Dopaminový receptor D 5 -Dopamine receptor D5
Dopaminové receptory D 5 , také známý jako D1BR , je protein, který u lidí je kódován DRD5 genem . Patří do rodiny receptorů podobných D1 spolu s podtypem receptoru D 1 .
Funkce
D 5 receptor je podtyp dopaminového receptoru, který má 10-krát vyšší afinitu k dopaminu než D 1 subtypu. D 5 podtyp je G-proteinem spojený receptor , který podporuje syntézu cAMP od adenylylcyklázy aktivací Gα s / OLF rodiny G-proteinů . Subtypy D 5 i D 1 aktivují adenylyl cyklázu . D 1 receptory byly prokázáno, že stimulují jednofázový dávce závislou akumulaci cAMP v odezvě na dopamin , a D 5 receptory byly schopny stimulovat dvoufázové akumulace cAMP za stejných podmínek, což ukazuje, že D 5 receptory mohou používat jiný systém sekundárních poslů než receptory D 1 .
Aktivace D 5 receptorů je prokázáno, že podporuje expresi mozku odvozený neurotrofní faktor a zvýšení fosforylace z proteinkinázy B v krysích a myších prefrontální kortex neuronů.
In vitro , D 5 receptory vykazují vysokou konstitutivní aktivitu, která je nezávislá na vázání žádné agonisty .
Primární struktura
D 5 receptor je vysoce homologní k D 1 receptoru. Jejich aminokyselinové sekvence jsou 49% až 80% identické. D 5 receptor má dlouhý C-konec z 93 aminokyselin , což představuje 26% celkové bílkoviny. Přes vysoký stupeň homologie mezi D 5 a D 1 receptorů, jejich C-konci ocasy mají malou podobnost.
Chromozomální umístění
U lidí je receptor D 5 kódován na chromozomu 4p15.1 – p15.3 . Gen postrádá introny a kóduje produkt 477 aminokyselin . Dva pseudogeny na D 5 receptor existovat, že podíl 98% sekvence navzájem a 95% sekvence s funkčním DRD5 genu. Tyto geny obsahují několik stop kodonů v rámci, které zabraňují těmto genům přepisovat funkční protein.
Výraz
Centrální nervový systém
D 5 receptor je exprimován ve větší míře na CNS , než její těsné strukturní homolog receptoru dopaminu D1 . Nachází se v neuronech v amygdale , frontálním kortexu , hippocampu , striatu , thalamu , hypotalamu , bazálním předním mozku , mozečku a středním mozku . Dopaminový receptor D 5 je exprimován výlučně velkými aspiny neuronů v neostriatu primátů, které jsou typicky cholinergními interneurony . V buňce, D 5 receptory se nacházejí na membráně somatických a proximálních dendritů . Někdy se také nacházejí v neuropilu v čichové oblasti , superior colliculus a mozečku . D 5 receptor je také v striatu astrocytech z krysího bazálních ganglií .
Receptory tohoto podtypu jsou také exprimovány na dendritických buňkách a T pomocných buňkách .
Ledviny
D 5 receptory jsou exprimovány v ledvinách a podílí se na regulaci sodného vylučování. Jsou umístěny na proximálních stočených tubulech a jejich aktivace potlačuje aktivitu sodno-vodíkového antiporteru a Na+/K+-ATPázy , čímž brání reabsorpci sodíku. D 5 receptory jsou považovány za pozitivní regulaci exprese renalase . Jejich vadné fungování v nefronech může přispět k hypertenzi .
Klinický význam
Učení a paměť
Receptor D 5 se účastní synaptických procesů, které jsou základem učení a paměti. Tyto receptory se účastní na tvorbě LTD v hlodavců striatu , který je opačný k D 1 receptoru zapojení s tvorbou LTP ve stejné oblasti mozku. Receptory D 5 jsou také spojeny s konsolidací vzpomínek na strach v amygdale . Bylo prokázáno, že M 1 -muskarinové receptory spolupracují s receptory D 5 a beta -2 adrenergními receptory, aby konsolidovaly paměť strachu. Navrhuje se, aby tyto receptory spřažené s G proteinem redundantně aktivovaly fosfolipázu C v bazolaterální amygdale . Jedním z efektů aktivace fosfolipázy C je deaktivace kanálů KCNQ . Protože kanály KCNQ vedou proud M, který zvyšuje práh pro akční potenciál , deaktivace těchto kanálů vede ke zvýšené excitabilitě neuronů a lepší konsolidaci paměti.
