Dextrometorfan - Dextromethorphan
Klinické údaje | |
---|---|
Výslovnost |
/ ˌ d ɛ k . s t r oʊ . m ə t Vstup Ɔ r ˌ f æ n / DEK -stroh-məth- nebo -Motory |
Obchodní názvy | Robitussin, Delsym, DM, DexAlone, Duract, další |
AHFS / Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a682492 |
Kategorie těhotenství |
|
Cesty podání |
Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické údaje | |
Biologická dostupnost | 11% |
Metabolismus | Jaterní (jaterní) enzymy: hlavní CYP2D6 , menší CYP3A4 a menší CYP3A5 |
Poločas eliminace | 2–4 hodiny ( extenzivní metabolizátoři ); 24 hodin ( špatní metabolizátoři ) |
Vylučování | Renální |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ČEBI | |
CHEMBL | |
CompTox Dashboard ( EPA ) | |
Informační karta ECHA | 100,004,321 |
Chemická a fyzikální data | |
Vzorec | C 18 H 25 N O |
Molární hmotnost | 271,404 g · mol −1 |
3D model ( JSmol ) | |
Bod tání | 111 ° C (232 ° F) |
| |
| |
(co je to?) (ověřit) |
Dextromethorphan , často označovaný jako DXM , je lék, který se nejčastěji používá jako prostředek k potlačení kašle v volně prodejných lécích proti nachlazení a kašli . Prodává se ve formě sirupu , tablety, spreje a pastilky .
Patří do morfinanové třídy léků se sedativními , disociačními a stimulačními vlastnostmi (při nižších dávkách). Dextrometorfan nemá významnou afinitu k aktivitě mu-opioidního receptoru typického pro morfinanové sloučeniny a své terapeutické účinky uplatňuje prostřednictvím několika dalších receptorů. Ve své čisté formě se dextrometorfan vyskytuje jako bílý prášek.
Dextrometorfan se také používá rekreačně . Při překročení schválených dávek působí dextrometorfan jako disociativní halucinogen . Má více mechanismů účinku , včetně účinků jako neselektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a agonisty receptoru sigma-1 . Dextrometorfan a jeho hlavní metabolit , dextrorfan , také ve vysokých dávkách blokují receptor NMDA , což vyvolává účinky podobné jiným disociativním anestetikům, jako je ketamin , oxid dusný a fencyklidin . Byl patentován v roce 1949 a schválen pro lékařské použití v roce 1953.
Lékařské využití
Potlačení kašle
Primární použití dextromethorfanu je jako prostředek k potlačení kašle , k dočasné úlevě od kašle způsobeného mírným podrážděním hrdla a průdušek (jako je běžné doprovázení chřipky a nachlazení ), jakož i těch, které jsou důsledkem vdechování dráždivých částic. Kontrolované studie však zjistily symptomatickou účinnost dextromethorfanu podobnou placebu.
Neuropsychiatrické poruchy
V roce 2010 FDA schválil kombinovaný lék dextrometorfan/chinidin k léčbě pseudobulbarního afektu (nekontrolovatelný smích/pláč). Skutečným terapeutickým činidlem v kombinaci je dextrometorfan; chinidin slouží pouze k inhibici enzymatické degradace dextrometorfanu a tím ke zvýšení jeho cirkulujících koncentrací prostřednictvím inhibice CYP2D6 .
V roce 2013 randomizovaná klinická studie zjistila, že dextrometorfan může snížit celkové nepohodlí a trvání abstinenčních příznaků spojených s poruchou užívání opioidů . V kombinaci s klonidinem dextrometorfan zkrátil celkový čas potřebný k dosažení maxima abstinenčních příznaků o 24 hodin a současně snížil závažnost symptomů ve srovnání se samotným klonidinem.
Kombinovaná medicína dextrometorfan/bupropion je v klinických studiích společnosti Axsome Therapeutics pro těžkou depresivní poruchu , s rychlým určením uděleným FDA v roce 2017. Tato kombinace ukázala pozitivní výsledky v klinických studiích fáze 2 a fáze 3.
