi další cíle patří napěťově řízené kalciové kanály , SV2A a α2δ. Blokováním sodíkových nebo vápenatých kanálů antiepileptika snižují uvolňování excitačního glutamátu , jehož uvolňování je považováno za zvýšené u epilepsie, ale také u GABA. To je pravděpodobně vedlejší účinek nebo dokonce skutečný mechanismus účinku u některých antiepileptik, protože GABA může sama, přímo nebo nepřímo, působit prokonvulzivně. Dalším potenciálním cílem antiepileptik je receptor alfa aktivovaný proliferátorem peroxidu .

Některá antikonvulziva vykazovala antiepileptogenní účinky na zvířecích modelech epilepsie. To znamená, že buď zabraňují rozvoji epilepsie, nebo mohou zastavit nebo zvrátit progresi epilepsie. V pokusech na lidech však nebyl prokázán žádný lék na prevenci epileptogeneze (rozvoj epilepsie u rizikového jedince, například po úrazu hlavy ).

Terminologie

Antikonvulziva se přesněji nazývají antiepileptika (zkráceně „AED“) a často se o nich hovoří jako o lécích proti záchvatům, protože poskytují pouze symptomatickou léčbu a nebylo prokázáno, že by změnily průběh epilepsie.

Odsouhlasení

Obvyklou metodou dosažení schválení pro lék je ukázat, že je účinný ve srovnání s placebem , nebo že je účinnější než stávající lék. V monoterapii (kde se užívá pouze jeden lék) většina považuje za neetické provádět studii s placebem na novém léku s nejistou účinností. Důvodem je, že neléčená epilepsie ponechává pacienta ve významném riziku smrti. Proto jsou téměř všechny nové léky na epilepsii původně schváleny pouze jako doplňkové (doplňkové) terapie. Pacienti, jejichž epilepsie je v současné době nekontrolovaná jejich léčbou (tj. Je odolná vůči léčbě), jsou vybráni, aby zjistili, zda doplnění léku novým lékem vede ke zlepšení kontroly záchvatů. Jakékoli snížení frekvence záchvatů se porovnává s placebem. Nedostatek převahy nad stávající léčbou v kombinaci s chybějícími placebem kontrolovanými studiemi znamená, že jen málo moderních léků získalo schválení FDA jako počáteční monoterapii. Naproti tomu Evropa vyžaduje pouze rovnocennost se stávajícími způsoby léčby a schválila mnoho dalších. Navzdory nedostatku schválení FDA Americká neurologická akademie a Americká společnost pro epilepsii stále doporučují řadu těchto nových léků jako počáteční monoterapii.

Drogy

V následujícím seznamu jsou data v závorkách nejdříve schváleným použitím drogy.

Aldehydy

Aromatické allylové alkoholy

Barbituráty

Barbituráty jsou léky, které působí jako látky tlumící centrální nervový systém (CNS) , a díky tomu mají široké spektrum účinků, od mírné sedace po anestezii . Následující látky jsou klasifikovány jako antikonvulziva:

Fenobarbital byl hlavním antikonvulzivem od roku 1912 až do vývoje fenytoinu v roce 1938. Dnes se fenobarbital jen zřídka používá k léčbě epilepsie u nových pacientů, protože existují další účinná léčiva, která méně sedativně působí. Injekci sodné soli fenobarbitalu lze použít k zastavení akutních křečí nebo status epilepticus , ale nejprve se obvykle zkouší benzodiazepin, jako je lorazepam , diazepam nebo midazolam . Jiné barbituráty mají pouze antikonvulzivní účinek při dávkách anestetik .

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny jsou třídou léků s hypnotickými , anxiolytickými , antikonvulzivními, amnestickými a svalově relaxačními vlastnostmi. Benzodiazepiny působí jako tlumič centrálního nervového systému. Relativní síla každé z těchto vlastností v daném benzodiazepinu se velmi liší a ovlivňuje indikace, pro které je předepsán. Dlouhodobé užívání může být problematické kvůli rozvoji tolerance k antikonvulzivním účinkům a závislosti . Z mnoha léků v této třídě se k léčbě epilepsie používá pouze několik:

K léčbě status epilepticus se používají následující benzodiazepiny :

  • Diazepam (1963). Může být podáván rektálně vyškolenými pečovateli.
  • Midazolam (N/A). Stále častěji se používá jako alternativa k diazepamu. Toto ve vodě rozpustné léčivo se stříká do boku úst, ale není spolknuto. Je rychle absorbován bukální sliznicí .
  • Lorazepam (1972). Podáno injekcí v nemocnici.

Nitrazepam , temazepam a zejména nimetazepam jsou silná antikonvulziva, jejich použití je však vzácné kvůli zvýšenému výskytu vedlejších účinků a silných sedativních a motoricky zhoršujících vlastností.

Bromidy

  • Bromid draselný (1857). Nejdříve účinná léčba epilepsie. Lepší lék by existoval až po fenobarbitalu v roce 1912. Stále se používá jako antikonvulzivum pro psy a kočky.

Karbamáty

  • Felbamate (1993). Použití tohoto účinného antikonvulziva bylo značně omezeno kvůli vzácným, ale život ohrožujícím vedlejším účinkům.

Karboxamidy

Karbamazepin

Následují karboxamidy:

  • Karbamazepin (1963). Populární antikonvulzivum, které je k dispozici v generických formulacích.
  • Oxkarbazepin (1990). Derivát karbamazepinu, který má podobnou účinnost, ale je lépe snášen a je také dostupný genericky.
  • Eslicarbazepin -acetát (2009).

Mastné kyseliny

Následují mastné kyseliny:

Vigabatrin a progabid jsou také analogy GABA.

Fruktózové deriváty

Hydantoiny

Níže jsou uvedeny hydantoiny:

Oxazolidindiones

Následují oxazolidindiony:

Propionáty

Pyrimidinediones

Pyrrolidiny

Sukcinimidy

Následují sukcinimidy:

Sulfonamidy

Triaziny

Močoviny

Valproylamidy

jiný

Nefarmaceutická antikonvulziva

Ketogenní dietu a vagus stimulace jsou alternativní způsoby léčby epilepsie bez zapojení léčiv. Oba však mohou způsobit závažné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky stimulace nervu vagus jsou závažnější a jeho účinnost je ve srovnání s léky nebo ketogenní dietou diskutabilní.

Pokyny pro léčbu

Podle pokynů Americké akademie neurologie a Americké společnosti pro epilepsii , založených především na přehledu hlavních článků v roce 2004, mohou být pacienti s nově diagnostikovanou epilepsií, kteří vyžadují léčbu, zahájeni standardními antikonvulzivy, jako je karbamazepin , fenytoin , kyselina valproová / semipodium valproát , fenobarbital , nebo na novější antikonvulziva gabapentin , lamotrigin , oxkarbazepin nebo topiramát . Volba antikonvulziv závisí na individuálních charakteristikách pacienta. Novější i starší léky jsou obecně stejně účinné při nově vzniklé epilepsii. Novější léky mívají méně vedlejších účinků. U nově diagnostikovaných parciálních nebo smíšených záchvatů existují důkazy o použití gabapentinu, lamotriginu, oxkarbazepinu nebo topiramátu jako monoterapie . Lamotrigin může být zařazen do možností pro děti s nově diagnostikovanými záchvaty absence .

Dějiny

Prvním antikonvulzivem byl bromid , navržený v roce 1857 britským gynekologem Charlesem Locockem, který jej používal k léčbě žen s „hysterickou epilepsií“ (pravděpodobně katameniální epilepsie ). Bromidy jsou účinné proti epilepsii a také způsobují impotenci , což nesouvisí s jejími antiepileptickými účinky. Bromid také trpěl způsobem, jakým ovlivňoval chování, a představil myšlenku „epileptické osobnosti“, která byla ve skutečnosti důsledkem užívání léků. Fenobarbital byl poprvé použit v roce 1912 pro své sedativní i antiepileptické vlastnosti. Ve třicátých letech minulého století vedl vývoj zvířecích modelů ve výzkumu epilepsie k vývoji fenytoinu Tracy Putnamovou a H. Houstonem Merrittem , kteří měli výraznou výhodu v léčbě epileptických záchvatů s menší sedací silou. V sedmdesátých letech minulého století sloužila iniciativa National Institutes of Health , Anticonvulsant Screening Program, vedená J. Kiffinem Penrym, jako mechanismus pro přitahování zájmu a schopností farmaceutických společností o vývoj nových antikonvulzivních léků.

Historie registrace

Následující tabulka uvádí antikonvulziva spolu s datem, kdy byl jejich marketing schválen v USA, Velké Británii a Francii. Údaje pro Spojené království a Francii jsou neúplné. V posledních letech Evropská agentura pro léčivé přípravky schválila léky v celé Evropské unii . Některé z těchto léků již nejsou na trhu.

