Benzodiazepiny - Benzodiazepine

Benzodiazepiny
Třída drog
Lorazepam.svg
Lorazepam , jeden z běžně předepisovaných benzodiazepinů.
Identifikátory tříd
Použití Úzkost , záchvaty , svalové křeče
ATC kód N05BA
Režim akce Receptor GABA A.
Ve Wikidata

Benzodiazepiny ( BZD , BDZ , BZs ), někdy také nazývané „ benzos “, jsou třídou psychoaktivních drog, jejichž základní chemickou strukturou je fúze benzenového kruhu a diazepinového kruhu. Jako antidepresiva - léky, které snižují mozkovou aktivitu - jsou předepisovány k léčbě stavů, jako je úzkost , nespavost a záchvaty . První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), objevil náhodně Leo Sternbach v roce 1955 a v roce 1960 ho zpřístupnil Hoffmann – La Roche , který brzy následoval s diazepamem (Valium) v roce 1963. Do roku 1977 byly benzodiazepiny celosvětově nejčastěji předepisovanými léky ; zavedení selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), mimo jiné faktory, snížilo předepisování, ale zůstávají často používány po celém světě.

Benzodiazepiny jsou depresory, které zvyšují účinek neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA) na receptor GABA A , což má za následek sedativní , hypnotické ( navozující spánek ), anxiolytické (proti úzkosti), antikonvulzivní a svalové relaxanci . Vysoké dávky mnoha kratšího účinku benzodiazepinů mohou také způsobit anterográdní amnézii a disociaci . Díky těmto vlastnostem jsou benzodiazepiny užitečné při léčbě úzkosti , panické poruchy , nespavosti , agitovanosti , záchvatů , svalových křečí , odvykání alkoholu a jako premedikace pro lékařské nebo zubní zákroky. Benzodiazepiny jsou kategorizovány jako krátkodobé, střednědobé nebo dlouhodobě působící. Krátkodobě a středně působící benzodiazepiny jsou výhodné pro léčbu nespavosti; k léčbě úzkosti se doporučují benzodiazepiny s delším účinkem.

Benzodiazepiny jsou obecně považovány za bezpečné a účinné pro krátkodobé užívání-asi dva až čtyři týdny-, i když může dojít k kognitivnímu poškození a paradoxním účinkům, jako je agrese nebo dezinhibice chování . Menšina lidí má reakce, jako je zhoršená agitovanost nebo panika, když přestanou užívat benzodiazepiny. Benzodiazepiny jsou spojeny se zvýšeným rizikem sebevraždy v důsledku agresivity, impulzivity a negativních abstinenčních účinků. Dlouhodobé užívání je kontroverzní kvůli obavám ze snižování účinnosti , fyzické závislosti , syndromu z vysazení benzodiazepinů a zvýšenému riziku demence a rakoviny . Z dlouhodobého hlediska zastavení benzodiazepinů často vede ke zlepšení fyzického a duševního zdraví. Starší lidé jsou vystaveni zvýšenému riziku krátkodobých i dlouhodobých nežádoucích účinků , a v důsledku toho jsou všechny benzodiazepiny uvedeny v seznamu piv nevhodných léků pro starší dospělé. Existuje kontroverze ohledně bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství. I když se nejedná o hlavní teratogeny , přetrvává nejistota, zda u malého počtu dětí způsobují rozštěp patra a zda se v důsledku prenatální expozice objevují neurobehaviorální efekty; je známo, že u novorozence způsobují abstinenční příznaky .

Při předávkování mohou benzodiazepiny způsobit nebezpečné hluboké bezvědomí , ale jsou méně toxické než jejich předchůdci, barbituráty , a smrt je zřídka důsledkem, když je jediným užívaným lékem benzodiazepin. V kombinaci s jinými depresory centrálního nervového systému (CNS), jako je alkohol a opioidy , se potenciál toxicity a smrtelného předávkování výrazně zvyšuje. Benzodiazepiny jsou běžně zneužívány a užívány v kombinaci s jinými návykovými látkami.

Lékařské využití

Dvě 10ml lahve označené Midazolam.  Láhev vlevo má štítek v červené barvě a uvádí 1 mg/ml;  ten vpravo je zelený a říká 5 mg/ml.  Obě lahve mají velmi jemný tisk.
Injekce midazolamu 1 a 5 mg/ml (Kanada)

Benzodiazepiny mají psycholeptické , sedativní , hypnotické , anxiolytické , antikonvulzivní, svalové relaxanci a amnézie , které jsou užitečné v řadě indikací, jako je závislost na alkoholu , záchvaty , úzkostné poruchy , panika , agitovanost a nespavost. Většina se podává orálně; mohou však být také podávány intravenózně , intramuskulárně nebo rektálně . Obecně jsou benzodiazepiny dobře snášeny a jsou to krátkodobě bezpečné a účinné léky pro širokou škálu stavů. Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a existuje také riziko závislosti a po přerušení může dojít k abstinenčnímu syndromu. Tyto faktory v kombinaci s dalšími možnými sekundárními efekty po delším používání, jako jsou psychomotorické, kognitivní nebo paměťové poruchy, omezují jejich dlouhodobou použitelnost. Účinky dlouhodobého používání nebo zneužívání zahrnují tendenci způsobovat nebo zhoršovat kognitivní deficity , deprese a úzkost. College of Physicians a Surgeons Britské Kolumbie doporučuje ukončení používání benzodiazepinů v těch na opiátech, a těmi, kteří využili jim dlouhodobě. Benzodiazepiny mohou mít vážné nepříznivé zdravotní důsledky a tato zjištění podporují klinické a regulační úsilí o snížení užívání, zejména v kombinaci s agonisty nebenzodiazepinových receptorů.

Panická porucha

Vzhledem ke své účinnosti, snášenlivosti a rychlému nástupu anxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají k léčbě úzkosti spojené s panickou poruchou. Mezi odbornými orgány však panuje neshoda ohledně dlouhodobého užívání benzodiazepinů k panické poruše. Názory sahají od těch, které drží benzodiazepiny, nejsou dlouhodobě účinné a měly by být vyhrazeny pro případy rezistentní na léčbu těm, kteří si myslí, že jsou dlouhodobě stejně účinné jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Pokyny Americké psychiatrické asociace (APA) poznamenávají, že obecně jsou benzodiazepiny dobře tolerovány a jejich použití pro počáteční léčbu panické poruchy je silně podporováno řadou kontrolovaných studií. APA uvádí, že neexistují dostatečné důkazy, které by doporučovaly jakoukoli zavedenou léčbu panické poruchy nad jinou. Volba léčby mezi benzodiazepiny, SSRI, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), tricyklickými antidepresivy a psychoterapií by měla vycházet z pacientovy anamnézy, preferencí a dalších individuálních charakteristik. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu budou pravděpodobně nejlepší volbou farmakoterapie pro mnoho pacientů s panickou poruchou, ale často se používají také benzodiazepiny a některé studie naznačují, že tyto léky jsou stále používány s vyšší frekvencí než SSRI. Jednou výhodou benzodiazepinů je, že zmírňují symptomy úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva, a proto mohou být upřednostňovány u pacientů, pro které je rychlá kontrola symptomů kritická. Tato výhoda je však kompenzována možností rozvoje závislosti na benzodiazepinech . APA nedoporučuje benzodiazepiny osobám s depresivními příznaky nebo s nedávnou anamnézou poruchy užívání návykových látek . Pokyny APA uvádějí, že obecně by farmakoterapie panické poruchy měla pokračovat nejméně jeden rok a že klinická zkušenost podporuje pokračující léčbu benzodiazepinem, aby se zabránilo recidivě. Přestože byly vzneseny velké obavy z tolerance a vysazení benzodiazepinů, neexistují důkazy o významném zvýšení dávky u pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů zachovávají svoji účinnost po několik let.

Pokyny vydané Národním institutem pro zdraví a klinickou dokonalost (NICE) se sídlem ve Velké Británii provedly systematický přezkum s použitím jiné metodiky a dospěly k jinému závěru. Zpochybňovali přesnost studií, které nebyly kontrolovány placebem. A na základě zjištění placebem kontrolovaných studií nedoporučují používat benzodiazepiny déle než dva až čtyři týdny, protože tolerance a fyzická závislost se rychle rozvíjejí, přičemž po šesti týdnech nebo více užívání se objevují abstinenční příznaky včetně rebound fenoménu . Nicméně, benzodiazepiny jsou stále předepsané pro dlouhodobou léčbu úzkostných poruch , i když konkrétní antidepresiva a psychologické terapie se doporučuje jako léčba první linie možností s antikonvulzivní léčiva pregabalinu označené jako druhé nebo třetí linii léčby a vhodné pro dlouhodobé termínové použití. NICE uvedla, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu s agorafobií nebo bez je indikací bez licence, nemá dlouhodobou účinnost, a proto není doporučeno klinickými doporučeními. Psychologické terapie, jako je kognitivně behaviorální terapie, jsou doporučovány jako terapie první linie pro panickou poruchu; Bylo zjištěno, že použití benzodiazepinů interferuje s terapeutickými zisky z těchto terapií.