Receptory D 5 mohou být vyžadovány pro dlouhodobou potenciaci na synapsi mezi mediální perforační cestou a dentate gyrus při tvorbě hippocampální myši .
Závislost
Kouření
Polymorfismy v DRD5 genu, který kóduje receptor dopaminu D 5 , bylo navrženo, že hrají roli v iniciaci kouření. Ve studii o asociaci čtyř polymorfismů tohoto genu s kouřením statistická analýza naznačila, že může existovat haplotyp DRD5, který chrání před zahájením kouření.
ADHD
Opakování dinukleotidů genu DRD5 je u lidí spojeno s ADHD . Ukázalo se, že 136-bp alela genu je ochranným faktorem proti rozvoji této poruchy, a alela 146-bp DRD5 je pro ni rizikovým faktorem . Existují dva typy 146 bp alely DRD5, dlouhé a krátké. Krátká alela opakování dinukleotidů je spojena s ADHD, ale ne ta dlouhá. Další alela DRD5, která je středně spojená s citlivostí na ADHD, je 150 bp. V krysím modelu ADHD, nízká hustota D 5 se nachází v hippocampu pyramidálních buněk SOMA . Nedostatek receptorů D 5 může přispět k problémům s učením, které mohou být spojeny s ADHD.
Parkinsonova choroba
D 5 receptory mohou být zapojeny do roztržení odpálení z subtalamická nucleus neuronů v 6-OHDA krysím modelu Parkinsonovy choroby . V tomto zvířecím modelu, blokáda D 5 receptorů s flupentixolu snižuje praskla střelby a zlepšuje motorické deficity. Studie ukazují, že polymorfismus DRD5 T978C není spojen s náchylností k PD, ani s rizikem vzniku motorických fluktuací nebo halucinací u PD.
Schizofrenie
Několik polymorfismů v genech DRD5 bylo spojeno s náchylností ke schizofrenii . Alela DRD5 o 148 bp byla spojena se zvýšeným rizikem schizofrenie. Některé jednonukleotidové polymorfismy v tomto genu, včetně změn v rs77434921, rs1800762, rs77434921 a rs1800762, v severní čínské populaci Han .
Pohyb
D 5 receptor se předpokládá, že se účastní modulace psychostimulantech indukované pohybu . Myši chybí D 5 receptory vykazují zvýšenou motorickou reakci na podání metamfetaminu než divokého typu myší, což naznačuje, že tyto receptory mají úlohu v regulaci motorické aktivity.
Regulace krevního tlaku
D 5 receptor se může podílet na modulaci neuronových drahách, které regulují krevní tlak . Myši postrádající tento receptor v mozku vykazovaly hypertenzi a zvýšený krevní tlak , což mohlo být způsobeno zvýšením sympatického tónu . D 5 receptory, které jsou exprimovány v ledvinách se také podílí na regulaci krevního tlaku prostřednictvím modulace exprese renalase a vylučování sodíku , a narušení těchto procesů může přispět k hypertenzi stejně.
Imunita
D 5 receptory negativně regulují produkci IFNy pomocí NK buněk . Exprese D 5 receptorů bylo prokázáno, že je zvýšena v NK buňkami jako odpověď na dlouhodobé stimulaci rekombinantní interleukin 2 . Tato upregulace inhibuje proliferaci NK buněk a potlačuje syntézu IFNy . Aktivace D 5 brání p50, který je součástí proteinového komplexu NF-kB , z potlačovat transkripci z miRNA 29a . Vzhledem k tomu, miRNA29a zaměřuje na mRNA a IFNy , exprese IFN-y proteinu je snížena.
D 5 receptory jsou zapojeny do aktivace a diferenciace pomocných T 17 buněk . Tyto receptory konkrétně hrají roli v polarizaci CD4+ T-buněk do T pomocných buněk 17 modulací sekrece interleukinu 12 a interleukinu 23 v reakci na stimulaci LPS .
Ligandy
Receptory D 1 a D 5 mají vysoký stupeň strukturní homologie a je k dispozici jen málo ligandů, které je mohou dosud rozlišovat. Existuje však řada ligandů, které jsou selektivní pro D 1/5 oproti ostatním dopaminovým receptorům. Nedávný vývoj selektivního D 5 antagonisty umožnilo působení D 1 zprostředkované reakce, které mají být studovány v nepřítomnosti D 5 složky, ale ne selektivní D 5 agonisty jsou dosud k dispozici.
