Dopaminový receptor D 4 -Dopamine receptor D4
Receptor D dopamin 4 je dopamin D2 jako spřaženého s G proteinem receptor kódovaný DRD4 genu na chromozomu 11 u 11p15.5.
Struktura DRD4 byla nedávno popsána v komplexu s antipsychotickým léčivem nemonapridem .
Stejně jako u ostatních dopaminových receptorů podtypů, D 4 receptor je aktivován neurotransmiteru dopaminu . Je spojena s mnoha neurologickými a psychiatrickými stavy, včetně schizofrenie a bipolární poruchy , ADHD , návykového chování, Parkinsonovy choroby a poruch příjmu potravy, jako je mentální anorexie . Byla nalezena slabá asociace mezi DRD4 a hraniční poruchou osobnosti .
Je také cílem pro léky, které léčí schizofrenii a Parkinsonovu chorobu . D 4 receptor se považuje za D 2 -like , ve kterém se aktivované inhibuje receptor enzymu adenylátcyklázy , čímž se snižuje intracelulární koncentrace druhého posla cyklického AMP .
Genetika
Lidský protein je kódován DRD4 na chromozomu 11 umístěném v 11p15.5 .
V lidském genu existují malé variace ( mutace / polymorfismy ):
- 48bázový pár VNTR v exonu 3
- C-521T v promotoru
- 13 párů bází delece bází 235 až 247 v exonu 1
- Opakujte 12 párů bází v exonu 1
- Val194Gly
- Polymorfní tandemová duplikace 48 bp
Mutace v tomto genu jsou spojovány s různými fenotypy chování, včetně dysfunkce autonomního nervového systému, poruchy pozornosti/hyperaktivity , schizofrenie a osobnostního rysu hledání novosti .
48-párový pár VNTR
Tandemové opakování se 48 bázovými páry s proměnným počtem ( VNTR ) v exonu 3 se pohybuje od 2 do 11 opakování. Dopamin je na receptoru D4 účinnější se 2 alelickými opakováními nebo 7 alelickými opakováními než varianta se 4 alelickými opakováními.
DRD4-7R , varianta 7-opakování (7R) DRD4 (polymorfismus 7-opakování DRD4), byla spojena s náchylností k rozvoji ADHD v několika metaanalýzách a dalších psychologických vlastnostech a poruchách. Dospělí a děti se 7-opakovaným polymorfismem DRD4 vykazují variace ve sluchově vyvolaných oscilacích gama , které mohou souviset se zpracováním pozornosti.
Frekvence alel se mezi populacemi velmi liší, např. Verze se 7 opakováním má vysoký výskyt v Americe a nízkou v Asii. „Dlouhé“ verze polymorfismů jsou alely se 6 až 10 opakováními. Zdá se, že 7R reaguje méně silně na molekuly dopaminu.
48Nákladový pár VNTR byl předmětem mnoha spekulací o jeho vývoji a roli v lidském chování napříč kulturami. Zdá se, že alela 7R byla vybrána asi před 40 000 lety. V roce 1999 Chen a jeho kolegové zjistili, že populace, které v minulosti před 30 000 až 1 000 lety migrovaly dále, měly vyšší frekvenci 7R/dlouhé alely. Ukázali také, že nomádské populace měly vyšší frekvence alel 7R než sedavé. Nedávno bylo pozorováno, že zdravotní stav kočovných mužů Ariaal byl vyšší, pokud měli alely 7R. V nedávné době sedavého (nenomádského) Ariaalu se zdálo, že zdraví s alelami 7R se mírně zhoršilo.
Hledání novinek
Navzdory časným zjištěním asociace mezi DRD4 48 bp VNTR a hledáním novinek (normální charakteristika průzkumných a vzrušujících lidí) metaanalýza z roku 2008 porovnávala 36 publikovaných studií hledání novosti a polymorfismu a nenašla žádný účinek. Výsledky jsou v souladu s chováním při hledání novinek, což je komplexní rys spojený s mnoha geny, a rozptyl, který lze připsat samotnému DRD4 , je velmi malý. Metaanalýza 11 studií zjistila, že další polymorfismus v genu, -521C/T , ukázal souvislost s hledáním novosti. Přestože lidské výsledky nejsou silné, výzkum na zvířatech naznačil silnější asociace a nové důkazy naznačují, že zásah člověka může vyvíjet selekční tlak ve prospěch variant DRD4 spojených s hledáním novosti.
Poznání
Několik studií ukázalo, že agonisté , které aktivují receptor zvýšení výkonu pracovní paměť D4 a strach získávání u opic a hlodavců podle tvaru U křivky závislosti odezvy na dávce . Nicméně, antagonisté reverzní deficitů vyvolaných stresem nebo pracovní paměť léky vyvolaný D4 receptoru. Oscilace gama , které mohou být korelovány s kognitivním zpracováním, mohou být zvýšeny agonisty D4R, ale nejsou významně redukovány antagonisty D4R.
Kognitivní vývoj
Několik studií naznačilo, že rodičovství může ovlivnit kognitivní vývoj dětí s alelou 7 opakování DRD4 . Bylo zjištěno, že rodičovství, které má mateřskou citlivost, všímavost a autonomii - podporu po 15 měsících, mění výkonné funkce dětí po 18 až 20 měsících. Děti s horší kvalitou rodičovství byly impulzivnější a hledaly senzaci než děti s kvalitnějším rodičovstvím. Vyšší kvalita rodičovství byla spojena s lepší výkonnou kontrolou u čtyřletých dětí.
Ligandy
Agonisté
- WAY-100635 : silný plný agonista , s 5-HT 1A antagonistické složky
- A-412,997 : plný agonista,> 100krát selektivnější na panelu se sedmdesáti různými receptory a iontovými kanály
- ABT -724 - vyvinutý pro léčbu erektilní dysfunkce
- ABT-670 -lepší orální biologická dostupnost než ABT-724
- FAUC 316: částečný agonista,> 8600krát selektivnější než jiné podtypy dopaminových receptorů
- FAUC 299: částečný agonista
- F-15063 : antipsychotika s částečným agonismem D4
- ( E ) -1-aryl-3- (4-pyridinpiperazin-1-yl) propanon oximy
- PIP3EA: částečný agonista
- Flibanserin - částečný agonista
- PD-168077 - D 4 selektivní, ale také váže na α1A, α2C a 5HT 1A
- CP-226269 - D 4 selektivní, ale také se váže na D 2 , D 3 , a2A, α2C a 5HT 1A
- Ro10-5824 -částečný agonista
- Roxindol - D 4 selektivní, ale i D 2 a D 3 autoreceptor agonista 5-HT 1A receptoru, zpětné vychytávání serotoninu inhibitor )
- Apomorfin - D 4 selektivní, ale i D 2 a D 3 agonista, α- adrenergní a serotonergní slabý antagonista
Antagonisté
- A-381393: silný, podtyp selektivní antagonista (> 2700krát)
- FAUC 213
- L-745,870
- L-750 667
- ML-398
- S 18126 - také σ 1 afinita
- Fananserin -smíšený antagonista 5-HT 2A / D 4
- Olanzapin , atypické antipsychotikum
- Buspiron , anxiolytikum
Inverzní agonisté
- FAUC F41: inverzní agonista , selektivita podtypu více než 3 řády nad D 2 a D 3
Viz také
Reference
externí odkazy
- „Dopaminové receptory: D 4 “ . Databáze receptorů IUPHAR a iontové kanály . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- Aktuální výzkum genu DRD 4
- Receptory,+dopamin+D4 v US National Library of Medicine Předměty (MeSH)
- Marisa Wilsonová. „Jsi hledač vzrušení ??“ . Davidson College . Citováno 5. dubna 2008 .
- „Gen D4DR“ . Klub D4DR. Archivovány od originálu dne 13. října 2007 . Citováno 5. dubna 2008 .
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt : P21917 (D (4) dopaminový receptor) na PDBe-KB .
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .