Buspirone - Buspirone
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Výslovnost | / B ju s p ɪ r oʊ n / ( BEW -spi-Rohn ) |
| Obchodní názvy | Buspar, Namanspin |
| Ostatní jména | MJ 9022-1 |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a688005 |
Kategorie těhotenství |
|
| Cesty podání |
Pusou |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status | |
| Farmakokinetické údaje | |
| Biologická dostupnost | 3,9% |
| Vazba na bílkoviny | 86–95% |
| Metabolismus | Játra (přes CYP3A4 ) |
| Metabolity | 5-OH-buspiron; 6-OH-buspiron; 8-OH-buspiron; 1-PP |
| Poločas eliminace | 2,5 hodiny |
| Vylučování |
Moč : 29–63% Výkaly : 18–38% |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ČEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Informační karta ECHA |
100,048,232 
|
| Chemická a fyzikální data | |
| Vzorec | C 21 H 31 N 5 O 2 |
| Molární hmotnost | 385,512 g · mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (ověřit) | |
Buspirone , prodávaný mimo jiné pod značkou Buspar , je lék primárně používaný k léčbě úzkostných poruch , zejména generalizované úzkostné poruchy . Výhody podporují jeho krátkodobé použití. Užívá se ústy a může trvat až čtyři týdny, než se projeví.
Mezi časté nežádoucí účinky buspironu patří nevolnost, bolesti hlavy, závratě a potíže se soustředěním. Mezi závažné nežádoucí účinky mohou patřit halucinace , serotoninový syndrom a záchvaty . Jeho použití v těhotenství se zdá být bezpečné, ale nebylo dobře studováno, zatímco užívání během kojení se nedoporučuje. Jedná se o serotoninu 5-HT 1A receptor agonista .
Buspirone byl poprvé vyroben v roce 1968 a schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1986. Je k dispozici jako generický lék . V roce 2019 to byl 76. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než 9 miliony předpisů.
Lékařské využití
Úzkost
Buspirone se používá ke krátkodobé a dlouhodobé léčbě úzkostných poruch nebo symptomů úzkosti. Je obecně méně výhodný než selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).
Buspiron nemá žádné okamžité anxiolytické účinky, a proto má opožděný nástup účinku ; jeho plná klinická účinnost může vyžadovat 2–4 týdny, než se projeví. Ukázalo se, že lék je podobně účinný při léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD) jako benzodiazepiny včetně diazepamu , alprazolamu , lorazepamu a klorazepátu . Buspiron není znám jako účinný při léčbě jiných úzkostných poruch kromě GAD, i když existují určité omezené důkazy, že může být užitečné při léčbě sociální fobie jako doplněk k selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).
Jiné použití
Sexuální dysfunkce
Existují určité důkazy, že buspiron samotný může být užitečný při léčbě poruchy hypoaktivní sexuální touhy (HSDD) u žen.
Smíšený
Buspiron není účinná jako léčba benzodiazepinovým vysazení , barbituráty vysazení nebo odnětí alkoholu / delirium tremens .
SSRI a SNRI antidepresiva, jako je paroxetin a venlafaxin, mohou způsobit bolest čelistí/reverzibilní syndrom křeče čelisti (i když to není běžné) a buspiron se zdá být úspěšný při léčbě bruxismu při sevření čelistí vyvolaném SSRI/SNRI.
Kontraindikace
Buspirone má tyto kontraindikace:
- Přecitlivělost na buspiron
- Metabolická acidóza , jako u diabetu
- Nesmí se používat s inhibitory MAO
- Vážně omezena jater a / nebo ledvin funkce
Vedlejší efekty
Mezi známé nežádoucí účinky spojené s buspironem patří závratě , bolesti hlavy , nevolnost , nervozita a parestézie . Buspiron je relativně dobře snášen a není spojen se sedací , kognitivními a psychomotorickými poruchami , svalovou relaxací , fyzickou závislostí nebo antikonvulzivními účinky. Buspiron navíc nevytváří euforii a není drogou zneužívání .
Není jasné, zda u buspironu existuje riziko tardivní dyskineze nebo jiných pohybových poruch.
