Ataxie – telangiektázie - Ataxia–telangiectasia

Klasifikace	D ICD - 10 : G11.3 ; ICD - 9 -CM : 334,8 ; OMIM : 208900 ; MeSH : D001260 ; NemociDB : 1025 ;
Externí zdroje	MedlinePlus : 001394 ; eMedicine : derm/691 oph/319 ; GeneReviews : Ataxia -telangiectasia ; Sirotek : 100 ;

Ataxie – telangiektázie
Ataxie – telangiektázie
Ostatní jména	Louis -Barův syndrom
	Autozomálně recesivní
Specialita	Neurologie , lékařská genetika

Ataxie – telangiektázie ( AT nebo A – T ), také označovaná jako syndrom ataxie – telangiektázie nebo Louis – Barův syndrom , je vzácné, neurodegenerativní , autozomálně recesivní onemocnění způsobující těžkou invaliditu. Ataxie se týká špatné koordinace a telangiektázie malých rozšířených cév, které jsou charakteristickými znaky onemocnění. A – T postihuje mnoho částí těla:

Zhoršuje určité oblasti mozku, včetně mozečku , což způsobuje potíže s pohybem a koordinací.
Oslabuje imunitní systém , což způsobuje predispozici k infekci.
Zabraňuje opravě rozbité DNA, což zvyšuje riziko rakoviny.

Příznaky se nejčastěji objevují v raném dětství (fáze batole), když děti začínají sedět nebo chodit. Ačkoli obvykle začínají chodit v normálním věku, při chůzi, stání nebo sezení se viklají nebo kymácejí. V pozdním předškolním a mladším školním věku mají potíže s přirozeným pohybem očí z jednoho místa na druhé ( okulomotorická apraxie ). Rozvíjejí nezřetelnou nebo zkreslenou řeč a problémy s polykáním. U některých je zvýšený počet infekcí dýchacích cest (ušní infekce, zánět vedlejších nosních dutin , zánět průdušek a zápal plic ). Protože ne všechny děti se vyvíjejí stejným způsobem nebo stejnou rychlostí, může trvat několik let, než bude A – T správně diagnostikována. Většina dětí s A – T má stabilní neurologické příznaky během prvních 4–5 let života, ale začínající problémy se začínají projevovat již v raném školním věku.

A – T je způsobeno defektem v genu ATM , který se podílí na rozpoznávání a opravě poškozené DNA. Prevalence A – T se odhaduje na 1 až 40 000 až na 1 z 300 000 lidí.

Příznaky a příznaky

Mezi postiženými jedinci a v různém věku existuje značná variabilita v závažnosti rysů A – T. Následující příznaky nebo problémy jsou buď běžné nebo důležité rysy A – T:

Ataxie (potíže s kontrolou pohybu), která je zjevná brzy, ale zhoršuje se ve škole až do puberty
Okulomotorická apraxie (potíže s koordinací pohybu hlavy a očí při přesunu pohledu z jednoho místa na druhé)
Nedobrovolné pohyby
Telangiektázie (rozšířené krevní cévy) přes bílé (skléry) očí, takže vypadají jako podlité krví. Ty nejsou zjevné v kojeneckém věku a mohou se poprvé objevit ve věku 5–8 let. Telangiektázie se může objevit také na sluncem exponovaných oblastech pokožky.
Problémy s infekcemi, zejména uší, dutin a plic
Zvýšený výskyt rakoviny (primárně, ale ne výlučně, lymfomy a leukémie)
Opožděný nástup nebo neúplný pubertální vývoj a velmi časná menopauza
Zpomalená rychlost růstu (hmotnost a/nebo výška)
Slintání zejména u malých dětí, když jsou unavené nebo se soustředí na činnosti
Dysarthria (nezřetelné, pomalé nebo zkreslené zvuky řeči)
Diabetes v dospívání nebo později
Předčasné změny vlasů a pokožky