Benzodiazepiny se obvykle podávají orálně; velmi zřídka však může být k léčbě záchvatů paniky podáván intravenózně lorazepam nebo diazepam .

Generalizovaná úzkostná porucha

Benzodiazepiny mají silnou účinnost v krátkodobém managementu generalizované úzkostné poruchy (GAD), ale neprokázaly účinnost při celkovém dlouhodobém zlepšování. Podle Národního institutu pro zdraví a klinickou dokonalost (NICE) mohou být benzodiazepiny v případě potřeby použity k okamžitému řízení GAD. Obvykle by však neměly být podávány déle než 2–4 týdny. Jediné léky, které NICE doporučuje pro dlouhodobější léčbu GAD, jsou antidepresiva.

Stejně tak Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje benzodiazepiny alprazolam , bromazepam , lorazepam a diazepam pouze jako volbu druhé linie, pokud léčba dvěma různými antidepresivy byla neúspěšná. Přestože se jedná o látky druhé linie, mohou být benzodiazepiny po omezenou dobu používány k úlevě od silné úzkosti a agitovanosti. Pokyny CPA poznamenávají, že po 4–6 týdnech se účinek benzodiazepinů může snížit na úroveň placeba a že benzodiazepiny jsou při zmírňování obav z přejímání , což je základní symptom GAD, méně účinné než antidepresiva . V některých případech však může být oprávněná prodloužená léčba benzodiazepiny jako doplňkem k antidepresivu.

Revize 2015 zjistila větší účinek u léků než u talk terapie. Mezi prospěšné léky patří inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu , benzodiazepiny a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu .

Nespavost

Temazepam (Normison) 10 mg tablety

Benzodiazepiny mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu nespavosti. Jejich užívání po 2 až 4 týdnech se nedoporučuje kvůli riziku závislosti. Zpráva Výboru pro bezpečnost léčiv doporučila, aby tam, kde je indikováno dlouhodobé užívání benzodiazepinů k nespavosti, byla léčba přerušována, kdykoli je to možné. Je výhodné, aby byly benzodiazepiny užívány přerušovaně a v nejnižší účinné dávce. Zlepšují problémy související se spánkem zkrácením doby strávené v posteli před usnutím, prodloužením doby spánku a obecně snížením bdělosti. Zhoršují však kvalitu spánku zvýšením lehkého spánku a snížením hlubokého spánku. Dalšími nevýhodami hypnotik, včetně benzodiazepinů, je možná tolerance k jejich účinkům, rebound nespavost a snížený spánek s pomalými vlnami a ochranná lhůta typická rebound nespavostí a prodloužené období úzkosti a agitovanosti.

Seznam benzodiazepinů schválených k léčbě nespavosti je ve většině zemí dosti podobný, ale které benzodiazepiny jsou oficiálně označeny jako první linie hypnotik předepsaných pro léčbu nespavosti, se v jednotlivých zemích liší. Benzodiazepiny s delším účinkem, jako je nitrazepam a diazepam, mají zbytkové účinky, které mohou přetrvávat do druhého dne a obecně se nedoporučují.

Od vydání nebenzodiazepinů v roce 1992 v reakci na obavy o bezpečnost jsou jednotlivcům s nespavostí a jinými poruchami spánku stále častěji předepisovány nebenzodiazepiny (2,3% v roce 1993 až 13,7% Američanů v roce 2010), méně často předepisované benzodiazepiny (23,5% v roce 1993 až 10,8% v roce 2010). Není jasné, zda jsou nová nebenzodiazepinová hypnotika (Z-léky) lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léků je podobná. Podle americké agentury pro výzkum a kvalitu zdravotnictví nepřímé srovnání naznačuje, že vedlejší účinky benzodiazepinů mohou být asi dvakrát častější než u nebenzodiazepinů. Někteří odborníci navrhují používat nonbenzodiazepiny přednostně jako dlouhodobou léčbu nespavosti první linie. Britský národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost však nenašel žádný přesvědčivý důkaz ve prospěch Z-léků. Přezkum NICE poukázal na to, že krátkodobě působící Z-léky byly v klinických studiích nevhodně srovnávány s dlouhodobě působícími benzodiazepiny. Nebyly provedeny žádné studie porovnávající krátkodobě působící Z-léky s příslušnými dávkami krátkodobě působících benzodiazepinů. Na základě toho NICE doporučil zvolit hypnotikum na základě nákladů a preference pacienta.

Starší dospělí by neměli používat benzodiazepiny k léčbě nespavosti, pokud jiná léčba selhala. Pokud se používají benzodiazepiny, měli by pacienti, jejich ošetřovatelé a jejich lékaři diskutovat o zvýšeném riziku poškození, včetně důkazů, které ukazují dvojnásobný výskyt dopravních kolizí u řidičských pacientů a pádů a zlomenin kyčle u starších pacientů.

Záchvaty

Prodloužené konvulzivní epileptické záchvaty jsou lékařskou pohotovostí, kterou lze obvykle účinně řešit podáváním rychle působících benzodiazepinů, které jsou silnými antikonvulzivy . V nemocničním prostředí jsou intravenózní klonazepam , lorazepam a diazepam první volbou. V komunitě není intravenózní podávání praktické, a proto se používá rektální diazepam nebo bukální midazolam , přičemž upřednostňuje midazolam, protože jeho podávání je snazší a sociálně přijatelnější.

Když byly benzodiazepiny poprvé představeny, byly s nadšením přijaty k léčbě všech forem epilepsie . Ospalost a tolerance se však stávají problémem pokračujícího užívání a žádný z nich není nyní považován za volbu první linie pro dlouhodobou léčbu epilepsie. Clobazam je široce používán odbornými klinikami pro epilepsii po celém světě a klonazepam je populární v Nizozemsku, Belgii a Francii. Clobazam byl schválen pro použití ve Spojených státech v roce 2011. Ve Velké Británii jsou clobazam i klonazepam volbou druhé linie pro léčbu mnoha forem epilepsie. Clobazam má také užitečnou roli při velmi krátkodobé profylaxi záchvatů a při katameniální epilepsii . Přerušení léčby po dlouhodobém užívání při epilepsii vyžaduje další opatrnost z důvodu rizika rebound záchvatů. Dávka se proto pomalu zužuje po dobu až šesti měsíců nebo déle.

Odběr alkoholu

Chlordiazepoxid je nejčastěji používaným benzodiazepinem k detoxikaci alkoholem , ale alternativou může být diazepam . Oba se používají při detoxikaci jedinců, kteří jsou motivováni přestat pít, a jsou předepisováni na krátkou dobu ke snížení rizik vzniku tolerance a závislosti na samotném benzodiazepinovém léku. Díky benzodiazepinům s delším poločasem rozpadu je detoxikace snesitelnější a méně pravděpodobné jsou nebezpečné (a potenciálně smrtelné) účinky odvykání alkoholu. Na druhou stranu krátkodobě působící benzodiazepiny mohou vést k průlomovým záchvatům , a proto se nedoporučují k detoxikaci v ambulantních podmínkách. Oxazepam a lorazepam se často používají u pacientů s rizikem akumulace léčiva, zejména u starších osob a pacientů s cirhózou , protože jsou konjugací metabolizovány odlišně od ostatních benzodiazepinů .

Benzodiazepiny jsou upřednostňovanou volbou v léčbě syndromu z odvykání alkoholu , zejména v prevenci a léčbě nebezpečné komplikace záchvatů a při tlumení těžkého deliria . Lorazepam je jediným benzodiazepinem s předvídatelnou intramuskulární absorpcí a je nejúčinnější v prevenci a kontrole akutních záchvatů.

Úzkost

Benzodiazepiny se někdy používají při léčbě akutní úzkosti, protože u většiny jedinců přinášejí rychlé a výrazné zmírnění symptomů; nedoporučují se však po 2–4 týdnech používání kvůli riziku tolerance a závislosti a nedostatečné dlouhodobé účinnosti. Pokud jde o nespavost, mohou být také použity nepravidelně/„podle potřeby“, například v případech, kdy je uvedená úzkost nejhorší. Ve srovnání s jinými farmakologickými léčbami je u benzodiazepinů dvakrát vyšší pravděpodobnost, že po přerušení dojde k relapsu základního onemocnění. K dlouhodobé léčbě generalizované úzkostné poruchy se doporučují psychologické terapie a další farmakologické terapie. Antidepresiva mají vyšší míru remise a jsou obecně bezpečná a účinná v krátkodobém i dlouhodobém horizontu.

Další indikace

Benzodiazepiny jsou často předepisovány pro širokou škálu podmínek:

  • Mohou uklidnit pacienty s mechanickou ventilací nebo pacienty v extrémní nouzi. V této situaci je nutná opatrnost vzhledem k riziku respirační deprese a doporučuje se, aby byla k dispozici zařízení pro léčbu předávkování benzodiazepiny . Bylo také zjištěno, že zvyšují pravděpodobnost pozdější PTSD poté, co byli lidé odstraněni z ventilátorů.
  • Benzodiazepiny jsou indikovány při léčbě dušnosti (dušnosti) u pokročilých onemocnění, zejména tam, kde jiná léčba nedokázala adekvátně zvládnout symptomy.
  • Benzodiazepiny jsou účinné jako léky podávané několik hodin před operací ke zmírnění úzkosti. Produkují také amnézii , což může být užitečné, protože pacienti si nemusí pamatovat nepříjemnosti z postupu. Používají se také u pacientů se zubní fobií a při některých oftalmických výkonech, jako je refrakční chirurgie; ačkoli takové použití je kontroverzní a doporučuje se pouze těm, kteří jsou velmi nervózní. Pro toto použití je nejčastěji předepisován midazolam kvůli jeho silným sedativním účinkům a rychlému zotavení a také díky rozpustnosti ve vodě, která snižuje bolest při injekci. Někdy se používá diazepam a lorazepam. Lorazepam má zvláště výrazné amnesické vlastnosti, díky nimž je účinnější, když je požadovaným efektem amnézie.
  • Benzodiazepiny jsou dobře známé svými silnými svalovými relaxačními vlastnostmi a mohou být užitečné při léčbě svalových křečí, i když se na jejich svalové relaxační účinky často vyvíjí tolerance. Baklofen nebo tizanidin se někdy používají jako alternativa k benzodiazepinům. Bylo zjištěno, že tizanidin má vynikající snášenlivost ve srovnání s diazepamem a baklofenem.
  • Benzodiazepiny se také používají k léčbě akutní paniky způsobené intoxikací halucinogeny . Benzodiazepiny se také používají k uklidnění akutně rozrušeného jedince a v případě potřeby je lze podat intramuskulární injekcí. Někdy mohou být účinné při krátkodobé léčbě psychiatrických mimořádných událostí, jako je akutní psychóza, jako je schizofrenie nebo mánie , což přináší rychlou trankvilizaci a sedaci, dokud se neprojeví účinek lithia nebo neuroleptik (antipsychotik). Nejčastěji se používá Lorazepam, ale klonazepam je někdy předepisován pro akutní psychózu nebo mánii; jejich dlouhodobé užívání se nedoporučuje kvůli riziku závislosti. Je zaručen další výzkum zkoumající použití benzodiazepinů samotných a v kombinaci s antipsychotickými léky k léčbě akutní psychózy.
  • Clonazepam , benzodiazepin, se používá k léčbě mnoha forem parasomnie . Porucha chování při rychlém pohybu očí dobře reaguje na nízké dávky klonazepamu. Syndrom neklidných nohou lze léčit pomocí klonazepamu jako možnosti léčby třetí linie, protože použití klonazepamu se stále zkoumá.
  • Benzodiazepiny se někdy používají pro obsedantně -kompulzivní poruchu (OCD), ačkoli jsou obecně považovány za neúčinné pro tuto indikaci. Účinnost však byla nalezena v jedné malé studii. Benzodiazepiny lze považovat za možnost léčby v případech rezistentních na léčbu.
  • Antipsychotika jsou obecně léčbou deliria; pokud je však delirium způsobeno alkoholem nebo sedativním hypnotickým vysazením , jsou benzodiazepiny léčbou první volby.
  • Existují určité důkazy, že nízké dávky benzodiazepinů snižují nežádoucí účinky elektrokonvulzivní terapie .

Kontraindikace

Vzhledem k jejich svalovému relaxačnímu účinku mohou benzodiazepiny u vnímavých jedinců způsobit respirační depresi . Z tohoto důvodu jsou kontraindikovány u lidí s myasthenia gravis , spánkovou apnoe , bronchitidou a CHOPN . Při použití benzodiazepinů u osob s poruchami osobnosti nebo mentálním postižením je nutná opatrnost kvůli častým paradoxním reakcím . Při velké depresi mohou vyvolat sebevražedné sklony a někdy se používají k sebevražednému předávkování. Jedinci s anamnézou nadměrného užívání alkoholu nebo nelékařského užívání opioidů nebo barbiturátů by se měli benzodiazepinům vyhýbat, protože existuje riziko život ohrožujících interakcí s těmito léky.

Těhotenství

Ve Spojených státech Food and Drug Administration zařadila benzodiazepiny do kategorie D nebo X, což znamená, že byl prokázán potenciál pro poškození nenarozených.

Expozice benzodiazepinům během těhotenství byla spojena s mírně zvýšeným (z 0,06 na 0,07%) rizikem rozštěpu patra u novorozenců, což je kontroverzní závěr, protože některé studie nenalezly žádnou souvislost mezi benzodiazepiny a rozštěpem patra. Jejich použití nastávajícími matkami krátce před porodem může mít za následek syndrom floppy kojence , přičemž novorozenci trpí hypotonií , hypotermií , letargií a dýchacími a krmivovými potížemi. U novorozenců chronicky vystavených benzodiazepinům in utero byly popsány případy novorozeneckého abstinenčního syndromu . Tento syndrom může být obtížné rozpoznat, protože začíná několik dní po porodu, například až 21 dní u chlordiazepoxidu. Příznaky zahrnují třes , hypertonii , hyperreflexii , hyperaktivitu a zvracení a mohou trvat až tři až šest měsíců. Snížení dávky během těhotenství může snížit její závažnost. Pokud se používají v těhotenství, doporučují se ty benzodiazepiny s lepším a delším záznamem o bezpečnosti, jako je diazepam nebo chlordiazepoxid , před potenciálně škodlivějšími benzodiazepiny, jako je temazepam nebo triazolam . Použití nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu minimalizuje rizika pro nenarozené dítě.

Starší

Přínos benzodiazepinů je nejmenší a rizika jsou největší u starších osob. Americká geriatrická společnost je uvádí jako potenciálně nevhodný lék pro starší dospělé. Starší lidé jsou vystaveni zvýšenému riziku závislosti a jsou citlivější na nežádoucí účinky, jako jsou problémy s pamětí, denní sedace, zhoršená motorická koordinace a zvýšené riziko nehod a pádů motorových vozidel a zvýšené riziko zlomenin kyčle . Tyto dlouhodobé účinky benzodiazepinů a benzodiazepinů závislosti u starších osob může podobat demence , deprese nebo úzkosti syndromů , a progresivně se zhoršuje v průběhu času. Nežádoucí účinky na poznávání mohou být zaměněny s účinky stáří. Mezi výhody odvykání patří zlepšení poznávání, bdělosti, pohyblivosti, snížení rizika inkontinence a snížení rizika pádů a zlomenin. Úspěch postupně se zužujících benzodiazepinů je u starších osob stejně velký jako u mladších lidí. Benzodiazepiny by měly být předepisovány starším osobám pouze s opatrností a pouze na krátkou dobu v nízkých dávkách. U starších osob jsou preferovány krátkodobě až středně působící benzodiazepiny, jako je oxazepam a temazepam . Vysoce účinné benzodiazepiny alprazolam a triazolam a dlouhodobě působící benzodiazepiny se nedoporučují u starších osob kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům. Nonbenzodiazepines , jako zaleplon a zolpidem a nízkých dávek sedativních antidepresiv jsou někdy používány jako alternativy k benzodiazepiny.