Kontraindikace
Protože dextrometorfan může vyvolat uvolňování histaminu ( alergická reakce ), atopickým dětem, které jsou obzvláště citlivé na alergické reakce, by měl být dextrometorfan podáván pouze v nezbytně nutných případech a pouze pod přísným dohledem zdravotnického pracovníka.
Nepříznivé účinky
Vedlejší účinky dextrometorfanu v normálních terapeutických dávkách mohou zahrnovat:
Vzácným vedlejším účinkem je respirační deprese .
Neurotoxicita
Dextrometorfan byla myšlenka způsobit Olney je léze při podávání intravenózně ; později se to však ukázalo jako neprůkazné kvůli nedostatku výzkumu na lidech. Testy byly prováděny na krysách, které jim dávaly 50 mg nebo více každý den po dobu jednoho měsíce. Neurotoxické změny, včetně vakuolace, byly pozorovány v zadních cingulárních a retrospleniálních kortexech potkanů, kterým byly podávány jiné antagonisty receptoru NMDA, jako je PCP, ale nikoli s dextrometorfanem.
Závislost a výběr
V mnoha dokumentovaných případech dextrometorfan vyvolal psychickou závislost u lidí, kteří jej užívali rekreačně. Je považován za méně návykový než jiný běžný slabý opiátový prostředek potlačující kašel, kodein . Vzhledem k tomu, že dextrometorfan působí také jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, uživatelé uvádějí, že pravidelné rekreační užívání po dlouhou dobu může způsobit abstinenční příznaky podobné symptomům syndromu z vysazení antidepresiv . Kromě toho byly hlášeny poruchy spánku, smyslů, pohybu, nálady a myšlení.
Předávkovat
Nežádoucí účinky dextromethorfanu při předávkování v dávkách 3 až 10násobku doporučené terapeutické dávky:
- mírná nevolnost
- neklid
- nespavost
- mluvit rychle
- rozšířené zornice
- skelné oči
- závrať
Při dávkách 15 až 75násobku doporučené terapeutické dávky:
- halucinace
- disociace
- zvracení
- velikášství
- rozmazané vidění
- dvojité vidění
- krví podlité oči
- rozšířené zornice
- pocení
- horečka
- bruxia (skřípání zubů)
- hypotenze
- hypertenze
- tachykardie
- mělké dýchání
- průjem
- zadržování moči
- svalové křeče
- sedace
- parestézie
- hypomanie
- nezřetelná řeč
- falešně pozitivní na obrazovkách drog
- výpadky proudu
- neschopnost zaostřit oči
- vyrážka
- silné svědění
- spontánní vyvolání paměti
- akutní psychóza
Epizodická akutní psychóza se může objevit, když jsou vysoké dávky dextrometorfanu užívány k rekreačnímu použití, a může dojít k množství psychiatrických symptomů, včetně disociace a dalších symptomů podobných PCP.
Interakce
Dextromethorfan by neměl být podáván s inhibitory monoaminooxidázy kvůli potenciálu pro serotoninový syndrom , což je potenciálně život ohrožující stav, který se může objevit rychle, kvůli nahromadění nadměrného množství serotoninu v těle.
Pacienti, kteří užívají dextromethorfan, by měli být opatrní při pití grapefruitové šťávy nebo při konzumaci grapefruitu, protože sloučeniny v grapefruitu ovlivňují řadu léků , včetně dextrometorfanu, prostřednictvím inhibice systému cytochromu P450 v játrech a mohou vést k nadměrné akumulaci léčiva což účinky zvyšuje i prodlužuje. Při používání dextrometorfanu a mnoha dalších léků se obecně doporučuje vyhnout se grapefruitovým a grapefruitovým šťávám (zejména bílé grapefruitové šťávě, ale také včetně dalších citrusových plodů, jako je bergamot a limetka , stejně jako řadě necitrusových plodů).
Farmakologie
Farmakodynamika
Stránky | DXM | DXO | Druh | Ref |
---|---|---|---|---|
NMDAR (MK-801) |
2 120–8 945 | 486–906 | Krysa | |
σ 1 | 142–652 | 118–481 | Krysa | |
σ 2 | 11 060–22 864 | 11 325–15 582 | Krysa | |
MOR | 1 280 ND |
420 > 1 000 |
Krysa člověk |
|
DOR | 11 500 | 34 700 | Krysa | |
KOR | 7 000 | 5 950 | Krysa | |
SERT | 23–40 | 401–484 | Krysa | |
SÍŤ | ≥240 | ≥340 | Krysa | |
DAT | > 1 000 | > 1 000 | Krysa | |
5-HT 1A | > 1 000 | > 1 000 | Krysa | |
5-HT 1B / 1D | 61% při 1 μM | 54% při 1 μM | Krysa | |
5-HT 2A | > 1 000 | > 1 000 | Krysa | |
α 1 | > 1 000 | > 1 000 | Krysa | |
α 2 | 60% při 1 μM | > 1 000 | Krysa | |
β | > 1 000 | 35% při 1 μM | Krysa | |
D 2 | > 1 000 | > 1 000 | Krysa | |
H 1 | > 1 000 | 95% při 1 μM | Krysa | |
mAChRs | > 1 000 | 100% při 1 μM | Krysa | |
nAChRs | 700–8 900 ( IC 50 ) |
1 300–29 600 (IC 50 ) |
Krysa | |
VDSC | > 50 000 (IC 50 ) | ND | Krysa | |
Pokud není uvedeno jinak, hodnoty jsou K i (nM). Čím je hodnota menší, tím silněji se lék na místo váže. |
Bylo zjištěno, že dextrometorfan má následující účinky (<1 μM) s použitím krysích tkání:
- Nekompetitivní antagonista na NMDA receptoru prostřednictvím MK-801 / PCP místě
- SERT a NET blokátor (viz inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu )
- Agonista receptoru Sigma σ 1
- Negativní alosterický modulátor z nikotinových acetylcholinových receptorů
- Ligand na serotonin 5-HT 1B / 1D , histaminu H 1 , alfa 2 -adrenergní a muskarinové acetylcholinové receptory
Dextromethorphan je proléčivo z dextrorfan , který je skutečnou mediátor většiny svých disociativních účinků při působení jako silnější antagonista NMDA receptoru než dextromethorfan sebe. Jakou roli (+)- 3-methoxymorfinan , další hlavní metabolit dextrometorfanu, hraje v jeho účincích, není zcela jasné.
Farmakokinetika
Po perorálním podání se dextrometorfan rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu , kde vstupuje do krevního oběhu a prochází hematoencefalickou bariérou .
Při terapeutických dávkách působí dextrometorfan centrálně (to znamená, že působí na mozek ), na rozdíl od lokálně (na dýchací cesty ). Zvyšuje práh pro kašel, aniž by inhiboval ciliární aktivitu. Dextromethorfan je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a přeměněn na aktivní metabolit dextrorfan v játrech enzymem cytochromu P450 CYP2D6 . Průměrná dávka nezbytná pro účinnou antitusickou terapii se pohybuje mezi 10 a 45 mg, v závislosti na jednotlivci. Mezinárodní společnost pro studium Kašel doporučuje „adekvátní první dávka léku je 60 mg v dávkování pro dospělé a opakování by mělo být časté, spíše než QDS doporučit.“
Dextromethorfan má poločas eliminace přibližně 4 hodiny u jedinců s rozsáhlým fenotypem metabolizátoru; při podávání dextrometorfanu v kombinaci s chinidinem se tato doba prodlouží na přibližně 13 hodin . Trvání účinku po perorálním podání je přibližně tří do osmi hodin pro hydrobromidu dextromethorfanu, a 10 až 12 hodin pro dextromethorphan polistirex. Přibližně jeden z 10 bělošských obyvatel má malou nebo žádnou enzymatickou aktivitu CYP2D6, což vede k dlouhodobým vysokým hladinám léčiv.