Mnoho dětí je zpočátku špatně diagnostikováno s mozkovou obrnou. Diagnózu A – T lze stanovit až v předškolním věku, kdy se objeví nebo zhorší neurologické příznaky zhoršené chůze, koordinace rukou, řeči a pohybu očí a poprvé se objeví telangiektázie. Protože A – T je tak vzácný, lékaři nemusí být obeznámeni s příznaky nebo metodami stanovení diagnózy. Pozdní výskyt telangiektázie může být překážkou diagnostiky. Může také nějakou dobu trvat, než lékaři zváží A – T jako možnost, protože časná stabilita symptomů a známek. Existují pacienti, kterým byla diagnostikována AT pouze v dospělosti kvůli oslabené formě onemocnění, a to korelovalo s typem jejich genové mutace.

Ataxie a další neurologické problémy

První náznaky A – T se obvykle vyskytují během batolecích let. Děti začínají chodit v normálním věku, ale nemusí se příliš zlepšit ze své počáteční kolísavé chůze. Někdy mají problémy stát nebo sedět na místě a mají tendenci se kývat dozadu nebo ze strany na stranu. V letech základní školy je chůze obtížnější a děti budou využívat dveře a zdi jako oporu. Děti s A – T často vypadají lépe při rychlém běhu nebo chůzi ve srovnání s tím, když kráčejí pomalu nebo stojí na jednom místě. Kolem začátku druhé dekády začínají děti s těžší („klasickou“) formou A – T používat invalidní vozík na dlouhé vzdálenosti. Během školních let mohou mít děti narůstající potíže se čtením kvůli zhoršené koordinaci pohybů očí. Současně mohou vzniknout další problémy s jemnými motorickými funkcemi (psaní, vybarvování a používání nádobí k jídlu) a s řečníkem (dysartrie). Většina těchto neurologických problémů přestává postupovat po dosažení věku asi 12 - 15 let, ačkoli nedobrovolné pohyby mohou začít v jakémkoli věku a mohou se časem zhoršovat. Tyto zvláštní pohyby mohou mít mnoho podob, včetně drobných trhnutí rukou a nohou, které vypadají jako vrtění ( chorea ), pomalejší kroucení v horní části těla ( atetóza ), přijetí ztuhlých a zkroucených poloh ( dystonie ), příležitostné nekontrolované trhnutí ( myoklonické) trhnutí ) a různé rytmické a nerytmické pohyby s pokusy o koordinovanou akci (třes).

Telangiektázie

Oční telangiektázie u osoby s A – T

Prominentní cévy (telangiektázie) nad bílými (sklery) očí se obvykle objevují ve věku 5–8 let, ale někdy se objeví později nebo vůbec. Absence telangiektázie nevylučuje diagnózu A – T. Potenciálně kosmetický problém, oční telangiektázie nekrvácí ani nesvědí, ačkoli jsou někdy chybně diagnostikovány jako chronická konjunktivitida. Je to jejich neustálá povaha, neměnící se časem, počasím nebo emocemi, která je odlišuje od ostatních viditelných cév. Telangiektázie se může objevit také na sluncem exponovaných oblastech pokožky, zejména na obličeji a uších. Vyskytují se v močovém měchýři jako pozdní komplikace chemoterapie cyklofosfamidem, byly pozorovány hluboko v mozku starších lidí s A – T a příležitostně vznikají v játrech a plicích.

Imunitní problémy

Asi dvě třetiny lidí s A – T mají abnormality imunitního systému. Nejčastějšími abnormalitami jsou nízké hladiny jedné nebo více tříd imunoglobulinů (podtřídy IgG, IgA, IgM a IgG), které nevytvářejí protilátky v reakci na vakcíny nebo infekce a mají nízký počet lymfocytů (zejména T-lymfocytů) v krev. Někteří lidé mají časté infekce horních (nachlazení, infekce dutin a uší) a dolních (bronchitida a pneumonie) dýchacích cest. Všechny děti s A – T by měly nechat vyhodnotit svůj imunitní systém, aby detekovaly ty s vážnými problémy, které vyžadují léčbu, aby se minimalizoval počet nebo závažnost infekcí. Někteří lidé s A – T potřebují další imunizaci (zejména vakcínami proti pneumonii a chřipce), antibiotika k zajištění ochrany (profylaxe) před infekcemi a/nebo infuze imunoglobulinů (gama globulin). Potřeba těchto ošetření by měla být stanovena odborníkem v oblasti imunodeficience nebo infekčních chorob.