Předávkovat
Buspiron se zdá být relativně benigní v případech předávkování jedním lékem , i když se zdá, že nejsou k dispozici žádné definitivní údaje na toto téma. V jedné klinické studii byl buspiron podáván zdravým mužským dobrovolníkům v dávce 375 mg/den a způsoboval vedlejší účinky zahrnující nevolnost , zvracení , závratě , ospalost , miózu a žaludeční potíže . V raných klinických studiích byl buspiron podáván v dávkách dokonce až 2 400 mg/den, s pozorovanou akatizií , třesem a svalovou rigiditou . Úmyslné předávkování 250 mg a až 300 mg buspironu mělo za následek ospalost asi u 50% jedinců. Bylo hlášeno jedno úmrtí v souvislosti s 450 mg buspironu spolu s alprazolamem , diltiazemem , alkoholem , kokainem .
Interakce
Buspiron bylo prokázáno in vitro , které mají být metabolizovány pomocí enzymu CYP3A4 . Toto zjištění je v souladu s interakcemi in vivo pozorovanými mezi buspironem a těmito inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), mimo jiné:
- Itrakonazol : Zvýšená plazmatická hladina buspironu
- Rifampicin : Snížené plazmatické hladiny buspironu
- Nefazodon : Zvýšené plazmatické hladiny buspironu
- Haloperidol : Zvýšené plazmatické hladiny buspironu
- Karbamazepin : Snížené plazmatické hladiny buspironu
- Grapefruit: Výrazně zvyšuje plazmatické hladiny buspironu. Viz interakce grapefruit -lék .
- Fluvoxamin : Mírně zvyšte plazmatické hladiny buspironu.
Při podávání buspironu pacientům užívajícím inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) byl hlášen zvýšený krevní tlak .
Farmakologie
Farmakodynamika
| Stránky | K i (nM) | Druh | Ref |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 3,98–214 21 (medián) |
Člověk |
|
| 5-HT 1B | > 100 000 | Krysa | |
| 5-HT 1D | 22 000–42 700 | Člověk | |
| 5-HT 2A | 138 759–1 300 |
Lidská krysa |
|
| 5-HT 2B | 214 | Člověk | |
| 5-HT 2C | 490 1 100–6 026 |
Lidská krysa/prase |
|
| 5-HT 3 | > 10 000 | Krysa | |
| 5-HT 4 | > 10 000 | Krysa | |
| 5-HT 6 | 398 | Myš | |
| 5-HT 7 | 375–381 840 |
Krysa člověk |
|
| α 1 | 1 000 | Krysa | |
| α 2 | 6 000 | Krysa | |
| α 2A | 7,3 ( 1-PP ) | Člověk | |
| β | 8800 | Krysa | |
| D 1 | 33 000 | Krysa | |
| D 2 | 484 240 |
Lidská krysa |
|
| D 3 | 98 | Člověk | |
| D 4 | 29 | Člověk | |
| mACh | 38 000 | Krysa | |
| GABA A ( BDZ ) |
> 100 000 | Krysa | |
| Hodnoty jsou K i (nM). Čím je hodnota menší, tím silněji se lék na místo váže. | |||
Buspiron působí jako agonista na serotonin 5-HT 1A receptor s vysokou afinitou . Je to částečný agonista jak presynaptických 5-HT 1A receptorů, které jsou inhibičními autoreceptory , tak postsynaptických 5-HT 1A receptorů. Má se za to, že hlavní účinky buspironu jsou zprostředkovány jeho interakcí s presynaptických 5-HT 1A receptoru, čímž se sníží odpalování serotoninu produkujících neuronů. Buspiron má také nižší afinitu pro serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 , a 5-HT 7 receptory .
Kromě vazby na serotoninové receptory, buspiron je antagonista dopaminu D 2 receptoru s nízkou přesnost. Je přednostně blokuje inhibiční presynaptické D 2 autoreceptory a antagonizuje postsynaptických D 2 receptory pouze při vyšších dávkách. V souladu, bylo zjištěno, buspiron se ke zvýšení dopaminergní neurotransmise v nigrostriatální dráhy při nízkých dávkách, zatímco při vyšších dávkách, postsynaptické D 2 receptory jsou blokovány a antidopaminergic účinky jako hypoaktivity a sníženou stereotypie , i když zejména ne katalepsie , jsou pozorovány u zvířat. Buspiron také bylo zjištěno, že se vážou s mnohem vyšší afinitu k dopaminu D 3 a D 4 receptory , kde je podobně jako antagonista.
Hlavní metabolit buspironu, 1- (2-pyrimidinyl) piperazin (1-PP), se vyskytuje ve vyšších hladinách v oběhu než samotný buspiron a je známo, že působí jako silný antagonista α 2 -adrenergních receptorů . Tento metabolit může být zodpovědný za zvýšenou noradrenergní a dopaminergní aktivitu pozorovanou u buspironu u zvířat. Kromě toho může 1-PP hrát důležitou roli v antidepresivních účincích buspironu. Buspiron má také velmi slabou a pravděpodobně klinicky nedůležitou afinitu k α 1 -adrenergnímu receptoru . Nicméně, buspiron bylo hlášeno, že je uvedeno „významný a selektivní vnitřní účinnost“ na α 1 adrenergní receptor exprimovaný v „tkáňově a druhové způsobem závislým“.
Na rozdíl od benzodiazepinů buspiron nereaguje s komplexem receptorů GABA A.
Farmakokinetika
Buspirone má nízkou orální biologickou dostupnost 3,9% ve srovnání s intravenózní injekcí díky rozsáhlému metabolismu prvního průchodu . Čas maximální koncentrace v plazmě po požití je 0,9 až 1,5 hodiny. Udává se, že má eliminační poločas 2,8 hodiny, ačkoli přehled 14 studií zjistil, že průměrný konečný poločas se pohyboval mezi 2 a 11 hodinami a jedna studie dokonce uváděla konečný poločas 33 hodin. Buspiron je metabolizován primárně CYP3A4 a byly pozorovány významné lékové interakce s inhibitory a induktory tohoto enzymu . Mezi hlavní metabolity buspironu patří 5-hydroxybuspiron, 6-hydroxybuspiron, 8-hydroxybuspiron a 1-PP. 6-Hydroxybuspiron byl identifikován jako převládající jaterní metabolit buspironu, přičemž plazmatické hladiny jsou po perorálním podání buspironu lidem 40krát vyšší než hladiny buspironu. Metabolit je vysokoafinitní parciální agonista 5-HT 1A receptoru (K i = 25 nM), podobně jako buspironu, a ukázal, že obsazení na 5-HT 1A receptoru in vivo . Jako takový bude pravděpodobně hrát důležitou roli v terapeutických účincích buspironu. Bylo také zjištěno, že 1-PP cirkuluje na vyšších úrovních, než je úroveň samotného buspironu, a podobně může hrát významnou roli v klinických účincích buspironu.
Chemie
Buspirone je členem chemické třídy azapironu a skládá se ze složek azaspirodecanedionu a pyrimidinylpiperazinu spojených butylovým řetězcem .
Analogy
Strukturní analogy buspironu zahrnují další azaspironů, jako gepiron , ipsapiron , perospiron , a tandospiron .
Syntéza
Alkylace 1- (2-pyrimidyl) piperazinu ( 1 ) 3-chlor-1-kyanpropanem ( 2,4 -chlorbutyronitrilem) poskytne 3 , který se sníží buď hydrogenací na Raneyově niklovém katalyzátoru, nebo pomocí LAH . Výsledný 1 ° amin ( 4 ) z předchozího kroku pak reaguje s anhydridem 3,3-tetramethylenglutarové kyseliny ( 5 , 8-Oxaspiro [4.5] dekan-7,9-dion) za vzniku buspironu ( 6 ).
Dějiny
Buspiron se nejprve syntetizuje , týmem na Mead Johnson , v roce 1968, ale nebyl patentován do roku 1975. To byl původně vyvinut jako antipsychotické léčivo působící na D 2 receptoru, ale bylo zjištěno, že jsou neúčinné při léčbě psychózy ; místo toho byl použit jako anxiolytikum. V roce 1986 získala společnost Bristol-Myers Squibb schválení FDA pro buspiron při léčbě GAD. Patent umístěn na buspironu skončila v roce 2001 a je nyní k dispozici jako generického léku .
Společnost a kultura
Obecná jména
Buspirone je INN , BAN , DCF a DCIT buspironu, zatímco buspiron hydrochlorid je jeho USAN , BANM a JAN .
Jméno značky
Buspirone byl primárně prodáván pod značkou Buspar. Buspar je v současné době uveden jako ukončený americkým federálním úřadem pro kontrolu léčiv. V roce 2010 v reakci na občanskou petici americký FDA rozhodl, že Buspar nebyl stažen k prodeji z důvodu bezpečnosti nebo účinnosti.
2019 nedostatek
Kvůli přerušené výrobě v závodě Mylan Pharmaceuticals v Morgantownu v Západní Virginii došlo v USA v roce 2019 k nedostatku buspironu.
Výzkum
Některé předběžné výzkumy podporují jiná použití, jako je léčba deprese a poruch chování po poškození mozku.
Reference
externí odkazy
-
Média související s Buspirone na Wikimedia Commons - "Buspirone" . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.