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů je spojeno se zvýšeným rizikem kognitivních poruch a demence a snížení úrovní předepisování pravděpodobně sníží riziko demence. Souvislost anamnézy užívání benzodiazepinů s kognitivním poklesem je nejasná, některé studie uvádějí nižší riziko kognitivního poklesu u bývalých uživatelů, některé nenacházejí žádnou souvislost a některé naznačují zvýšené riziko poklesu kognitivních funkcí.

Benzodiazepiny jsou někdy předepisovány k léčbě behaviorálních symptomů demence. Stejně jako antidepresiva však mají jen málo důkazů o účinnosti, i když antipsychotika vykazují určitý přínos. Kognitivní účinky benzodiazepinů, které se často vyskytují u starších osob, mohou také zhoršit demenci.

Nepříznivé účinky

Experti na závislost na psychiatrii, chemii, farmakologii, kriminalistice, epidemiologii a policii a právní služby zabývající se delfskou analýzou 20 populárních rekreačních drog. Benzodiazepiny byly v tomto grafu zařazeny na 7. místo v závislosti, fyzické újmě a sociální újmě.

Nejběžnější vedlejší účinky benzodiazepinů souvisejí s jejich sedativním a svalovým relaxačním účinkem. Zahrnují ospalost , závratě a sníženou bdělost a koncentraci. Nedostatek koordinace může mít za následek pády a zranění, zejména u starších osob. Dalším důsledkem je zhoršení řidičských schopností a vyšší pravděpodobnost dopravních nehod. Snížené libido a problémy s erekcí jsou častým vedlejším účinkem. Může dojít k depresi a dezinhibici . Při intravenózním podání se může vyskytnout hypotenze a potlačené dýchání ( hypoventilace ). Mezi méně časté nežádoucí účinky patří nevolnost a změny chuti k jídlu, rozmazané vidění, zmatenost, euforie , odosobnění a noční můry. Byly popsány případy jaterní toxicity, ale jsou velmi vzácné.

Tyto dlouhodobé účinky benzodiazepine použití mohou zahrnovat kognitivní poruchu , stejně jako afektivní a problémy s chováním. Mohou se také objevit pocity zmatku, potíže s konstruktivním myšlením, ztráta sexuální touhy , agorafobie a sociální fobie, rostoucí úzkost a deprese, ztráta zájmu o volnočasové aktivity a zájmy a neschopnost prožívat nebo vyjadřovat pocity. Ne každý však má problémy s dlouhodobým používáním. Kromě toho může dojít ke změněnému vnímání sebe sama, prostředí a vztahů.

Ve srovnání s jinými sedativními hypnotiky měla návštěva nemocnice zahrnující benzodiazepiny o 66% vyšší pravděpodobnost vážného nepříznivého zdravotního výsledku. To zahrnovalo hospitalizaci, přesun pacienta nebo smrt a návštěvy zahrnující kombinaci benzodiazepinů a agonistů nebenzodiapinových receptorů měly téměř čtyřnásobně vyšší pravděpodobnost vážného zdravotního výsledku.

V září 2020 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadoval, aby byla u všech benzodiazepinových léčivých přípravků aktualizována výstraha v rámečku, aby byla u všech léků ve třídě důsledně popsána rizika zneužívání, zneužívání, závislosti, fyzické závislosti a abstinenčních reakcí.

Kognitivní efekty

Krátkodobé použití benzodiazepinů nepříznivě ovlivňuje více oblastí poznání, přičemž nejvýznamnější je, že interferuje s tvorbou a konsolidací vzpomínek na nový materiál a může vyvolat úplnou anterográdní amnézii . Vědci však mají opačné názory na účinky dlouhodobého podávání. Jedním z názorů je, že mnohé z krátkodobých účinků pokračují v dlouhodobém horizontu a mohou se dokonce zhoršit a nejsou vyřešeny po ukončení užívání benzodiazepinů. Jiný pohled tvrdí, že kognitivní deficity u chronických uživatelů benzodiazepinů se vyskytují pouze na krátkou dobu po dávce, nebo že příčinou těchto deficitů je úzkostná porucha.

Zatímco definitivní studie chybí, bývalý pohled získal podporu z metaanalýzy 13 malých studií z roku 2004. Tato metaanalýza zjistila, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů bylo spojeno se středními až velkými nežádoucími účinky na všechny oblasti poznávání, přičemž nejčastěji detekovaným poškozením byla visuoprostorová paměť. Některá z dalších hlášených poruch byla snížená IQ, visiomotorová koordinace, zpracování informací, verbální učení a koncentrace. Autoři metaanalýzy a pozdější recenzent poznamenali, že použitelnost této metaanalýzy je omezená, protože subjekty byly odebírány převážně z klinik stažení; souběžné užívání drog, alkoholu a psychiatrických poruch nebylo definováno; a několik zahrnutých studií provedlo kognitivní měření během ochranné lhůty.

Paradoxní efekty

Někdy dochází k paradoxním reakcím , jako jsou zvýšené záchvaty epileptiků, agresivita , násilí, impulzivita , podrážděnost a sebevražedné chování. Tyto reakce byly vysvětleny jako důsledky dezinhibice a následné ztráty kontroly nad sociálně nepřijatelným chováním. Paradoxní reakce jsou v obecné populaci vzácné, s incidencí pod 1% a podobné jako u placeba. Vyskytují se však s větší frekvencí u rekreačních zneužívajících osob, jedinců s hraniční poruchou osobnosti , dětí a pacientů v režimech vysokých dávek. V těchto skupinách jsou problémy s řízením impulzů pravděpodobně nejdůležitějším rizikovým faktorem dezinhibice; poruchy učení a neurologické poruchy jsou také značným rizikem. Většina zpráv o dezinhibici zahrnuje vysoké dávky vysoce účinných benzodiazepinů. Paradoxní účinky se mohou objevit také po chronickém užívání benzodiazepinů.

Dlouhodobé zhoršení psychiatrických symptomů

Zatímco benzodiazepiny mohou mít u některých pacientů krátkodobý přínos pro úzkost, spánek a agitovanost, dlouhodobé (tj. Déle než 2–4 týdny) užívání může mít za následek zhoršení samotných symptomů, které mají léky léčit. Potenciální vysvětlení zahrnují zhoršení kognitivních problémů, které jsou již běžné u úzkostných poruch, způsobující nebo zhoršující depresi a sebevraždu, narušení architektury spánku inhibicí hlubokého stádia spánku, abstinenčních příznaků nebo rebound symptomů mezi dávkami napodobujícími nebo zhoršujícími základní úzkostné nebo spánkové poruchy, potlačující výhody psychoterapie tím, že zabrání konsolidaci paměti a sníží zánik strachu a sníží zvládání traumatu/stresu a zvýší zranitelnost vůči budoucímu stresu. Úzkost, nespavost a podrážděnost se mohou během vysazení dočasně zhoršit, ale psychiatrické příznaky po vysazení jsou obvykle menší než při užívání benzodiazepinů. Do 1 roku od přerušení se funkce výrazně zlepší.

Fyzická závislost, abstinenční a post-abstinenční syndromy

Bílá láhev s červenými a černými štítky na modré podložce na stole.  Na podložce je také sedm malých pilulek.
Diazepam 2 mg a 5 mg tablety diazepamu, které se běžně používají při léčbě vysazení benzodiazepinů .

Tolerance

Hlavním problémem chronického užívání benzodiazepinů je rozvoj tolerance a závislosti . Tolerance se projevuje sníženým farmakologickým účinkem a relativně rychle se vyvíjí k sedativním, hypnotickým, antikonvulzivním a svalově relaxačním účinkům benzodiazepinů. Tolerance vůči účinkům proti úzkosti se vyvíjí pomaleji s malými důkazy o pokračující účinnosti po čtyřech až šesti měsících nepřetržitého používání. Obecně nedochází k toleranci amnézních účinků. Existuje však kontroverze ohledně tolerance k anxiolytickým účinkům s určitými důkazy, že si benzodiazepiny zachovávají účinnost, a protichůdnými důkazy ze systematického přehledu literatury, že tolerance se často vyskytuje, a některými důkazy o tom, že se úzkost může při dlouhodobém používání zhoršovat. Podobně nejasná je také otázka tolerance vůči amnézním účinkům benzodiazepinů. Některé důkazy naznačují, že se vyvíjí částečná tolerance a že „porucha paměti je omezena na úzké okno do 90 minut po každé dávce“.

Hlavní nevýhodou benzodiazepinů je to, že tolerance k terapeutickým účinkům se vyvíjí relativně rychle, zatímco mnoho nežádoucích účinků přetrvává. Tolerance se vyvíjí k hypnotickým a myorelexním účinkům během dnů až týdnů a k antikonvulzivním a anxiolytickým účinkům během týdnů až měsíců. Proto je nepravděpodobné, že by benzodiazepiny byly účinnou dlouhodobou léčbou spánku a úzkosti. Zatímco terapeutické účinky BZD mizí s tolerancí, deprese a impulzivita s vysokým sebevražedným rizikem obvykle přetrvávají. Několik studií potvrdilo, že dlouhodobé benzodiazepiny se významně neliší od placeba, pokud jde o spánek nebo úzkost. To může vysvětlovat, proč pacienti v průběhu času běžně zvyšují dávky a mnozí nakonec užívají více než jeden typ benzodiazepinů poté, co první ztrácí účinnost. Navíc, protože tolerance k benzodiazepinovým sedativním účinkům se vyvíjí rychleji než tolerance k depresivním účinkům na mozkový kmen, mohou ti, kteří užívají více benzodiazepinů k dosažení požadovaných účinků, trpět náhlou respirační depresí, hypotenzí nebo smrtí. Většina pacientů s úzkostnými poruchami a PTSD má příznaky, které přetrvávají po dobu alespoň několika měsíců, což z nich činí toleranci vůči terapeutickým účinkům zřetelný problém a vyžaduje nutnost účinnější dlouhodobé léčby (např. Psychoterapie, serotonergní antidepresiva).

Abstinenční příznaky a řízení

Bílá láhev na modré podložce na stole.  Víčko lahve je vypnuté a je na podložce před lahví dnem vzhůru.  V čepici je tucet černo-žlutých tobolek.
Chlordiazepoxidové 5mg tobolky, které se někdy používají jako alternativa diazepamu k vysazení benzodiazepinů . Stejně jako diazepam má dlouhý poločas eliminace a dlouhodobě působící aktivní metabolity .

Přerušení benzodiazepinů nebo náhlé snížení dávky, a to i po relativně krátkém průběhu léčby (dva až čtyři týdny), může mít za následek dvě skupiny symptomů - rebound a abstinenční příznaky . Rebound symptomy jsou návrat symptomů, pro které byl pacient léčen, ale horší než dříve. Abstinenční příznaky jsou nové příznaky, které se vyskytují při zastavení benzodiazepinu. Jsou hlavním znakem fyzické závislosti .

Nejčastějšími příznaky stažení z benzodiazepinů jsou nespavost, žaludeční potíže, třes , agitovanost, strach a svalové křeče . Méně častými účinky jsou podrážděnost, pocení, depersonalizace , derealizace , přecitlivělost na podněty, deprese, sebevražedné chování, psychóza , záchvaty a delirium tremens . Závažné příznaky se obvykle vyskytují v důsledku náhlého nebo příliš rychlého vysazení. Náhlé stažení může být nebezpečné, proto se doporučuje postupný redukční režim.

Příznaky se mohou objevit také během postupného snižování dávky, ale jsou obvykle méně závažné a mohou přetrvávat jako součást vleklého abstinenčního syndromu měsíce po vysazení benzodiazepinů. Přibližně 10% pacientů má pozoruhodný vleklý abstinenční syndrom, který může přetrvávat mnoho měsíců nebo v některých případech rok i déle. Vleklé symptomy mají tendenci se podobat těm, které byly pozorovány během prvních pár měsíců po vysazení, ale obvykle mají subakutní úroveň závažnosti. Takové příznaky se postupem času postupně snižují a nakonec úplně zmizí.

Benzodiazepiny mají u pacientů a lékařů pověst způsobující těžké a traumatické stažení; je to však z velké části způsobeno špatným řízením procesu výběru. Příliš rychlé stažení z benzodiazepinů zvyšuje závažnost abstinenčního syndromu a zvyšuje poruchovost. Nejúčinnějším způsobem, jak zvládnout stažení, je pomalé a postupné stažení přizpůsobené jednotlivci a, je -li uvedeno, psychologická podpora. Názor na dobu potřebnou k dokončení výběru se pohybuje od čtyř týdnů do několika let. Byl navržen cíl kratší než šest měsíců, ale kvůli faktorům, jako je dávkování a typ benzodiazepinu, důvody pro předpis, životní styl, osobnost, stres v životním prostředí a množství dostupné podpory, může být potřeba rok nebo více.

Vystoupení lze nejlépe zvládnout převedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentní dávku diazepamu, protože má nejdelší poločas ze všech benzodiazepinů, je metabolizován na dlouhodobě působící aktivní metabolity a je dostupný v tabletách s nízkou účinností, které lze na čtvrtky pro menší dávky. Další výhodou je, že je k dispozici v tekuté formě, což umožňuje ještě menší snížení. Jako alternativu lze použít chlordiazepoxid , který má také dlouhý poločas rozpadu a dlouhodobě působící aktivní metabolity .

Nonbenzodiazepiny jsou kontraindikovány během vysazení benzodiazepinů, protože jsou zkříženě tolerantní k benzodiazepinům a mohou vyvolat závislost. Alkohol je také zkříženě tolerantní k benzodiazepinům a je toxičtější, a proto je nutná opatrnost, aby se zabránilo nahrazení jedné závislosti jinou. Během vysazování je nejlepší se pokud možno vyhnout antibiotikům na bázi fluorochinolonů ; vytlačují benzodiazepiny z jejich vazebného místa a snižují funkci GABA, a proto mohou zhoršit abstinenční příznaky. Antipsychotika se nedoporučují při vysazení benzodiazepinů (nebo jiných abstinenčních stavů tlumících CNS), zejména klozapinu , olanzapinu nebo fenothiazinů s nízkou účinností, např. Chlorpromazinu , protože snižují záchvatový práh a mohou zhoršit abstinenční účinky; při použití je nutná extrémní opatrnost.

Stažení z dlouhodobých benzodiazepinů je výhodné pro většinu jednotlivců. Stažení benzodiazepinů od dlouhodobých uživatelů obecně vede ke zlepšení fyzického a duševního zdraví, zejména u starších osob; ačkoli někteří dlouhodobí uživatelé hlásí pokračující prospěch z užívání benzodiazepinů, může to být důsledek potlačení abstinenčních účinků.

Kontroverzní asociace

Za dobře zavedeným spojením mezi benzodiazepiny a psychomotorickým poškozením, které má za následek nehody motorových vozidel a pády vedoucí ke zlomenině; výzkum v letech 2000 a 2010 zvýšil vztah mezi benzodiazepiny (a Z-léky ) a dalšími, dosud neprokázanými, nepříznivými účinky včetně demence, rakoviny, infekcí, pankreatitidy a exacerbací respiračních onemocnění.

Demence

Řada studií prokázala souvislost mezi dlouhodobým užíváním benzodiazepinů a neurodegenerativním onemocněním, zejména Alzheimerovou chorobou. Bylo zjištěno, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů je spojeno se zvýšeným rizikem demence, a to i po kontrole protopatické předpojatosti .

Infekce

Některé observační studie odhalily významnou asociaci mezi benzodiazepiny a respiračními infekcemi, jako je zápal plic, u jiných ne. Velká metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií před uvedením na trh s farmakologicky příbuznými Z-léky naznačuje také malé zvýšení rizika infekce. Ze studií na zvířatech byl postulován účinek imunodeficience působením benzodiazepinů na receptory GABA-A.

Rakovina

Metaanalýza observačních studií zjistila souvislost mezi užíváním benzodiazepinů a rakovinou, ačkoli riziko u různých činidel a různých druhů rakoviny se výrazně lišilo. Pokud jde o experimentální základní vědecké důkazy, analýza údajů o karcinogenitě a genotoxicitě pro různé benzodiazepiny naznačila malou možnost karcinogeneze pro malý počet benzodiazepinů.

Pankreatitida

Důkazy naznačující souvislost mezi benzodiazepiny (a Z-léky) a zánětem slinivky jsou velmi řídké a omezují se na několik pozorovacích studií z Tchaj-wanu. Kritiku zmatenosti lze na tato zjištění aplikovat stejně jako na ostatní kontroverzní asociace výše. K potvrzení této asociace je zapotřebí další dobře navržený výzkum z jiných populací a také biologicky věrohodný mechanismus.

Předávkovat

Přestože jsou benzodiazepiny při předávkování mnohem bezpečnější než jejich předchůdci, barbituráty , mohou při předávkování stále způsobovat problémy. Pokud jsou užívány samostatně, jen zřídka způsobují závažné komplikace při předávkování ; Statistiky v Anglii ukázaly, že benzodiazepiny byly zodpovědné za 3,8% všech úmrtí na otravu jediným lékem. Kombinace těchto léků s alkoholem , opiáty nebo tricyklickými antidepresivy však výrazně zvyšuje toxicitu. Starší lidé jsou citlivější na vedlejší účinky benzodiazepinů a při jejich dlouhodobém užívání může dokonce dojít k otravě. Různé benzodiazepiny se liší svou toxicitou; temazepam se jeví jako nejtoxičtější při předávkování a při použití s ​​jinými léky. Příznaky předávkování benzodiazepinem mohou zahrnovat; ospalost , nezřetelná řeč , nystagmus , hypotenze , ataxie , kóma, respirační deprese a kardiorespirační zástava .

Existuje reverzní činidlo pro benzodiazepiny, flumazenil (Anexate). Jeho použití jako protijedu se běžně nedoporučuje kvůli vysokému riziku resedace a záchvatů. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 326 osobami došlo u 4 osob k závažným nežádoucím účinkům a u 61% došlo k resedaci po použití flumazenilu. Existuje mnoho kontraindikací jeho použití. Je kontraindikován u lidí s anamnézou dlouhodobého užívání benzodiazepinů, u těch, kteří požili látku, která snižuje práh záchvatu nebo může způsobit arytmii , au osob s abnormálními vitálními znaky. Jedna studie zjistila, že pouze 10% lidí s předávkováním benzodiazepinem je vhodnými kandidáty pro léčbu flumazenilem.

2
2
3
Vlevo: V USA každoročně zemřelo na předávkování benzodiazepiny. Střed: Horní linie představuje počet úmrtí benzodiazepinů, které zahrnovaly také opioidy v USA. Sečteno a podtrženo představuje úmrtí benzodiazepinů, která nezahrnují opioidy. Vpravo: Chemická struktura benzodiazepinového flumazenilu , jehož použití je po předávkování benzodiazepinem kontroverzní.

Interakce

Jednotlivé benzodiazepiny mohou mít různé interakce s určitými léky. V závislosti na metabolické cestě lze benzodiazepiny rozdělit zhruba na dvě skupiny. Největší skupinu tvoří ty, které jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 (CYP450) a mají významný potenciál pro interakce s jinými léky. Druhá skupina zahrnuje ty, které jsou metabolizovány glukuronidací , jako je lorazepam , oxazepam a temazepam , a obecně mají málo lékových interakcí.

Mnoho léků, včetně perorálních kontraceptiv , některých antibiotik , antidepresiv a antifungálních látek, inhibuje enzymy cytochromu v játrech. Snižují rychlost eliminace benzodiazepinů, které jsou metabolizovány CYP450, což vede k možná nadměrné akumulaci léčiva a zvýšeným vedlejším účinkům. Naopak léky, které indukují enzymy cytochromu P450, jako je třezalka tečkovaná , antibiotikum rifampicin a antikonvulziva karbamazepin a fenytoin , urychlují eliminaci mnoha benzodiazepinů a snižují jejich účinek. Užívání benzodiazepinů s alkoholem, opioidy a jinými látkami tlumícími centrální nervový systém zesiluje jejich působení. To často vede ke zvýšené sedaci, zhoršené motorické koordinaci, potlačenému dýchání a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být smrtelné. Antacida mohou zpomalit absorpci některých benzodiazepinů; tento účinek je však okrajový a nekonzistentní.

Farmakologie

Farmakodynamika

Obrázek komplexu receptoru GABAA, kde je pět podjednotek (dvě alfa, dvě beta a jedna gama) symetricky uspořádáno ve tvaru pětiúhelníku kolem centrálního póru vedení iontů.  Umístění dvou vazebných míst GABA se nachází mezi podjednotkou alfa a beta, zatímco jediné vazebné místo pro benzodiazepiny se nachází mezi podjednotkami alfa a gama.
Schéma (α1) 2 (β2) 2 (γ2) GABA komplexu receptoru, který znázorňuje pět proteinové podjednotky, které tvoří receptor, chloridu (Cl - ) iontového kanálu pórů v centru, dva GABA aktivních vazebných míst na rozhraní α1 a β2 a alosterické vazebné místo benzodiazepinového (BZD) na rozhraní α1 a γ2.

Benzodiazepiny působí zvýšením účinnosti endogenní chemikálie, GABA , ke snížení excitability neuronů . To snižuje komunikaci mezi neurony, a proto má uklidňující účinek na mnoho funkcí mozku.

GABA reguluje excitabilitu neuronů vazbou na GABA A receptor . GABA receptorem je proteinový komplex se nachází v synapsích mezi neurony. Všechny GABA A receptory obsahují iontový kanál to provádí chloridem iontů přes neuronální buněčné membrány a dvě vazebná místa pro neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA), přičemž podmnožina GABA A receptorových komplexů také obsahovat jeden vazebné místo pro benzodiazepiny. Vazba benzodiazepinů na tento receptorový komplex nemění vazbu GABA. Na rozdíl od jiných pozitivních alosterických modulátorů, které zvyšují vazbu ligandu, vazba benzodiazepinů působí jako pozitivní alosterický modulátor zvýšením celkového vedení chloridových iontů přes membránu neuronových buněk, když je GABA již navázán na svůj receptor. Tento zvýšený příliv chloridových iontů hyperpolarizuje membránový potenciál neuronu . V důsledku toho je rozdíl mezi klidovým potenciálem a prahovým potenciálem zvýšen a střelba je méně pravděpodobná. Různé GABA A receptorové podtypy mají různé rozdělení v různých oblastech mozku, a proto řídit různé neuronálních okruhů . Z toho důvodu, aktivace různých GABA A receptorové subtypy benzodiazepiny může mít za následek odlišné farmakologické účinky. Pokud jde o mechanismus účinku benzodiazepinů, jejich podobnosti jsou příliš velké na to, aby se daly rozdělit do jednotlivých kategorií, jako jsou anxiolytické nebo hypnotické. Například hypnotikum podávané v nízkých dávkách má účinky zmírňující úzkost, zatímco benzodiazepin uváděný na trh jako lék proti úzkosti ve vyšších dávkách navozuje spánek.

Podskupina receptorů GABA A, které také vážou benzodiazepiny, se označuje jako benzodiazepinové receptory (BzR). GABA receptor je heteromer složena z pěti podjednotek, jsou nejobvyklejší jsou dva α s, dva β s, a jeden γ2 β 2 γ1). Pro každou podjednotku existuje mnoho podtypů (α 1–6 , β 1–3 a γ 1–3 ). Receptory GABA A, které se skládají z různých kombinací podtypů podjednotek, mají různé vlastnosti, různé distribuce v mozku a různé aktivity ve vztahu k farmakologickým a klinickým účinkům. Benzodiazepiny váží na rozhraní a a y podjednotkami na GABA A receptoru. Vazba také vyžaduje, aby alfa podjednotky obsahují histidin aminokyselinového zbytku, ( tj , alfa 1 , α 2 , α 3 , a α 5 obsahující GABA A receptory). Z tohoto důvodu, benzodiazepiny nevykazují žádnou afinitu pro GABA A receptory, které obsahují α 4 a alfa 6 podjednotek a jedním arginin namísto histidinový zbytek. Jakmile je benzodiazepinový ligand navázán na benzodiazepinový receptor, uzamkne benzodiazepinový receptor do konformace, ve které má větší afinitu k neurotransmiteru GABA . To zvyšuje frekvenci otevírání přidruženého kanálu chloridových iontů a hyperpolarizuje membránu přidruženého neuronu. Inhibiční účinek dostupné GABA je potencován, což vede k sedativním a anxiolytickým účinkům. Například, tyto ligandy s vysokou aktivitou na alfa 1, jsou spojeny se silnějšími hypnotické účinky, zatímco ty, které s vyšší afinitou k GABA A receptory, které obsahují α 2 a / nebo alfa 3 podjednotek mají dobrou proti úzkosti aktivitu.

Skupina benzodiazepinových léků také interaguje s periferními benzodiazepinovými receptory . Periferní benzodiazepinové receptory jsou přítomny v tkáních periferního nervového systému , gliových buňkách a v menší míře v centrálním nervovém systému. Tyto periferní receptory nejsou strukturně příbuzné nebo spojen s GABA A receptory. Modulují imunitní systém a podílejí se na reakci těla na zranění. Benzodiazepiny také fungují jako slabé inhibitory zpětného vychytávání adenosinu . Bylo navrženo, že některé z jejich antikonvulzivních, anxiolytických a svalových relaxančních účinků mohou být částečně zprostředkovány touto akcí. Benzodiazepiny mají vazebná místa na periferii, ale jejich účinek na svalový tonus není zprostředkován těmito periferními receptory. Periferní vazebná místa pro benzodiazepiny jsou přítomna v imunitních buňkách a gastrointestinálním traktu.

