Astroglióza - Astrogliosis

Astroglióza
Reaktivní astrocyty - lfb - vysoká mag.jpg
Tvorba reaktivních astrocytů po poranění centrální nervové soustavy (CNS)
Anatomická terminologie

Astrogliózy (také známý jako astrocytózy nebo jen reaktivní astrogliózy ) je abnormální zvýšení počtu astrocytů v důsledku zničení sousedních neuronů z centrálního nervového systému (CNS) trauma , infekce , ischemie , mrtvice , autoimunitní reakce nebo neurodegenerativních chorob . Ve zdravé nervové tkáni hrají astrocyty klíčovou roli při zajišťování energie, regulaci průtoku krve, homeostáze extracelulární tekutiny, homeostáze iontů a vysílačů, regulaci funkce synapsí a synaptické remodelace. Astroglióza mění molekulární expresi a morfologii astrocytů, například v reakci na infekci, v závažných případech způsobuje tvorbu gliové jizvy, která může inhibovat regeneraci axonů .

Příčiny

Reaktivní astroglióza je spektrum změn v astrocytech , ke kterým dochází v reakci na všechny formy poranění a nemocí CNS. Změny v důsledku reaktivní astrogliózy se mění podle závažnosti poškození CNS podél odstupňovaného kontinua progresivních změn molekulární exprese, progresivní buněčné hypertrofie , proliferace a tvorby jizev.

Reaktivní astrocyty mohou způsobit urážky neuronů v centrálním nervovém systému způsobené infekcí, traumatem, ischemií, mrtvicí, opakujícími se záchvaty, autoimunitní reakcí nebo jinými neurodegenerativními chorobami.

Pokud je astroglióza sama patologická, místo normální reakce na patologický problém se označuje jako astrocytopatie .

Funkce a efekty

Reaktivní astrocyty mohou prospívat nebo poškozovat okolní nervové a neurální buňky. Procházejí řadou změn, které mohou pozměnit činnosti astrocytů ziskem nebo ztrátou funkcí propůjčujících nervovou ochranu a opravu, gliové jizvy a regulaci zánětu CNS .

Neurální ochrana a opravy

Proliferující reaktivní astrocyty jsou zásadní pro tvorbu jizev a jejich funkci, aby se omezilo šíření a perzistence zánětlivých buněk , aby byla zachována oprava hematoencefalické bariéry (BBB), aby se snížilo poškození tkáně a velikost léze a aby se snížila ztráta neuronů a demyelinizace.

Reaktivní astrocyty obranu proti oxidačnímu stresu přes glutathion výrobu a mají odpovědnost za ochranu buněk CNS z NH 4 + toxicity. Chrání buňky a tkáně CNS různými způsoby, jako je vychytávání potenciálně excitotoxického glutamátu , uvolňování adenosinu a degradace amyloidových beta peptidů . Oprava narušení hematoencefalické bariéry je také usnadněna reaktivními astrocyty jejich přímým endfeetem (charakteristická struktura astrocytů ) interakcí se stěnami cév, které indukují hematoencefalické bariérové vlastnosti.

Bylo také prokázáno, že snižují vazogenní edém po traumatu, mrtvici nebo obstrukčním hydrocefalu .

Tvorba jizev

Proliferující reaktivní astrocyty tvořící jizvu se důsledně nacházejí podél hranic mezi zdravými tkáněmi a kapsami poškozené tkáně a zánětlivých buněk. K tomu obvykle dochází po rychlé, lokálně spuštěné zánětlivé reakci na akutní traumatické poranění míchy a mozku . Ve své extrémní formě může reaktivní astroglióza vést ke vzniku nově proliferovaných astrocytů a tvorbě jizev v reakci na závažné poškození tkáně nebo záněty.