Rakovina

Lidé s A -T mají vysoce zvýšený výskyt (přibližně 25% celoživotní riziko) rakoviny, zejména lymfomů a leukémie , ale mohou se objevit i jiná nádorová onemocnění.

Ženy, které jsou nositelkami A – T (které mají jednu mutovanou kopii genu ATM), mají ve srovnání s běžnou populací přibližně dvojnásobně zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu. To zahrnuje všechny matky dětí A – T a některé příbuzné. Současná shoda je v tom, že speciální screeningové testy nejsou užitečné, ale všechny ženy by měly mít rutinní sledování rakoviny.

Kůže

A – T může způsobit rysy časného stárnutí, jako je předčasné šedivění vlasů. Může také způsobit vitiligo (autoimunitní onemocnění způsobující ztrátu kožního pigmentu, což má za následek skvrnitý vzhled „postříkaný bělidlem“) a bradavice, které mohou být rozsáhlé a vzdorující léčbě. U malého počtu lidí se vyvine chronické zánětlivé kožní onemocnění (granulomy).

Plicní nemoc

Chronické plicní onemocnění se vyvíjí u více než 25% lidí s A – T.

Testy funkce plic (spirometrie) by měly být prováděny alespoň jednou ročně u dětí dostatečně starých na to, aby je mohly provádět, očkování proti chřipce a pneumokokům podávané způsobilým osobám a sinopulmonální infekce léčené agresivně, aby se omezil rozvoj chronického plicního onemocnění.

Krmení, polykání a výživa

Krmení a polykání může být pro lidi s A – T obtížné, jak stárnou.

Nedobrovolné pohyby mohou ztěžovat nebo špinit krmení a mohou nadměrně prodlužovat dobu jídla. Krmit prstem může být snazší než používat nádobí (např. Lžící nebo vidličkou). U tekutin je často snazší pít z uzavřené nádoby se slámou než z otevřeného šálku. Pečovatelé možná budou muset zajistit jídlo nebo tekutiny, aby bylo možné samostatné krmení, nebo budou muset nakrmit osobu A-T. Obecně platí, že jídlo by mělo být dokončeno přibližně do 30 minut. Delší jídla mohou být stresující, zasahovat do jiných denních aktivit a omezovat příjem potřebných tekutin a živin.

Pokud se vyskytnou problémy s polykáním ( dysfagie ), obvykle se objevují během druhé dekády života. Dysfagie je běžná kvůli neurologickým změnám, které narušují koordinaci pohybů úst a hltanu (hrdla), které jsou potřebné pro bezpečné a účinné polykání. Problémy s koordinací zahrnující ústa mohou ztížit žvýkání a prodloužit dobu jídla. Problémy s hltanem mohou způsobit vdechnutí tekutiny, jídla a slin do dýchacích cest (aspirace). Lidé s dysfagií nemusí při aspiraci kašlat (tichá aspirace). Problémy s polykáním a zvláště problémy s polykáním s tichou aspirací mohou způsobit plicní problémy kvůli neschopnosti kašlat a odstraňovat jídlo a tekutiny z dýchacích cest.

Varovné příznaky problému s polykáním

Udušení nebo kašel při jídle nebo pití
Špatný přírůstek hmotnosti (během věků očekávaného růstu) nebo hubnutí v jakémkoli věku
Nadměrné slintání
Jídlo delší než 40 - 45 minut, pravidelně
Jídla nebo nápoje, které jste si dříve užili, jsou nyní odmítnuty nebo obtížné
Problémy se žvýkáním
Zvýšení frekvence nebo délky dýchání nebo respiračních problémů
Nárůst plicních infekcí

Oko a zrak

U většiny lidí se vyvíjí telangiektázie (prominentní cévy) v membráně, která pokrývá bílou část ( skléru ) oka.
Vize (schopnost vidět objekty zaostřené) je normální.
Řízení pohybu očí je často narušeno, což ovlivňuje zrakové funkce, které vyžadují rychlé a přesné pohyby očí z bodu do bodu (např. Čtení).
Nesrovnalosti očí ( strabismus ) jsou běžné, ale mohou být léčitelné.
Může dojít k potížím při koordinaci polohy očí a při tvarování čočky, aby bylo možné vidět objekty zblízka.

Ortopedie

Mnoho jedinců s A – T vyvíjí deformity chodidel, které zhoršují potíže s chůzí v důsledku zhoršené koordinace. Včasná léčba může zpomalit postup této deformity. Ztužení nebo chirurgická korekce někdy zlepšují stabilitu v kotníku, která je dostatečná k tomu, aby jednotlivec mohl chodit s oporou nebo snášet váhu při asistovaných stáních z jednoho sedadla na druhé. Těžká skolióza je poměrně neobvyklá, ale pravděpodobně se vyskytuje častěji než u pacientů bez A – T. Spinální fúze je indikována jen výjimečně.

Genetika

A-T je dědičná autosomálně recesivní módě

A – T je způsobena mutacemi v genu ATM (mutovaná ATM serin/threonin kinasa nebo ataxia – telangiectasia mutovaný), který byl klonován v roce 1995. ATM se nachází na lidském chromozomu 11 (11q22,3) a je tvořen 69 exony šířícími se přes 150 kB genomové DNA.

Způsob dědičnosti pro A – T je autozomálně recesivní . Každý rodič je přenašeč, což znamená, že má jednu normální kopii genu A – T (ATM) a jednu kopii, která je mutovaná. A – T nastává, pokud dítě zdědí zmutovaný gen A – T od každého rodiče, takže v rodině se dvěma nosnými rodiči existuje 1 ze 4 šancí, že dítě narozené rodičům bude mít tuto poruchu. Prenatální diagnostiku (a detekci nosiče) lze provádět v rodinách, pokud byly identifikovány chyby (mutace) ve dvou genech ATM postiženého dítěte. Proces, jak toho dosáhnout, může být komplikovaný, a protože to vyžaduje čas, měl by být uspořádán před početím.

Hledání mutací v genu ATM nepříbuzné osoby (například manžela známého nosiče A – T) představuje značné výzvy. Geny mají často variantní hláskování (polymorfismy), které nemají vliv na funkci. V tak velkém genu, jako je ATM, se takové varianty hláskování pravděpodobně vyskytnou a lékaři nemohou vždy předpovědět, zda konkrétní varianta způsobí nebo nezpůsobí onemocnění. Genetické poradenství může pomoci rodinným příslušníkům pacienta s A – T porozumět tomu, co lze nebo nelze testovat a jak by měly být interpretovány výsledky testů.

Nositelé A – T, například rodiče osoby s A – T, mají jednu mutovanou kopii genu ATM a jednu normální kopii. Jsou obecně zdraví, ale u žen je zvýšené riziko rakoviny prsu. Toto zjištění bylo potvrzeno různými způsoby a je předmětem současného výzkumu. Doporučuje se standardní sledování (včetně měsíčních samovyšetřování prsou a mamografie podle obvyklého plánu pro věk), pokud nejsou uvedeny další testy, protože jedinec má jiné rizikové faktory (např. Rodinnou anamnézu rakoviny prsu).

Patofyziologie

Jak ztráta ATM proteinu vytváří multisystémovou poruchu?

Charakteristika proteinu ATM

A – T byl popsán jako syndrom nestability genomu, porucha opravy DNA a syndrom reakce na poškození DNA (DDR). ATM , gen zodpovědný za tuto multisystémovou poruchu, kóduje stejnojmenný protein, který koordinuje buněčnou odpověď na dvouvláknové zlomy DNA (DSB). Radiační terapie, chemoterapie, která působí jako záření (radiomimetika) a určité biochemické procesy a metabolity mohou způsobit DSB. Když dojde k těmto zlomům, ATM zastaví buňku ve vytváření nové DNA (zastavení buněčného cyklu) a rekrutuje a aktivuje další proteiny k opravě poškození. ATM tedy umožňuje buňce opravit svou DNA před dokončením buněčného dělení. Pokud je poškození DNA příliš závažné, ATM zprostředkuje proces programované buněčné smrti (apoptózy), aby odstranila buňku a zabránila nestabilitě genomu.

Rakovina a radiosenzitivita

V nepřítomnosti ATM proteinu je regulace kontrolního bodu buněčného cyklu a programovaná buněčná smrt v reakci na DSB vadné. Výsledkem je nestabilita genomu, která může vést k rozvoji rakoviny.

Ozařování a radiomimetické sloučeniny indukují DSB, které nelze opravit odpovídajícím způsobem, pokud chybí ATM. V důsledku toho se taková činidla mohou ukázat obzvláště cytotoxická pro A – T buňky a lidi s A – T.

Opožděný pubertální vývoj (gonadální dysgeneze)

Neplodnost je často popisována jako charakteristika A – T. Zatímco toto je určitě případ myšího modelu A – T, u lidí může být přesnější charakterizovat reprodukční abnormalitu jako gonadální atrofii nebo dysgenezi charakterizovanou opožděným pubertálním vývojem. Protože jsou generovány naprogramované DSB, aby zahájily genetické rekombinace zapojené do produkce spermií a vajíček v reprodukčních orgánech (proces známý jako meióza), může dojít k meiotickým vadám a zástavě, pokud není ATM přítomen.

Defekty imunitního systému a rakoviny související s imunitou

ATM a imunitní systém

Jak se lymfocyty vyvíjejí z kmenových buněk v kostní dřeni do zralých lymfocytů na periferii, přeskupují speciální segmenty své DNA [rekombinační proces V (D) J]. Tento proces vyžaduje, aby vyráběli DSB, které je obtížné opravit bez ATM. Výsledkem je, že většina lidí s A – T má snížený počet lymfocytů a určité poškození funkce lymfocytů (například zhoršená schopnost vytvářet protilátky v reakci na vakcíny nebo infekce). Kromě toho mají zlomené kousky DNA v chromozomech zapojených do výše zmíněných přeskupení tendenci rekombinovat s jinými geny (translokace), což činí buňky náchylné k rozvoji rakoviny (lymfom a leukémie).

Progerické změny

Buňky lidí s A – T vykazují genomovou nestabilitu, pomalý růst a předčasné stárnutí v kultuře, zkrácené telomery a pokračující stresovou reakci na nízké úrovni. Tyto faktory mohou přispět k progerickým (známkám raného stárnutí) změnám kůže a vlasů, které jsou někdy pozorovány u lidí s A – T. Například poškození DNA a genomická nestabilita způsobují diferenciaci melanocytových kmenových buněk (MSC), která způsobuje šedivění. ATM tedy může být „kontrolním bodem stopky“ chránícím před diferenciací MSC a předčasným šedivěním vlasů.

Telangiektázie

Příčina telangiektázie nebo rozšířených cév v nepřítomnosti ATM proteinu zatím není známa.

Zvýšené hladiny alfa-fetoproteinu (AFP)

Přibližně 95% lidí s A – T má po dvou letech zvýšené hladiny AFP v séru a naměřené hladiny AFP se v průběhu času pomalu zvyšují. Hladiny AFP jsou u novorozenců velmi vysoké a obvykle klesají na úroveň dospělých během prvního roku až 18 měsíců. Důvod, proč mají jedinci s A – T zvýšené hladiny AFP, zatím není znám.

Neurodegenerace

A – T je jednou z několika poruch opravy DNA, které vedou k neurologickým abnormalitám nebo degeneraci. Pravděpodobně některé z nejničivějších symptomů A – T jsou důsledkem progresivní cerebelární degenerace, charakterizované ztrátou Purkyňových buněk a v menší míře i granulovaných buněk (lokalizovaných výhradně v mozečku). Příčina této ztráty buněk není známa, přestože bylo navrženo mnoho hypotéz založených na experimentech prováděných jak v buněčné kultuře, tak v myším modelu A – T. Mezi současné hypotézy vysvětlující neurodegeneraci spojenou s A – T patří následující:

Vadná reakce na poškození DNA v neuronech, která může vést k
- Selhání odstranění genomicky poškozených neuronů během vývoje
- Transkripční stres a abortivní transkripce včetně lézí závislých na štěpném komplexu topoizomerázy 1 (TOP1cc)
- Aneuploidy
Vadná reakce na oxidační stres charakterizovaná zvýšeným ROS a změnou buněčného metabolismu
Mitochondriální dysfunkce
Vady neuronální funkce:
- Nevhodný opětovný vstup buněčného cyklu post-mitotických (zralých) neuronů
- Synaptická/vezikulární dysregulace
- Dysregulace HDAC4
- Hypermethylace histonu a změněná epigenetika
Změněný obrat bílkovin

Tyto hypotézy se nemusí vzájemně vylučovat a více než jeden z těchto mechanismů může být základem smrti neuronálních buněk, pokud existuje nebo chybí ATM. Dále poškození mozečku a ztráta buněk Purkinje a granulí nevysvětluje všechny neurologické abnormality pozorované u lidí s A – T. Účinky nedostatku ATM na další oblasti mozku mimo mozeček jsou aktivně zkoumány.

Vystavení radiaci

Lidé s A – T mají zvýšenou citlivost na ionizující záření (rentgenové a gama záření). Expozice rentgenového záření by proto měla být omezena na doby, kdy je to lékařsky nutné, protože vystavení pacienta A-T ionizujícímu záření může poškodit buňky takovým způsobem, že je tělo nedokáže opravit. Buňky se dokážou normálně vyrovnat s jinými formami záření, jako je ultrafialové světlo, takže není nutné provádět zvláštní opatření před slunečním zářením.

Diagnóza

Diagnóza A – T je obvykle podezírána kombinací neurologických klinických příznaků (ataxie, abnormální kontrola pohybu očí a posturální nestabilita) s telangiektázií a někdy zvýšenými infekcemi a potvrzena specifickými laboratorními abnormalitami (zvýšené hladiny alfa-fetoproteinu , zvýšené chromozomální zlomení nebo buněčná smrt bílých krvinek po expozici rentgenovým paprskům, absence ATM proteinu v bílých krvinkách nebo mutace v každém z ATM genů dané osoby).

U většiny lidí s A – T se vyskytuje řada laboratorních abnormalit, což umožňuje stanovit předběžnou diagnózu za přítomnosti typických klinických rysů. Ne všechny abnormality jsou pozorovány u všech pacientů. Tyto abnormality zahrnují:

Zvýšené a pomalu rostoucí hladiny alfa-fetoproteinu v séru po 2 letech věku
Imunodeficience s nízkými hladinami imunoglobulinů (zejména podtříd IgA, IgM, IgG a IgG) a nízkým počtem lymfocytů v krvi
Chromozomální nestabilita (zlomené části chromozomů)
Zvýšená citlivost buněk na expozici rentgenovým zářením (buňky odumírají nebo se u nich ještě více zlomí a jinak poškodí chromozomy)
Cerebelární atrofie na vyšetření MRI

Diagnózu lze potvrdit v laboratoři nálezem absence nebo nedostatku ATM proteinu v kultivovaných krvinkách, absencí nebo nedostatkem funkce ATM (kinázový test), nebo mutacemi v obou kopiích ATM genu buňky. Tyto specializovanější testy nejsou vždy potřeba, ale jsou zvláště užitečné, pokud jsou příznaky dítěte atypické.

Diferenciální diagnostika

Existuje několik dalších poruch s podobnými příznaky nebo laboratorními rysy, které mohou lékaři zvážit při diagnostice A – T. Tři nejčastější poruchy, které jsou někdy zaměňovány s A – T, jsou:

Mozková obrna
Friedreichova ataxie
Coganova okohybná apraxie

Každý z nich lze odlišit od A – T neurologickým vyšetřením a klinickou anamnézou.

Mozková obrna (CP) popisuje neprogresivní poruchu motorických funkcí pramenící z malformací nebo časného poškození mozku. CP se může projevovat mnoha způsoby, vzhledem k odlišnému způsobu poškození mozku; všem formám je společný vznik známek a symptomů poškození, jak se dítě vyvíjí. Dosažené milníky a neurologické funkce, které se vyvinuly, se však v CP nezhoršují, jak se to často děje u dětí s A – T v pozdních předškolních letech. Většina dětí s ataxií způsobenou CP nezačíná chodit v normálním věku, zatímco většina dětí s A – T začíná chodit v normálním věku, přestože se od začátku často „viklají“. Čistá ataxie je však vzácným projevem časného poškození nebo malformace mozku a možnost okultní genetické poruchy mozku by měla být zvážena a hledána u těch, u nichž je ataxie hlavním projevem CP. Děti s ataxickým CP neprojeví laboratorní abnormality spojené s A – T.

Coganova ockulomotorická apraxie je vzácná porucha vývoje. Postižené děti mají potíže s pohybem očí pouze k novému vizuálnímu cíli, takže otočí hlavu kolem cíle, aby „přetáhly“ oči k novému předmětu zájmu, a pak otočily hlavu zpět. Tato tendence se projevuje v pozdním dětství a batolecích letech a většinou se časem zlepšuje. To kontrastuje s okulomotorickými obtížemi evidentními u dětí s A – T, které nejsou patrné v raném dětství, ale objevují se v průběhu času. Coganova okulomotorická apraxie je obecně izolovaným problémem nebo může být spojena s větším zpožděním vývoje.

Friedreichova ataxie (FA) je nejčastější genetickou příčinou ataxie u dětí. Stejně jako A – T je FA recesivní nemoc, která se objevuje v rodinách bez anamnézy této poruchy. FA je způsobena mutací v genu frataxinu, nejčastěji expanzí přirozeně se vyskytujícího opakování tří nukleotidových bází GAA z obvyklých 5–33 opakování této trinukleotidové sekvence na více než 65 opakování na každém chromozomu. Nejčastěji se ataxie objevuje mezi 10 a 15 lety a liší se od A – T absencí telangiektázie a okulomotorické apraxie, normálního alfa fetoproteinu a častou přítomností skoliózy, chybějících reflexů šlach a abnormálních rysů na EKG . Jedinci s FA projevují potíže se stáním na jednom místě, což je výrazně vylepšeno zavíráním očí (Rombergův znak), které není u osob s A – T tak zjevné - přestože osoby s A – T mohou mít větší potíže stát na jednom místě s otevřou oči.

Existují i další vzácné poruchy, které lze zaměnit s A – T, a to buď kvůli podobným klinickým rysům, podobnosti některých laboratorních rysů, nebo obojí. Tyto zahrnují:

Ataxie – okulomotorická apraxie typu 1 (AOA1)
Ataxia – okulomotorická apraxie typu 2 (AOA2 také známá jako SCAR1)
Porucha podobná ataxii - telangiektázii (ATLD)
Syndrom zlomení Nijmegen (NBS)

Porovnání klinických a laboratorních znaků vzácných genetických poruch, které lze zaměnit s A – T

Ataxia – okulomotorická apraxie typu 1 (AOA1) je autozomálně recesivní porucha podobná A – T při projevu narůstajících problémů s koordinací a okulomotorickou apraxií, často v podobném věku jako pacienti s A – T. Je to způsobeno mutací v genu kódujícím protein aprataxin. Postižení jedinci se liší od jedinců s A – T časným výskytem periferní neuropatie, počátkem jejich průběhu se projevují potíže se zahájením posunů pohledu a absence očních teleangiektázií, ale laboratorní vlastnosti mají při odlišení těchto dvou klíčový význam. Jedinci s AOA1 mají normální AFP, normální míry imunitní funkce a po 10–15 letech mají nízké hladiny albuminu v séru. Genetické testování genu aprataxinu může potvrdit diagnózu. Neexistuje zvýšené riziko rakoviny.

Ataxia – okulomotorická apraxie typu 2 (AOA2) je autozomálně recesivní porucha také podobná A – T při projevu narůstajících problémů s koordinací a periferní neuropatií, ale okulomotorická apraxie je přítomna pouze u poloviny postižených jedinců. Oční telangiektázie se nevyvíjí. Laboratorní abnormality AOA2 jsou jako A – T a na rozdíl od AOA1 mají zvýšenou hladinu AFP v séru, ale jako AOA1 a na rozdíl od A – T mají normální markery imunitní funkce. Genetické testování genu senataxinu (SETX) může potvrdit diagnózu. Neexistuje zvýšené riziko rakoviny.

Porucha podobná ataxii – telangiektázii (ATLD) je extrémně vzácný stav způsobený mutací v genu hMre11 , který by mohl být zvažován v diferenciální diagnostice A – T. Pacienti s ATLD jsou velmi podobní pacientům s A -T, pokud jde o progresivní cerebelární ataxii, přecitlivělost na ionizující záření a genomickou nestabilitu. Tito vzácní jedinci s ATLD, kteří jsou dobře popsaní, se od těch s A – T liší absencí telangiektázie, normálními hladinami imunoglobulinů, pozdějším nástupem a pomalejší progresí symptomů. Kvůli své vzácnosti není dosud známo, zda ATLD nese zvýšené riziko vzniku rakoviny. Protože tyto mutace Mre11, které vážně poškozují protein MRE11, jsou nekompatibilní se životem, všichni jedinci s ATLD mají určitou částečnou funkci proteinu Mre11, a proto pravděpodobně všichni mají své vlastní úrovně závažnosti onemocnění.

Syndrom zlomení Nijmegen (NBS) je vzácná genetická porucha, která má podobnou chromozomální nestabilitu jako ta, která se vyskytuje u lidí s A -T, ale problémy, se kterými se setkáváme, jsou zcela odlišné. Děti s NBS mají výraznou mikrocefalii, výrazný vzhled obličeje, nízkou postavu a mírné kognitivní poruchy, ale v průběhu času nezaznamenávají žádné neurologické zhoršení. Stejně jako děti s A -T mají děti s NBS zvýšenou citlivost na záření, dispozice k lymfomům a leukémii a některá laboratorní opatření s poruchou imunitní funkce, ale nemají oční telangiektázii ani zvýšenou hladinu AFP .

Proteiny exprimované geny hMre11 (defektní v ATLD) a Nbs1 (defektní v NBS) existují v buňce jako komplex spolu se třetím proteinem exprimovaným genem hRad50 . Tento komplex, známý jako komplex MRN , hraje důležitou roli při opravě a signalizaci poškození DNA a je vyžadován pro nábor ATM do míst přerušení dvouřetězcových DNA. Mre11 a Nbs1 jsou také cíle pro fosforylaci ATM kinázou. Podobnost těchto tří nemocí lze tedy částečně vysvětlit skutečností, že proteinové produkty tří genů mutovaných při těchto poruchách interagují v běžných cestách v buňce.

Diferenciace těchto poruch je často možná s klinickými rysy a vybranými laboratorními testy. V případech, kdy je rozlišení nejasné, mohou klinické laboratoře identifikovat genetické abnormality ATM, aprataxinu a senataxinu a specializovaná centra mohou identifikovat abnormality proteinů potenciálně zodpovědných genů, jako jsou ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataxin a senataxin, jako jiné proteiny důležité pro funkci ATM, jako jsou ATR, DNA-PK a RAD50.