Farmakokinetika

Benzodiazepin Poločas rozpadu
( rozsah , hodiny)
Rychlost nástupu
Alprazolam 6–15 středně pokročilí
Flunitrazepam 18 -26 Rychle
Chlordiazepoxid 10 -30 středně pokročilí
Clonazepam 19 –60 Pomalý
Diazepam 20 -80 Rychle
Lorazepam 10 -20 středně pokročilí
Midazolam 1,5 -2,5 Rychle
Oxazepam 5 –10 Pomalý
Prazepam 50 -200 Pomalý

Benzodiazepin může být zařazen do jedné ze tří skupin podle jeho poločasu eliminace nebo času, který tělo potřebuje k odstranění poloviny dávky. Některé benzodiazepiny mají dlouhodobě působící aktivní metabolity , jako je diazepam a chlordiazepoxid, které jsou metabolizovány na desmethyldiazepam . Poločas rozpadu desmethyldiazepamu je 36–200 hodin a flurazepam s hlavním aktivním metabolitem desalkylflurazepamu má poločas 40–250 hodin. Tyto dlouhodobě působící metabolity jsou částečnými agonisty .

Chemie

Vlevo je chemická struktura mateřského benzodiazepinového kruhového systému, který se skládá ze sedmičlenného kruhu obsahujícího dva atomy dusíku fúzovaného do šestičlenného kruhu.  Dva atomy dusíku jsou označeny jedna a čtyři.  Vpravo je chemická struktura farmakologicky aktivního benzodiazepinu, ve kterém jsou alkylové, fenylové a halogenové skupiny připojeny k jedné, pěti a sedmi pozicím, a atom uhlíku v poloze dvě je dvojitě vázán na exocyklický atom kyslíku .  Orto a para pozice fenylového substituentu jsou označeny jako dva a čtyři primy.
Vlevo : 1,4-benzodiazepinový kruhový systém. Vpravo : 5-fenyl-1 H- benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 ( 3H ) -on tvoří kostru mnoha nejběžnějších benzodiazepinových léčiv, jako je diazepam (7-chlor-1-methyl) substituovaný).
Superpozice chemických struktur benzodiazepinového a nebenzodiazepinového ligandu a jejich interakce s vazebnými místy v receptoru.
Farmakofor model vazebného místa benzodiazepinu na GABA A receptoru. Bílé tyčinky představují atomy uhlíku benzodiazepinového diazepamu , zatímco zelené představují atomy uhlíku nebenzodiazepinového CGS-9896 . Červené a modré tyčinky jsou atomy kyslíku a dusíku, které jsou přítomny v obou strukturách. Červené sféry označené H1 a H2/A3 jsou respektive místa pro darování a přijímání vodíkové vazby v receptoru, zatímco L1, L2 a L3 označují lipofilní vazebná místa.

Benzodiazepiny mají podobnou chemickou strukturu, a jejich účinky na člověka jsou vyráběny především alosterické modifikací druhu, které jsou specifické neurotransmiteru receptoru je GABA receptor , který zvyšuje celkovou vodivost těchto inhibičních kanálů; to má za následek různé terapeutické účinky i nepříznivé účinky benzodiazepinů. Jsou známy i další méně důležité způsoby působení .

Termín benzodiazepin je chemický název pro heterocyklický kruhový systém (viz obrázek vpravo), který je fúzí mezi benzenovým a diazepinovým kruhovým systémem. Podle Hantzsch -Widmanovy nomenklatury je diazepin heterocykl se dvěma atomy dusíku , pěti atomy uhlíku a maximálním možným počtem kumulativních dvojných vazeb . Předpona „benzo“ označuje benzenový kruh fúzovaný na diazepinový kruh.

Benzodiazepinové léky jsou substituované 1,4-benzodiazepiny, ačkoli chemický termín může odkazovat na mnoho dalších sloučenin, které nemají užitečné farmakologické vlastnosti. Různé benzodiazepinové léky mají k této centrální struktuře připojené různé vedlejší skupiny. Různé postranní skupiny ovlivnit navázání molekuly na GABA A receptoru a tak modulovat farmakologické vlastnosti. Mnoho z farmakologicky aktivních „klasických“ benzodiazepinových léčiv obsahuje substrukturu 5-fenyl-1 H- benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 ( 3H ) -on (viz obrázek vpravo). Bylo zjištěno, že benzodiazepiny strukturálně napodobují reverzní obraty proteinů, což jim v mnoha případech umožňuje jejich biologickou aktivitu.

Nonbenzodiazepiny se také vážou na vazebné místo benzodiazepinů na receptoru GABA A a mají podobné farmakologické vlastnosti. Zatímco nebenzodiazepiny jsou z definice strukturálně nepříbuzné s benzodiazepiny, obě třídy léků mají společný farmakofor (viz obrázek vpravo dole), což vysvětluje jejich vazbu na společné receptorové místo.

Typy

  • 2-keto sloučeniny:
clorazepate , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam a další
  • 3-hydroxy sloučeniny:
lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam
  • 7-nitrosloučeniny:
clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam
  • Sloučeniny triazola:
adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam
  • Sloučeniny imidazo:
klimazolam , loprazolam , midazolam
  • 1,5-benzodiazepiny:
klobazam

Dějiny

Schéma chemické struktury benzenového kruhu fúzovaného s diazepinovým kruhem.  Cl je připojen k benzenu;  N, H, CH3 a O jsou připojeny k diazepinu.
Molekulární struktura chlordiazepoxidu , prvního benzodiazepinu. Byl uveden na trh společností Hoffmann – La Roche z roku 1960 pod značkou Librium .

První benzodiazepin, chlordiazepoxid ( Librium ), syntetizoval v roce 1955 Leo Sternbach při práci ve společnosti Hoffmann – La Roche na vývoji trankvilizérů. Farmakologické vlastnosti původně připravených sloučenin byly zklamáním a Sternbach od projektu upustil. O dva roky později, v dubnu 1957, si spolupracovník Earl Reeder všiml „pěkně krystalické“ sloučeniny, která zbyla z ukončeného projektu při jarním čištění v laboratoři. Tato sloučenina, později pojmenovaná chlordiazepoxid, nebyla testována v roce 1955, protože se Sternbach zaměřil na jiné problémy. Očekávali, že výsledky farmakologie budou negativní, a doufali, že zveřejní zjištění související s chemií, vědci ji předložili ke standardní baterii testů na zvířatech. Sloučenina vykazovala velmi silné sedativní , antikonvulzivní a svalové relaxační účinky. Tato působivá klinická zjištění vedla v roce 1960 k rychlému zavedení po celém světě pod značkou Librium . Po chlordiazepoxidu, diazepamu uvedeném na trh společností Hoffmann – La Roche pod značkou Valium v roce 1963, se na chvíli jednalo o komerčně nejúspěšnější léky. Zavedení benzodiazepinů vedlo ke snížení preskripce barbiturátů a v 70. letech 20. století do značné míry nahradily starší léky pro sedativní a hypnotická použití.

Novou skupinu drog lékařská profese zpočátku vítala s optimismem, ale postupně se objevily obavy; zejména riziko závislosti se ukázalo v 80. letech minulého století. Benzodiazepiny mají jedinečnou historii v tom, že byly zodpovědné za dosud největší soudní žalobu proti výrobcům léčiv ve Spojeném království, do které bylo zapojeno 14 000 pacientů a 1 800 právnických firem, které tvrdily, že výrobci věděli o potenciálu závislosti, ale úmyslně tyto informace lékařům zamlčeli. . Ve stejné době bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotních úřadů, aby vymohli náhradu škod za škodlivé účinky závislosti a odvykání . To vedlo některé lékaře k tomu, že od svých pacientů vyžadovali podepsaný formulář souhlasu a doporučili všem pacientům, aby byli před zahájením léčby benzodiazepiny adekvátně varováni před riziky závislosti a vysazení. Soudní spor proti výrobcům drog nikdy nevynesl verdikt; právní pomoc byla stažena a byla obvinění, že konzultant psychiatři, znalecké posudky, byli ve střetu zájmů. Soudní spor propadl za cenu 30 milionů liber a vedl k opatrnějšímu financování prostřednictvím právní pomoci pro budoucí případy. To způsobilo, že budoucí hromadné žaloby budou méně pravděpodobné, že uspějí, kvůli vysokým nákladům na financování menšího počtu případů a rostoucím poplatkům za ztrátu případu pro každou zúčastněnou osobu.