D 5 receptory vykazují vyšší afinitu pro agonisty a nižší afinitu k antagonistů než D 1 receptorů.
Agonisté
Inverzní agonisté
Antagonisté
- 4-Chlor-7-methyl-5,6,7,8,9,14-hexahydrodibenz [ d, g ] azecin-3-ol: antagonista, střední vazebná selektivita oproti D 1
Interakce protein -protein
D 5 receptoru bylo prokázáno, že tvoří heteromers s D 2 receptorům . Společná aktivace těchto receptorů v heteromeru spouští zvýšení intracelulárního vápníku . Tato vápníková signalizace je závislá na signalizaci proteinu Gq-11 a fosfolipáze C , jakož i na přílivu extracelulárního vápníku . Heteromers mezi D 2 a D 5 receptory jsou tvořeny sousedními argininy v IC3 (třetí cytoplazmatické kličce) D 2 receptor a tři sousední C-konci glutamové kyseliny D 5 receptoru. Heteromerization ze 2 a D 5 receptorů může být narušena změnami jednotlivých aminokyselin v C-konci na D 5 receptoru.
Dopaminový receptor D 5 bylo prokázáno, že interagují s GABRG2 .
Experimentální metody
Vysoký stupeň homologie mezi receptory D 5 a D 1 a jejich afinita k lékům s podobným farmakologickým profilem komplikuje jejich rozlišování ve výzkumu. Protilátkové barvení těchto dvou receptorů odděleně se navrhuje jako neúčinné. Avšak exprese D 5 receptorů byla hodnocena s použitím imunohistochemie . Při této technice byly získány dva peptidy ze třetí exracelulární smyčky a třetí intracelulární smyčky receptoru a byla vyvinuta antiséra pro barvení receptoru ve zmrazené mozkové tkáni myší . Způsob zahrnující mRNA sondy pro in situ hybridizaci byl vyvinut, který se nechá zvlášť zkoumat expresi D 1 a D 5 receptory v mozku myši.
DRD5 knockout myši mohou být získány křížením 129 / SvJ1 a C57BL / 6J myší. D 5 receptor mohou být inaktivovány ve zvířecím modelu podle lemující DRD5 gen s loxP místa , což umožňuje vytvářet tkáně nebo zvíře postrádá funkční d 5 receptory. Exprese D 5 receptoru in vitro, může být také umlčen použitím antisense oligonukleotidů .
Viz také
Reference
Další čtení
- Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998). „Dopaminové receptory: od struktury k funkci“. Physiol. Rev . 78 (1): 189–225. doi : 10,1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 .
- Grandy DK, Allen LJ, Zhang Y, Magenis RE, Civelli O (1992). „Chromozomální lokalizace tří lidských genů dopaminového receptoru D5“. Genomika . 13 (4): 968–973. doi : 10,1016/0888-7543 (92) 90009-H . PMID 1387108 .
- Eubanks JH, Altherr M, Wagner-McPherson C, McPherson JD, Wasmuth JJ, Evans GA (1992). „Lokalizace genu dopaminového receptoru D5 na lidský chromozom 4p15.1-p15.3, centromerický na lokus Huntingtonovy choroby“. Genomika . 12 (3): 510–516. doi : 10,1016/0888-7543 (92) 90442-U . PMID 1532789 .
- Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, George SR, Torchia J, Van Tol HH, Niznik HB (1991). „Klonování genu pro lidský receptor dopaminu D5 s vyšší afinitou k dopaminu než D1“. Příroda . 350 (6319): 614–619. doi : 10,1038/350614a0 . PMID 1826762 . S2CID 4373022 .
- Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Caron MG (1991). „Klonování, molekulární charakterizace a chromozomální přiřazení genu kódujícího druhý podtyp dopaminového receptoru D1: diferenční expresní vzor v mozku krys ve srovnání s receptorem D1A“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 88 (17): 7491–7495. doi : 10,1073/pnas.88.17.7491 . PMC 52326 . PMID 1831904 .
- Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C, Zhou QY, Johnson RA, Allen L, Buck K, Bunzow JR, Salon J, Civelli O (1991). „Několik genů lidského receptoru dopaminu D5: funkční receptor a dva pseudogeny“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 88 (20): 9175–9179. doi : 10,1073/pnas.88.20.9175 . PMC 52675 . PMID 1833775 .