Mezi molekulární spouštěče, které vedou k této tvorbě jizev, patří epidermální růstový faktor (EGF), fibroblastový růstový faktor (FGF), endotelin 1 a adenosintrifosfát (ATP). Zralé astrocyty mohou znovu vstoupit do buněčného cyklu a množit se během tvorby jizev. Některé proliferující reaktivní astrocyty mohou po poranění nebo mrtvici pocházet z progenitorových buněk NG2 v místním parenchymu z progenitorů ependymálních buněk . V subependymální tkáni existují také multipotentní progenitory, které exprimují gliový fibrilární kyselý protein ( GFAP ) a generují potomstvo, které migruje do míst poranění po traumatu nebo mrtvici.

Regulace zánětu

Reaktivní astrocyty souvisí s normální funkcí astrocytů. Astrocyty se podílejí na komplexní regulaci zánětu CNS, která je pravděpodobně závislá na kontextu a regulována multimodálními extra- a intracelulárními signalizačními událostmi. Mají schopnost vytvářet různé typy molekul s buď prozánětlivým nebo protizánětlivým potenciálem v reakci na různé typy stimulace. Astrocyty značně interagují s mikrogliemi a hrají klíčovou roli při zánětu CNS. Reaktivní astrocyty pak mohou vést k abnormální funkci astrocytů a ovlivnit jejich regulaci a reakci na zánět.

Pokud jde o protizánětlivé účinky, reaktivní astrocyty vytvářející jizvy pomáhají omezit šíření zánětlivých buněk během lokálně iniciovaných zánětlivých reakcí na traumatické poranění nebo během periferně iniciovaných adaptivních imunitních reakcí. Pokud jde o prozánětlivý potenciál, určité molekuly v astrocytech jsou spojeny se zvýšením zánětu po traumatickém poranění.

V raných stádiích po urážkách astrocyty nejen aktivují zánět, ale také tvoří silné bariéry migrace buněk v průběhu času. Tyto bariéry označují oblasti, kde je zapotřebí intenzivní zánět, a omezují šíření zánětlivých buněk a infekčních agens do blízké zdravé tkáně. Reakce na poranění CNS upřednostňovaly mechanismy, které udržují malá poranění neinfikovaná. Inhibice migrace zánětlivých buněk a infekčních agens vedla k náhodnému vedlejšímu účinku inhibice regenerace axonů v důsledku redundance mezi migračními podněty napříč typy buněk.

Biologické mechanismy

Změny vyplývající z astrogliózy jsou regulovány kontextově specifickým způsobem specifickými signalizačními událostmi, které mají potenciál modifikovat jak povahu, tak stupeň těchto změn. Za různých podmínek stimulace mohou astrocyty produkovat mezibuněčné efektorové molekuly, které mění expresi molekul v buněčných aktivitách buněčné struktury, energetického metabolismu, intracelulární signalizace a membránových transportérů a pump. Reaktivní astrocyty reagují podle různých signálů a ovlivňují funkci neuronů. Molekulární mediátory uvolňují neurony , mikroglie , buňky linie oligodendrocytů , endotelia , leukocyty a další astrocyty v tkáni CNS v reakci na urážky od jemných buněčných poruch až po intenzivní poškození tkáně. Výsledné efekty se mohou pohybovat od regulace průtoku krve přes poskytování energie po synaptické funkce a nervovou plasticitu .

Reaktivní astrocyty v krysím mozku obarvené proti GFAP.

Signální molekuly

Několik známých signálních molekul a jejich účinky jsou chápány v kontextu reaktivních astrocytů reagujících na různé stupně urážky.

Upregulace GFAP , která je indukována FGF , TGFB a ciliárním neurotrofickým faktorem (CNTF), je klasickým markerem reaktivní gliózy. K regeneraci axonů nedochází v oblastech se zvýšením GFAP a vimentinu . Zvýšení produkce GFAP je paradoxně také specifické pro minimalizaci velikosti léze a snížení rizika autoimunitní encefalomyelitidy a mrtvice .

Transportéry a kanály

Přítomnost transportérů astrocytového glutamátu je spojena se sníženým počtem záchvatů a sníženou neurodegenerací, zatímco protein Cx43 spojující mezeru mezi astrocyty přispívá k neuroprotektivnímu účinku předkondicionování na hypoxii . Kromě toho AQP4 , An vodní kanál astrocyty, hraje klíčovou roli při cytotoxické otoku a zhoršit výsledek po mrtvici .

Neurologické patologie

Ztráta nebo narušení funkcí normálně prováděných astrocyty nebo reaktivními astrocyty během procesu reaktivní astrogliózy má potenciál vycházet z nervové dysfunkce a patologie v různých podmínkách, včetně traumatu , mrtvice , roztroušené sklerózy a dalších. Některé z příkladů jsou následující:

Reaktivní astrocyty mohou být také stimulovány specifickými signálními kaskádami, aby získaly škodlivé účinky, jako jsou následující:

Reaktivní astrocyty mají potenciál podporovat neurální toxicitu prostřednictvím generování cytotoxických molekul, jako jsou radikály oxidu dusnatého a další reaktivní druhy kyslíku , které mohou poškodit blízké neurony. Reaktivní astrocyty mohou také podporovat sekundární degeneraci po poranění CNS.

Nové terapeutické techniky

Vzhledem k destruktivním účinkům astrogliózy, které zahrnují změněnou molekulární expresi, uvolňování zánětlivých faktorů, proliferaci astrocytů a neuronální dysfunkci, vědci v současné době hledají nové způsoby léčby astrogliózy a neurodegenerativních onemocnění. Různé studie ukázaly roli astrocytů u nemocí, jako je Alzheimerova choroba , amyotrofická laterální skleróza ( ALS ), Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba . Zánět způsobený reaktivní astrogliózou zesiluje mnoho z těchto neurologických onemocnění. Současné studie zkoumají možné přínosy inhibice zánětu způsobeného reaktivní gliózou, aby se snížily její neurotoxické účinky.

Neurotrofiny jsou v současné době zkoumány jako možné léky pro ochranu neuronů, protože bylo prokázáno, že obnovují funkci neuronů. Několik studií například použilo nervové růstové faktory k obnovení některých cholinergních funkcí u pacientů s Alzheimerovou chorobou .

Funkce proti glióze BB14

Jedním specifickým kandidátem léčiva je BB14, což je peptid podobný nervovému růstovému faktoru, který působí jako agonista TrkA . Bylo ukázáno, že BB14 snižuje reaktivní astrogliózu po poranění periferních nervů u potkanů ​​působením na diferenciaci buněk DRG a PC12. Ačkoli je zapotřebí dalšího výzkumu, BB14 má potenciál k léčbě různých neurologických onemocnění. Další výzkum neurotrofinů by potenciálně mohl vést k vývoji vysoce selektivního, silného a malého neurotrofinu, který se zaměřuje na reaktivní gliózu ke zmírnění některých neurodegenerativních onemocnění.

Regulační funkce TGFB

TGFB je regulační molekula zapojená do produkce proteoglykanu . Tato produkce se zvyšuje v přítomnosti bFGF nebo interleukinu 1 . Anti-TGFp protilátka může potenciálně snížit upregulaci GFAP po poranění CNS, což podporuje regeneraci axonů.

Léčba ethidiumbromidem

Injekce ethidiumbromidu zabije všechny CNS glie ( oligodendrocyty a astrocyty ), ale ponechá nedotčené axony, cévy a makrofágy . To poskytuje prostředí příznivé pro regeneraci axonů po dobu přibližně čtyř dnů. Po čtyřech dnech CNS glia reinvaduje oblast injekce a axonální regenerace je následně inhibována. Bylo prokázáno, že tato metoda snižuje gliové jizvy po traumatu CNS.

Aktivita metaloproteinázy

Prekurzorové buňky oligodendrocytů a C6 gliomové buňky produkují metaloproteinázu , u které je ukázáno, že inaktivuje typ inhibičního proteoglykanu vylučovaného Schwannovými buňkami . V důsledku toho může zvýšená metaloproteináza v prostředí kolem axonů usnadnit regeneraci axonů degradací inhibičních molekul v důsledku zvýšené proteolytické aktivity.

Reference