Lék Značka NÁS Spojené království Francie
acetazolamid Diamox 1953-07-2727. července 1953 1988
brivaracetam Briviact 2016-02-1818. února 2016
karbamazepin Tegretol 1974-07-1515. července 1974 1965 1963
cenobamát Xcopri 21. 11. 201921. listopadu 2019
klobazam Onfi/Frisium 21. 10. 201121. října 2011 1979
klonazepam Klonopin/Rivotril 1975-06-044. června 1975 1974
diazepam Válium 1963-11-1515. listopadu 1963
sodná sůl divalproexu Depakote 10.03.198310.03.1983
eslikarbazepin Aptiom 11. 08. 201311. srpna 2013
etosuximid Zarontin 1960-11-022. listopadu 1960 1955 1962
etotoin Peganone 1957-04-2222.dubna 1957
everolimus Afinitor/Votubia 30. března 200930. ledna 2009
felbamát Felbatol 1993-07-2929. července 1993
fosfenytoin Cerebyx 1996-08-055. srpna 1996
gabapentin Neurontin 1993-12-3030. prosince 1993 1993-05Květen 1993 1994-10Říjen 1994
lakosamid Vimpat 28. 10. 200828. října 2008
lamotrigin Lamictal 27. 12. 199427. prosince 1994 1991-10Říjen 1991 1995-05Květen 1995
levetiracetam Keppra 30. 11. 199930. listopadu 1999 2000-09-2929. září 2000 2000-09-2929. září 2000
mefenytoin Mesantoin 1946-10-2323.října 1946
metharbital Gemonil 1952
methsuximid Celontin 1957-02-0808.02.1957
methazolamid Neptazane 1959-01-2626. ledna 1959
oxkarbazepin Trileptal 2000-01-1414. ledna 2000 2000
fenobarbital 1912 1920
fenytoin Dilantin/Epanutin 1938 1938 1941
piracetam Nootropil Potřebná data
fensuximid Milontin 1953
pregabalin Lyrica 2004-12-3030. prosince 2004 2004-07-0606.07.2004 2004-07-0606.07.2004
primidon Mysoline 1954-03-0808.03.1954 1952 1953
rufinamid Banzel/Inovelon 14. listopadu 200814. listopadu 2008
valproát sodný Epilim 1977-12Prosinec 1977 1967-06Června 1967
stiripentol Diacomit 2018-08-2020. srpna 2018 2007-01Leden 2007 2007-01Leden 2007
tiagabin Gabitril 1997-09-3030. září 1997 1998 1997-11Listopadu 1997
topiramát Topamax 1996-12-2424. prosince 1996 1995
trimethadion Tridione 1946-01-2525. ledna 1946
kyselina valproová Depakene/Convulex 1978-02-2828. února 1978 1993
vigabatrin Sabril 2009-08-2121. srpna 2009 1989
zonisamid Zonegran 2000-03-2727. března 2000 10. března 200510. března 2005 10. března 200510. března 2005

Těhotenství

Během těhotenství je ovlivněn metabolismus několika antikonvulziv. Může dojít ke zvýšení clearance a následnému snížení koncentrace lamotriginu, fenytoinu a v menší míře karbamazepinu v krvi a může dojít ke snížení hladiny levetiracetamu a metabolitu aktivního oxkarbazepinu, monohydroxyderivátu. Proto by tyto léky měly být během užívání v těhotenství sledovány.

Bylo hlášeno, že mnoho běžně používaných léků, jako je valproát, fenytoin, karbamazepin, fenobarbitol, gabapentin, zvyšuje riziko vrozených vad . Zdá se, že mezi antikonvulzivy představují levetiracetam a lamotrigin nejnižší riziko vzniku vrozených vad. Předpokládá se, že riziko neléčené epilepsie je vyšší než riziko nežádoucích účinků způsobených těmito léky, což vyžaduje pokračování antiepileptické léčby.

Kyselina valproová a její deriváty, jako je valproát sodný a sodná sůl divalproexu , způsobují u dítěte kognitivní deficit , zvýšená dávka způsobuje snížený inteligenční kvocient . Na druhé straně jsou pro karbamazepin konfliktní důkazy o jakémkoli zvýšeném riziku vrozených fyzických anomálií nebo poruch neurového vývoje v důsledku nitroděložní expozice. Podobně se zdá , že děti vystavené lamotriginu nebo fenytoinu v děloze se ve svých schopnostech neliší ve srovnání s těmi, které byly vystaveny karbamazepinu.

Neexistují dostatečné důkazy k určení, zda mají novorozenci žen s epilepsií užívajících antikonvulziva podstatně zvýšené riziko hemoragického onemocnění novorozence .

Pokud jde o kojení , některá antikonvulziva pravděpodobně přecházejí do mateřského mléka v klinicky významných množstvích, včetně primidonu a levetiracetamu. Na druhou stranu valproát, fenobarbital, fenytoin a karbamazepin pravděpodobně nejsou do klinicky významného množství převedeny do mateřského mléka.

Údaje ze studií provedených na ženách užívajících antiepileptika z neepileptických důvodů, včetně deprese a bipolární poruchy, ukazují, že pokud jsou vysoké dávky léků užívány během prvního trimestru těhotenství, pak existuje potenciál zvýšeného rizika vrozených vývojových vad.

Plánování těhotenství je zkoumáno jako metoda, která by mohla snížit riziko možných vrozených vad. Vzhledem k tomu, že první trimestr je nejcitlivějším obdobím pro vývoj plodu, plánování rutinní dávky antiepileptika, která je v prvním trimestru bezpečnější, by mohlo být prospěšné k prevenci komplikací v těhotenství.

Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že několik antikonvulzivních léků indukuje neuronální apoptózu ve vyvíjejícím se mozku.

Reference

Další čtení

  • Antiepileptická aktivita nových substituovaných derivátů fluorothiazolu od Devid Chutia, RGUHS

externí odkazy