Metabolismus
První průchod jaterní portální žílou vede k tomu, že část léčiva je metabolizována O-demetylací na aktivní metabolit dextrometorfanu zvaný dextrorfan, 3-hydroxyderivát dextrometorfanu. Předpokládá se, že terapeutická aktivita dextrometorfanu je způsobena léčivem i tímto metabolitem. Dextrometorfan také podléhá N-demetylaci (na 3-methoxymorfinan nebo MEM) a částečné konjugaci s ionty kyseliny glukuronové a síranu. V moči jsou detekovatelné hodiny po terapii dextrometorfanem (u lidí) metabolity (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan, (+)-3-morfinan a stopy nezměněného léčiva.
Hlavním zapojeným metabolickým katalyzátorem je enzym cytochromu P450 známý jako 2D6 nebo CYP2D6. Významná část populace má funkční nedostatek tohoto enzymu a je známá jako špatný metabolizátor CYP2D6. O-demetylace dextrometorfanu na dextrorfan přispívá k alespoň 80% dextrorfanů vytvořených během metabolismu dextrometorfanu. Protože CYP2D6 je hlavní metabolickou cestou inaktivace dextrometorfanu, lze trvání účinku a účinky dextrometorfanu prodloužit u takto pomalých metabolizátorů až třikrát. V jedné studii na 252 Američanech bylo 84,3% shledáno „rychlými“ (extenzivními) metabolizéry, 6,8% „středně“ metabolizujícími a 8,8% „pomalými“ metabolizátory dextrometorfanu. Je známa řada alel pro CYP2D6, včetně několika zcela neaktivních variant. Distribuce alel je mezi etnickými skupinami nerovnoměrná .
Velký počet léků je silnými inhibitory CYP2D6 . Některé typy léků, o nichž je známo, že inhibují CYP2D6, zahrnují některá SSRI a tricyklická antidepresiva , některá antipsychotika a běžně dostupný antihistaminový difenhydramin . Proto existuje potenciál interakcí mezi dextrometorfanem a léky, které tento enzym inhibují, zejména u pomalých metabolizátorů.
Dextrometorfan je také metabolizován CYP3A4 . N-demetylace se primárně provádí pomocí CYP3A4, což přispívá k alespoň 90% MEM vytvořeného jako primární metabolit dextrometorfanu.
Řada dalších enzymů CYP je implikována jako vedlejší cesty metabolismu dextrometorfanu. CYP2B6 je při N-demetylaci dextromethorfanu účinnější než CYP3A4, ale protože průměrný jedinec má mnohem nižší obsah CYP2B6 v játrech ve srovnání s CYP3A4, většina N-demetylace dextrometorfanu je katalyzována CYP3A4.
Chemie
Dextromethorphan je pravotočivý enantiomer z levomethorphan , což je methyl- ether o levorfanolu , oba opioidní analgetika . Je pojmenován podle pravidel IUPAC jako (+)-3-methoxy-17-methyl-9α, 13α, 14α- morfinan . Ve své čisté formě se dextrometorfan vyskytuje jako opalescentní bílý prášek bez zápachu. Je volně rozpustný v chloroformu a nerozpustný ve vodě ; hydrobromidová sůl je rozpustná ve vodě až do 1,5 g/100 ml při 25 ° C. Dextrometorfan je běžně dostupný jako monohydrát hydrobromidové soli, avšak některé novější přípravky s prodlouženým uvolňováním obsahují dextrometorfan navázaný na iontoměničovou pryskyřici na bázi kyseliny polystyrensulfonové . Specifická rotace dextrometorfanu ve vodě je +27,6 ° (20 ° C, řada D sodíku).
Syntéza
Pro syntézu dextrometorfanu existuje několik cest. I když je mnoho syntéz známo již od poloviny 20. století, vědci dnes stále pracují na dalším rozvoji syntézy dextrometorfanu a například na jeho větší šetrnosti k životnímu prostředí .
To zahrnuje syntézu pomocí iontových kapalin.
Racemátová separace
Protože požadovaný účinek má pouze jeden ze stereoizomerů, je vhodnou metodou separace racemické směsi hydroxy-N-methylmorfinanu pomocí kyseliny vinné a následná methylace hydroxylové skupiny. Použitím (D) -tartrátu zůstává (+)-izomer jako produkt.
Tato syntetická cesta byla patentována společností Roche v roce 1950.
Tradiční syntéza
Tradiční syntetická cesta používá Raneyův nikl, a byla dále zlepšena v průběhu času, například za použití ibuprofenu a acl 3 .
Celkově jde o nákladově efektivní metodu s mírnými reakčními podmínkami, která je snadno ovladatelná a vhodná pro průmyslovou výrobu.
Greweho cyklizace
Greweho cyklizaci lze snáze zvládnout, pokud jde o použité chemikálie, produkuje vyšší výtěžky a vyšší čistotu produktu.
Vylepšena Greweho cyklizace
Formylace před cyklizací zabraňuje štěpení etheru jako vedlejší reakci a poskytuje vyšší než bez N-substituce nebo N-methylace. V tomto případě bylo čištění provedeno vytvořením soli brucinu.
Tento proces byl také patentován společností Roche.
Dějiny
Racemická mateřská sloučenina racemorphan byl poprvé popsán v patentové přihlášce US Švýcarské od Hoffmann-La Roche v roce 1946 a 1947, v daném pořadí; patent byl udělen v roce 1950. Rezoluce dvou izomerů racemorphanu s kyselinou vinnou byla zveřejněna v roce 1952 a dextrometorfan byl úspěšně testován v roce 1954 jako součást výzkumu neaddiktivních náhrad kodeinu financovaného americkým námořnictvem a CIA . Dextromethorfan byl schválen FDA v roce 1958 jako volně prodejné antitusikum. Jak se původně doufalo, dextrometorfan byl řešením některých problémů spojených s používáním kodein fosfátu jako prostředku potlačujícího kašel, jako je sedace a závislost na opiátech , ale stejně jako disociativní anestetika fencyklidin a ketamin se dextrometorfan později spojil s nelékařským použitím. .
Během šedesátých a sedmdesátých let byl dextrometorfan k dispozici ve formě volně prodejných tablet pod značkou Romilar. V roce 1973 byl Romilar stažen z regálů po výbuchu prodeje kvůli častému zneužívání. O několik let později byly představeny výrobky s nepříjemnou chutí (například Robitussin, Vicks-44 a Dextrotussion), ale později stejní výrobci začali vyrábět výrobky s lepší chutí. Příchod rozšířeného přístupu k internetu v devadesátých letech umožnil uživatelům rychle šířit informace o dextrometorfanu a vytvořily se online diskusní skupiny o užívání a získávání drogy. Již v roce 1996 bylo možné prášek dextrometorfan -hydrobromidu nakupovat hromadně u online prodejců, což uživatelům umožňovalo vyhnout se konzumaci dextrometorfanu v sirupových přípravcích.
Panely FDA zvažovaly přesunutí dextromethorfanu do stavu předpisu kvůli jeho potenciálu zneužití, ale v září 2010 hlasovali proti doporučení s odvoláním na nedostatek důkazů, že by jeho použití pouze na předpis omezilo zneužívání. Některé státy omezily prodej dextrometorfanu dospělým nebo zavedly jiná omezení jeho nákupu, podobná těm, která platí pro pseudoefedrin . Od 1. ledna 2012 je dextrometorfan od 1. ledna 2018 zakázán k prodeji mladistvým ve státě Kalifornie a ve státě Oregon, s výjimkou lékařského předpisu. Několik dalších států také začalo regulovat prodej dextrometorfanu mladistvým.
V Indonésii se Národní agentura pro léčiva a kontrolu potravin (BPOM-RI) zakazuje prodej jednosložková drog dextrometorfan s nebo bez lékařského předpisu. Indonésie je jedinou zemí na světě, která činí jednosložkový dextrometorfan nezákonným i na předpis a porušovatelé mohou být stíháni zákonem. Národní protinarkotická agentura (BNN RI) dokonce pohrozila odebráním licencí lékárnám a drogeriím, pokud stále mají dextrometorfan na skladě, a upozorní policii na trestní stíhání. V důsledku tohoto nařízení bylo staženo z trhu 130 léků, ale ty, které obsahují vícesložkový dextrometorfan, lze stále prodávat volně prodejné.
Společnost a kultura
Marketing
Může být použit v obecné označení a ukládání značky , Benylin DM, Mucinex DM, Camydex-20 tablet, ROBITUSSIN , NyQuil , Dimetapp , Vicks , Coricidin , Delsym , TheraFlu , Charcoal D Cinfatós a další. Byl použit v padělaných lécích.
Rekreační využití
Volně prodejné přípravky obsahující dextrometorfan byly použity způsoby, které jsou v rozporu s jejich označením, často jako rekreační droga. V dávkách mnohem vyšších, než je lékařsky doporučeno, působí dextrometorfan a jeho hlavní metabolit dextrorfan jako antagonista receptoru NMDA , který vytváří disociativní halucinogenní stavy poněkud podobné ketaminu a fencyklidinu . Může způsobit zkreslení zorného pole - pocity disociace , zkreslené tělesné vnímání, vzrušení a ztráta smyslu pro čas. Někteří uživatelé hlásí povzbuzující euforii , zejména v reakci na hudbu. Dextromethorfan obvykle poskytuje své rekreační efekty nelineárním způsobem, takže se vyskytují ve výrazně různých fázích. Tato stádia se běžně označují jako „plošiny“. Tyto plošiny jsou očíslovány od jedné do čtyř, přičemž první má nejmírnější účinky, čtvrtá je nejintenzivnější. Každá plošina má údajně různé související efekty a zkušenosti. První plošina prý navozuje hudební euforii a mírnou stimulaci, přirovnanou k MDMA . Druhá náhorní plošina je přirovnávána ke stavu opilosti a vznešenosti současně s euforií, sedací a drobnými halucinacemi. Třetí plošina navozuje významný disociativní stav, který může u uživatelů často vyvolávat úzkost. Dosažení čtvrté plošiny prý způsobí extrémní sedaci a výrazný halucinační stav i úplné oddělení od reality. Dospívající mívají vyšší pravděpodobnost užívání léků souvisejících s dextrometorfanem, protože jsou snáze dostupné a snáze se vyrovnávají s psychiatrickými poruchami.
Výzkum
Kombinovaný lék dextrometorfan/chinidin (AVP-923), tradičně používaný k léčbě pseudobulbárního afektu , je vyšetřován pro léčbu řady dalších neurologických a neuropsychiatrických stavů včetně agitovanosti spojené s Alzheimerovou chorobou a depresivní poruchou . Dextrometorfan je v současné době studován pro použití při léčbě deprese rezistentní na léčbu , přestože rané studie přinesly smíšené výsledky. Serotoninový syndrom může být důsledkem kombinovaného použití dextrometorfanu a serotonergních antidepresiv, jako jsou SSRI nebo IMAO , ale je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda jsou k dosažení tohoto účinku zapotřebí dávky dextrometorfanu nad rámec těch, které se běžně používají terapeuticky.
Viz také
Viz také
- Sirup proti kašli
- Noscapine
- Kodein ; Pholcodine
- Dimemorfan
- Racemorphan ; Dextrorphan ; Levorfanol
- Butamirát
- Pentoxyverin
- Tipepidin
- Cloperastin
- Levocloperastin