Přestože byla zavedena antidepresiva s anxiolytickými vlastnostmi a zvyšuje se povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, předpisy pro krátkodobou úlevu od úzkosti významně neklesly. Pro léčbu nespavosti jsou benzodiazepiny nyní méně populární než nonbenzodiazepiny , mezi něž patří zolpidem , zaleplon a eszopiclone . Nonbenzodiazepiny jsou molekulárně odlišné, ale přesto fungují na stejných benzodiazepinových receptorech a mají podobné sedativní účinky.

Benzodiazepiny byly detekovány ve vzorcích rostlin a ve vzorcích mozku zvířat, která nebyla vystavena syntetickým zdrojům, včetně lidského mozku ze čtyřicátých let minulého století. Není však jasné, zda jsou tyto sloučeniny biosyntetizovány mikroby nebo samotnými rostlinami a zvířaty. Byla navržena mikrobiální biosyntetická dráha.

Společnost a kultura

Právní status

Ve Spojených státech jsou benzodiazepiny léky podle plánu IV podle federálního zákona o kontrolovaných látkách , i když nejsou na trhu (například nitrazepam a bromazepam ). Na Flunitrazepam se v určitých státech vztahují přísnější předpisy a předpisy temazepamu vyžadují v určitých státech speciálně kódované pady.

V Kanadě je držení benzodiazepinů legální pro osobní potřebu. Všechny benzodiazepiny jsou kategorizovány jako látky podle přílohy IV podle zákona o kontrolovaných léčivech a látkách . Od roku 2000 jsou benzodiazepiny klasifikovány jako cílené látky , což znamená, že existují další předpisy, které se týkají zejména záznamů lékárníků. Přibližně od roku 2014 vydávají Health Canada , Kanadská lékařská asociace a provinční vysoké školy lékařů a chirurgů postupně přísnější pokyny pro předepisování benzodiazepinů, zejména pro starší osoby (např. College of Physicians and Surgeons of British Columbia). Mnohé z těchto pokynů nejsou veřejnosti snadno dostupné.

Ve Spojeném království jsou benzodiazepiny drogami kontrolovanými třídou C, za které je uložen maximální trest 7 let vězení, neomezená pokuta nebo obojí za držení a maximální trest 14 let vězení, neomezená pokuta nebo obojí za dodávání benzodiazepinů jiným osobám.

V Nizozemsku jsou od října 1993 benzodiazepiny, včetně přípravků obsahujících méně než 20 mg temazepamu, zařazeny na seznam 2 opiového zákona . Pro držení všech benzodiazepinů je nutný předpis. Formulace temazepamu obsahující 20 mg nebo více léčiva jsou zařazeny na seznam 1, což vyžaduje, aby lékaři napsali recepty ve formátu seznamu 1.

Ve východní Asii a jihovýchodní Asii jsou temazepam a nimetazepam často silně kontrolovány a omezovány. V některých zemích jsou do určité míry omezeny nebo kontrolovány také triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam a midazolam . V Hongkongu jsou všechny benzodiazepiny regulovány podle přílohy 1 hongkongské kapitoly 134 vyhlášky o nebezpečných drogách . Dříve byly jako nebezpečné drogy klasifikovány pouze brotizolam , flunitrazepam a triazolam .

V mezinárodním měřítku jsou benzodiazepiny zařazeny do kategorie kontrolovaných léčiv podle harmonogramu IV , kromě flunitrazepamu, což je droga podle harmonogramu III podle Úmluvy o psychotropních látkách .

Rekreační využití

Xanax ( alprazolam ) 2 mg tablety s trojitým skóre

Benzodiazepiny jsou považovány za hlavní návykové látky. Nelékařské užívání benzodiazepinů je většinou omezeno na jednotlivce, kteří používají jiné látky, tj. Osoby, které se zabývají polysubstance. Na mezinárodní scéně jsou benzodiazepiny zařazeny do seznamu INCB jako drogy kontrolované podle seznamu IV , kromě flunitrazepamu , který je drogou podle plánu III podle Úmluvy o psychotropních látkách . V jednotlivých zemích existují určité rozdíly v plánování užívání drog; Například ve Velké Británii, midazolam a temazepam jsou Schedule III kontrolovaných drog .

Britské zákony vyžadují, aby byl temazepam (ale ne midazolam) uložen v bezpečné úschově. Požadavky na bezpečnou úschovu zajišťují, že lékárníci a lékaři, kteří mají zásobu temazepamu, ji musí uchovávat v bezpečně upevněných dvojitých ocelových bezpečnostních skříních a udržovat písemný registr, který musí být svázán a obsahovat samostatné položky pro temazepam a musí být psán inkoustem bez použití korekční kapalina (ačkoli pro temazepam ve Spojeném království není vyžadován písemný registr). Likvidace spotřebovaných zásob musí být svědkem určeného inspektora (buď místní policejní policista nebo úředník zdravotního orgánu). Užívání benzodiazepinů se pohybuje od příležitostných záchvatů vysokých dávek až po chronické a kompulzivní užívání vysokých dávek.

Benzodiazepiny jsou běžně užívány rekreačně uživateli drog. Úmrtnost je vyšší u uživatelů více drog, kteří také používají benzodiazepiny. Silné užívání alkoholu také zvyšuje úmrtnost mezi uživateli více drog. Závislost a tolerance, často spojená s eskalací dávkování, na benzodiazepinech se může mezi uživateli drog rychle vyvinout; abstinenční syndrom se může objevit již po třech týdnech nepřetržitého používání. Dlouhodobé užívání může způsobit fyzickou i psychickou závislost a závažné abstinenční příznaky, jako je deprese, úzkost (často až panické záchvaty ) a agorafobie . Benzodiazepiny a zejména temazepam se někdy používají intravenózně, což, pokud je provedeno nesprávně nebo nesterilním způsobem, může vést ke zdravotním komplikacím včetně abscesů , celulitidy , tromboflebitidy , arteriální punkce, hluboké žilní trombózy a gangrény . Sdílení injekčních stříkaček a jehel k tomuto účelu také přináší možnost přenosu hepatitidy , HIV a dalších nemocí. Benzodiazepiny jsou také zneužívány intranasálně , což může mít další zdravotní důsledky. Jakmile je závislost na benzodiazepinech prokázána, lékař obvykle před zahájením programu postupné redukce převede pacienta na ekvivalentní dávku diazepamu.

Australský policejní průzkum zadržených v letech 1999–2005 uvedl předběžná zjištění, že uživatelé benzodiazepinů, kteří se sami hlásili, pracovali méně často než zadržovaní neuživatelé na plný úvazek a častěji dostávali státní dávky, užívali metamfetamin nebo heroin a byli zatčeni nebo uvězněni . Benzodiazepiny se někdy používají pro kriminální účely; slouží k diskvalifikaci oběti v případech drogově závislého znásilnění nebo loupeže.

Celkově lze říci, že neoficiální důkazy naznačují, že temazepam může být nejvíce psychologicky návykovým (návykovým) benzodiazepinem. Nelékařské užívání temazepamu dosáhlo epidemických rozměrů v některých částech světa, zejména v Evropě a Austrálii, a je hlavní návykovou látkou v mnoha zemích jihovýchodní Asie. To vedlo úřady různých zemí k tomu, aby temazepam podléhal přísnějšímu právnímu postavení. Některé země, například Švédsko, drogu přímo zakázaly. Temazepam má také určité farmakokinetické vlastnosti absorpce, distribuce, eliminace a clearance, díky nimž je vhodnější pro nelékařské použití ve srovnání s mnoha jinými benzodiazepiny.

Veterinární použití

Benzodiazepiny se používají ve veterinární praxi při léčbě různých poruch a stavů. Stejně jako u lidí se používají v první linii léčby záchvatů , status epilepticus a tetanu a jako udržovací terapie při epilepsii (zejména u koček). Jsou široce používány u malých i velkých zvířat (včetně koní, prasat, skotu a exotických a divokých zvířat) pro své anxiolytické a sedativní účinky, jako premedikace před operací, k navození anestezie a jako doplněk k anestezii.

Reference

externí odkazy