- Weinshank RL, Adham N, Macchi M, Olsen MA, Branchek TA, Hartig PR (1991). „Molekulární klonování a charakterizace vysoce afinitního dopaminového receptoru (D1 beta) a jeho pseudogenu“ . J. Biol. Chem . 266 (33): 22427–35. doi : 10,1016/S0021-9258 (18) 54590-7 . PMID 1834671 .
- Sobell JL, Lind TJ, Sigurdson DC, Zald DH, Snitz BE, Grove WM, Heston LL, Sommer SS (1995). „Gen receptoru dopaminu D5 ve schizofrenii: identifikace nesmyslné změny a vícenásobných změn missense, ale nedostatek spojení s nemocí“. Hučení. Mol. Genet . 4 (4): 507–514. doi : 10,1093/hmg/4,4,507 . PMID 7633397 .
- Beischlag TV, Marchese A, Meador-Woodruff JH, Damask SP, O'Dowd BF, Tyndale RF, van Tol HH, Seeman P, Niznik HB (1995). „Gen lidského dopaminového receptoru D5: klonování a charakterizace 5'-lemující a promotorové oblasti“. Biochemie . 34 (17): 5960–5970. doi : 10,1021/bi00017a025 . PMID 7727453 .
- Sherrington R, Mankoo B, Attwood J, Kalsi G, Curtis D, Buetow K, Povey S, Gurling H (1994). „Klonování genu lidského receptoru dopaminu D5 a identifikace vysoce polymorfního mikrosatelitu pro lokus DRD5, který ukazuje těsné spojení s referenčním markerem chromozomu 4p RAF1P1“. Genomika . 18 (2): 423–425. doi : 10,1006/geno.1993.1489 . PMID 8288248 .
- Sidhu A, Kimura K, Uh M, White BH, Patel S (1998). „Vícenásobná vazba lidských dopaminových receptorů D5 na guaninové nukleotidové vazebné proteiny Gs a Gz“ . J. Neurochem . 70 (6): 2459–2467. doi : 10,1046/j.1471-4159.1998.70062459.x . PMID 9603210 . S2CID 35877239 .
- Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ , Lander ES (1999). „Charakterizace jednonukleotidových polymorfismů v kódujících oblastech lidských genů“. Nat. Genet . 22 (3): 231–238. doi : 10,1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Liu F, Wan Q, Pristupa ZB, Yu XM, Wang YT, Niznik HB (2000). „Přímá vazba protein – protein umožňuje vzájemnou komunikaci mezi receptory dopaminu D5 a receptory kyseliny gama-aminomáselné A“. Příroda . 403 (6767): 274–280. doi : 10,1038/35002014 . PMID 10659839 . S2CID 4415918 .
- Misbahuddin A, Placzek MR, Chaudhuri KR, Wood NW, Bhatia KP, Warner TT (2004). „Polymorfismus v dopaminovém receptoru DRD5 je spojen s blefarospasmem“. Neurologie . 58 (1): 124–6. doi : 10,1212/wnl.58.1.124 . PMID 11781417 . S2CID 33503277 .
- Kabbani N, Negyessy L, Lin R, Goldman-Rakic P, Levenson R (2002). „Interakce s neuronálním kalciovým senzorem NCS-1 zprostředkovává desenzibilizaci dopaminového receptoru D2“ . J. Neurosci . 22 (19): 8476–86. doi : 10,1523/JNEUROSCI.22-19-08476.2002 . PMC 6757796 . PMID 12351722 .
- Hemby SE, Trojanowski JQ, Ginsberg SD (2003). „Neuronově specifický pokles mRNA podtypu receptoru dopaminu související s věkem“ . J. Comp. Neurol . 456 (2): 176–183. doi : 10,1002/cne.10525 . PMC 4048549 . PMID 12509874 .
- Zheng S, Yu P, Zeng C, Wang Z, Yang Z, Andrews PM, Felder RA, Jose PA (2003). „Galpha12- a Galpha13-proteinová podjednotková vazba dopaminových receptorů D5 v nefronu“ . Hypertenze . 41 (3): 604–610. doi : 10,1161/01.HYP.0000057422.75590.D7 . PMID 12623966 .
externí odkazy
- „Dopaminové receptory: D 1 “ . Databáze receptorů IUPHAR a iontové kanály . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- Protein DRD5+,+člověk v USA National Library of Medicine Lékařská témata (MeSH)
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .