Epistasis - Epistasis
Epistáza je v genetice jev, vekterém účinek genové mutace závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti mutací v jednom nebo více jiných genech, respektive nazývaných modifikační geny . Jinými slovy, účinek mutace závisí na genetickém pozadí, ve kterém se objevuje. Epistatické mutace mají proto samy o sobě jiné účinky, než když se vyskytují společně. Původně termín epistáza konkrétně znamenal, že účinek varianty genu je maskován účinkem jiného genu.
Koncept epistázy vznikl v genetice v roce 1907, ale nyní se používá v biochemii , výpočetní biologii a evoluční biologii . Vzniká v důsledku interakcí, buď mezi geny (například mutace jsou také nutné v regulátorech genové exprese ), nebo v nich (je zapotřebí více mutací, než gen ztratí funkci), což vede k nelineárním efektům. Epistáze má velký vliv na tvar evolučních krajin , což vede k vážné důsledky pro vývoj a pro Evolvability z fenotypických vlastností.
Dějiny
Pochopení epistázy se v historii genetiky značně změnilo a stejně tak i používání tohoto termínu. Termín poprvé použil William Bateson a jeho spolupracovníci Florence Durham a Muriel Wheldale Onslow . V raných modelech přirozeného výběru navržených na počátku 20. století byl každý gen považován za svůj vlastní charakteristický příspěvek ke kondici na průměrném pozadí jiných genů. Některé úvodní kurzy tímto způsobem stále učí populační genetiku . Kvůli způsobu, jakým byla vyvinuta věda o populační genetice, měli evoluční genetici tendenci považovat epistázu za výjimku. Obecně však výraz jakékoli jedné alely závisí komplikovaně na mnoha dalších alelách.
V klasické genetice , pokud jsou mutovány geny A a B a každá mutace sama o sobě produkuje jedinečný fenotyp, ale obě mutace společně vykazují stejný fenotyp jako mutace genu A, pak gen A je epistatický a gen B je hypostatický . Například gen pro celkovou plešatost je epistatický ke genu pro hnědé vlasy . V tomto smyslu může být epistáza v kontrastu s genetickou dominancí , což je interakce mezi alelami na stejném genovém lokusu . Jak se vyvíjelo studium genetiky a s příchodem molekulární biologie se začala studovat epistáza ve vztahu ke kvantitativním znakovým lokusům (QTL) a polygenní dědičnosti .
Účinky genů jsou nyní běžně kvantifikovatelné testováním velikosti fenotypu (např. Výšky , pigmentace nebo rychlosti růstu ) nebo biochemickým testováním aktivity proteinu (např. Vazba nebo katalýza ). Stále sofistikovanější modely výpočetní a evoluční biologie mají za cíl popsat účinky epistázy v měřítku celého genomu a její důsledky pro evoluci . Vzhledem k tomu, že identifikace epistatických párů je náročná jak výpočetně, tak statisticky, některé studie se snaží upřednostnit epistatické páry.
Klasifikace
Terminologie epistázy se může mezi vědeckými obory lišit. Genetici často odkazují na alely divokého typu a mutantní alely, kde je mutace implicitně škodlivá a mohou hovořit o genetickém vylepšení, syntetické letalitě a genetických supresorech. Biochemik se naopak může častěji zaměřovat na prospěšné mutace, a tak výslovně uvádět účinek mutace a používat termíny jako reciproční epistáza znaků a kompenzační mutace. Kromě toho existují rozdíly při pohledu na epistázu v rámci jednoho genu (biochemie) a epistázu v haploidním nebo diploidním genomu (genetika). Epistáze se obecně používá k označení odklonu od „nezávislosti“ účinků různých genetických lokusů. Zmatek často vzniká kvůli různorodému výkladu „nezávislosti“ mezi různými odvětvími biologie. Níže uvedené klasifikace se pokoušejí pokrýt různé termíny a jejich vzájemný vztah.
Aditivita
Dvě mutace jsou považovány za čistě aditivní, pokud je účinek dvojité mutace součtem účinků jednotlivých mutací. K tomu dochází, když geny vzájemně neinteragují, například působením různými metabolickými cestami . Jednoduše, aditivní vlastnosti byly studovány na počátku historie genetiky , nicméně jsou poměrně vzácné, přičemž většina genů vykazuje alespoň určitou úroveň epistatické interakce.
Epistáze velikosti
Pokud má dvojitá mutace vhodnější fenotyp, než se očekává z účinků dvou jednoduchých mutací, je označována jako pozitivní epistáza . Pozitivní epistáze mezi prospěšnými mutacemi generuje větší zlepšení funkce, než se očekávalo. Pozitivní epistáze mezi škodlivými mutacemi chrání před negativními vlivy, které způsobí méně závažný pokles kondice.
A naopak, když dvě mutace dohromady vedou k méně vhodnému fenotypu, než se od jejich účinků očekává, když jsou samy, nazývá se to negativní epistáza . Negativní epistáze mezi prospěšnými mutacemi způsobuje menší než očekávané zlepšení kondice, zatímco negativní epistáza mezi škodlivými mutacemi způsobuje větší než aditivní poklesy kondice.
Nezávisle, když je účinek na vhodnost dvou mutací radikálnější, než se očekávalo od jejich účinků, když jsou samostatně, označuje se to jako synergická epistáza . Opačná situace, kdy je rozdíl ve způsobilosti dvojitého mutanta divokého typu menší, než se očekávalo od účinků dvou jednoduchých mutací, se nazývá antagonistická epistáza . Proto je pro škodlivé mutace negativní epistáza také synergická, zatímco pozitivní epistasis je antagonistická; naopak, pro výhodné mutace je pozitivní epistáza synergická, zatímco negativní epistasis je antagonistická.
Termín genetické vylepšení se někdy používá, když má dvojitý (škodlivý) mutant závažnější fenotyp než aditivní účinky jednotlivých mutantů. Silná pozitivní epistáze je někdy kreacionisty označována jako neredukovatelná složitost (i když většina příkladů je špatně identifikována ).
Podepište epistázu
Znaková epistáze nastává, když jedna mutace má opačný účinek, když je v přítomnosti jiné mutace. K tomu dochází, když mutace, která je sama o sobě škodlivá, může zvýšit účinek konkrétní prospěšné mutace. Například velký a komplexní mozek je plýtvání energií bez řady smyslových orgánů , ale smyslové orgány jsou užitečnější díky velkému a složitému mozku, který dokáže lépe zpracovat informace. Pokud fitness krajina nemá žádnou epistázu znamení, pak se nazývá hladká .
V krajním případě dochází k vzájemné epistáze , když dva škodlivé geny jsou prospěšné, když jsou spolu. Například samotná produkce toxinu může usmrtit bakterii a výroba samotného vývozce toxinu může plýtvat energií, ale výroba obojího může zlepšit kondici zabíjením konkurenčních organismů . Pokud má fitness krajina znakovou epistázu, ale žádnou reciproční znakovou epistázu, pak se tomu říká semismooth .
Reciproční epistáza znaku také vede ke genetické supresi, přičemž dvě škodlivé mutace jsou méně škodlivé společně než jedna sama o sobě, tj. Jedna kompenzuje druhou. Tento termín může také použít znakovou epistázu, kde dvojitý mutant má fenotyp meziprodukt mezi jednotlivými mutanty, v takovém případě je závažnější fenotyp jednoduchého mutanta potlačen jinou mutací nebo genetickým stavem. Například v diploidním organismu může být hypomorfní (nebo částečná ztráta funkce) mutantní fenotyp potlačen vyřazením jedné kopie genu, který působí opačně ve stejné dráze. V tomto případě je druhý gen popsán jako „dominantní supresor“ hypomorfního mutanta; „dominantní“, protože účinek je vidět, když je přítomna jedna kopie divokého typu supresorového genu (tj. dokonce i u heterozygotů). U většiny genů by byl fenotyp heterozygotní supresorové mutace sám o sobě divokého typu (protože většina genů není haplo-nedostatečná), takže fenotyp dvojitého mutanta (potlačeného) je mezi těmi z jednotlivých mutantů.
V nereciproční znakové epistáze je vhodnost mutanta uprostřed extrémních účinků pozorovaných v reciproční znakové epistáze.
Pokud jsou dvě mutace životaschopné samotné, ale smrtelné v kombinaci, nazývá se to syntetická letalita nebo nespojená nekomplementace .
Haploidní organismy
V haploidním organismu s genotypy (na dvou lokusech ) ab , Ab , aB nebo AB můžeme uvažovat o různých formách epistázy, které ovlivňují velikost fenotypu při mutaci jednotlivě (Ab a aB) nebo v kombinaci (AB).
| Typ interakce | ab | Ab | aB | AB | |
| Žádná epistáze (aditivní) | 0 | 1 | 1 | 2 | AB = Ab + aB + ab |
| Pozitivní (synergická) epistáza | 0 | 1 | 1 | 3 | AB > Ab + aB + ab |
| Negativní (antagonistická) epistáza | 0 | 1 | 1 | 1 | AB < Ab + aB + ab |
| Podepište epistázu | 0 | 1 | -1 | 2 | AB má opačné znaménko než Ab nebo aB |
| Reciproční epistáze znamení | 0 | -1 | -1 | 2 | AB má opačné znaménko k Ab a aB |
Diploidní organismy
Epistáza v diploidních organismech je dále komplikována přítomností dvou kopií každého genu. Mezi lokusy může nastat epistáza, ale navíc může dojít k interakcím mezi dvěma kopiemi každého lokusu u heterozygotů . Pro systém dvou lokusů , dvou alel existuje osm nezávislých typů genové interakce.
| Lokus aditiva A | Lokus aditiva B. | Lokalita dominance | Lokalita dominance B. | ||||||||||||||||
| aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | ||||||||
| bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | 1 | 1 | bb | –1 | 1 | –1 | bb | –1 | –1 | –1 | ||||
| bB | 1 | 0 | –1 | bB | 0 | 0 | 0 | bB | –1 | 1 | –1 | bB | 1 | 1 | 1 | ||||
| BB | 1 | 0 | –1 | BB | –1 | –1 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | BB | –1 | –1 | –1 | ||||
| Aditive by Additive Epistasis | Aditivum od Dominance Epistasis | Dominance aditivní epistázou | Dominance od Dominance Epistasis | ||||||||||||||||
| aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | ||||||||
| bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | –1 | 1 | bb | –1 | 1 | –1 | ||||
| bB | 0 | 0 | 0 | bB | –1 | 0 | 1 | bB | 0 | 0 | 0 | bB | 1 | –1 | 1 | ||||
| BB | –1 | 0 | 1 | BB | 1 | 0 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | ||||
Genetické a molekulární příčiny
Aditivita
To může být případ, kdy více genů působí paralelně, aby dosáhly stejného účinku. Například když organismus potřebuje fosfor , více enzymů, které rozkládají různé fosforylované složky z prostředí, může působit aditivně, aby se zvýšilo množství fosforu, které má organismus k dispozici. Nevyhnutelně však přichází bod, kdy fosfor již není limitujícím faktorem růstu a reprodukce, a tak další zlepšení metabolismu fosforu má menší nebo žádný účinek (negativní epistáza). Bylo také specificky zjištěno, že některé sady mutací v genech jsou aditivní. Nyní se má za to, že přísná aditivita je spíše výjimkou než pravidlem, protože většina genů interaguje se stovkami nebo tisíci dalších genů.
Epistáze mezi geny
Epistáza v genomech organismů nastává v důsledku interakcí mezi geny v genomu. Tato interakce může být přímá, pokud geny kódují proteiny, které jsou například oddělenými složkami vícesložkového proteinu (jako je ribozom ), navzájem si inhibují aktivitu nebo pokud protein kódovaný jedním genem modifikuje druhý (jako např. pomocí fosforylace ). Alternativně může být interakce nepřímá, kde geny kódují složky metabolické cesty nebo sítě , vývojové cesty , signální dráhy nebo sítě transkripčních faktorů . Například gen kódující enzym, který syntetizuje penicilin, je pro houbu bez enzymů, které syntetizují nezbytné prekurzory v metabolické cestě, k ničemu .
Epistáze v genech
Stejně jako mutace dvou oddělených genů mohou být neaditivní, pokud tyto geny interagují, mutace dvou kodonů v genu mohou být neaditivní. V genetice se tomu někdy říká intragenní komplementace, když lze jednu škodlivou mutaci kompenzovat druhou mutací v rámci tohoto genu. K tomu dochází, když aminokyseliny v proteinu interagují. Vzhledem ke složitosti skládání a aktivity proteinů jsou aditivní mutace vzácné.
Proteiny jsou ve své terciární struktuře drženy distribuovanou vnitřní sítí kooperativních interakcí ( hydrofobní , polární a kovalentní ). Epistatické interakce nastávají vždy, když jedna mutace změní místní prostředí jiného zbytku (buď přímým kontaktem, nebo vyvoláním změn ve struktuře proteinu). Například v disulfidovém můstku nemá jediný cystein žádný vliv na stabilitu proteinu, dokud není na správném místě přítomen druhý, v němž dva cysteiny vytvoří chemickou vazbu, která zvyšuje stabilitu proteinu. To by bylo pozorováno jako pozitivní epistáza, kde varianta s dvojitým cysteinem měla mnohem vyšší stabilitu než kterákoli z variant s jedním cysteinem. Naopak, když jsou zavedeny škodlivé mutace, proteiny často vykazují mutační odolnost, přičemž když jsou stabilizační interakce zničeny, protein stále funguje, dokud nedosáhne určitého prahu stability, v němž mají další destabilizující mutace velké škodlivé účinky, protože protein se již nemůže skládat . To vede k negativní epistáze, přičemž mutace, které mají jen malý účinek, mají společně velký, škodlivý účinek.
V enzymech proteinová struktura orientuje několik klíčových aminokyselin do přesné geometrie, aby vytvořila aktivní místo pro provádění chemie . Protože tyto sítě aktivních míst často vyžadují spolupráci více složek, mutace kterékoli z těchto složek masivně ohrožuje aktivitu, a tak mutace druhé složky má relativně malý vliv na již deaktivovaný enzym. Například odstraněním jakéhokoli člena katalytické trojice mnoha enzymů se aktivita sníží natolik, že organismus již není životaschopný.
Heterozygotická epistáza
Diploidní organismy obsahují dvě kopie každého genu. Pokud jsou tyto různé ( heterozygotní / heteroalelické), mohou dvě různé kopie alely vzájemně interagovat a způsobit epistázu. Někdy se tomu říká alelické doplnění nebo interalelické doplnění . Může to být způsobeno několika mechanismy, například transvekcí , kdy zesilovač z jedné alely působí trans, aby aktivoval transkripci z promotoru druhé alely. Alternativně může trans-sestřih dvou nefunkčních molekul RNA produkovat jedinou funkční RNA. Podobně na proteinové úrovni mohou proteiny, které fungují jako dimery, tvořit heterodimer složený z jednoho proteinu z každého alternativního genu a mohou vykazovat odlišné vlastnosti vůči homodimerům jedné nebo obou variant.
Evoluční důsledky
Fitness krajiny a vyvíjitelnost
V evoluční genetice je znak epistázy obvykle významnější než velikost epistázy. Důvodem je, že epistáze velikosti (pozitivní a negativní) jednoduše ovlivňuje, jak jsou prospěšné mutace pohromadě, nicméně znaková epistáze ovlivňuje, zda jsou kombinace mutací prospěšné nebo škodlivé.
Krajiny zdraví je znázornění vhodnosti , kde jsou všechny genotypy jsou uspořádány v 2D prostoru a je zastoupen vhodnost každého genotypu výškou na povrchu. Často se používá jako vizuální metafora pro pochopení evoluce jako procesu přesunu z jednoho genotypu do druhého, blízkého, vhodnějšího genotypu.
Pokud jsou všechny mutace aditivní, lze je získat v libovolném pořadí a přesto dávat souvislou trajektorii do kopce. Krajina je dokonale hladká, pouze s jedním vrcholem ( globální maximum ) a všechny sekvence se k ní mohou vyvíjet do kopce akumulací prospěšných mutací v libovolném pořadí . Naopak, pokud mutace na sebe vzájemně působí epistázou, fitness prostředí se stane drsným, protože účinek mutace závisí na genetickém pozadí jiných mutací. V krajním případě jsou interakce tak složité, že způsobilost je ‚nekorelovaná 's genovou sekvencí a topologie krajiny je náhodná. Toto je označováno jako drsná fitness krajina a má to hluboké důsledky pro evoluční optimalizaci organismů. Pokud jsou mutace v jedné kombinaci škodlivé, ale v jiné prospěšné, k nejvhodnějším genotypům lze získat přístup pouze hromaděním mutací v jednom konkrétním pořadí . Díky tomu je pravděpodobnější, že organismy uvíznou na místních maximech ve fitness prostředí a získají mutace ve „špatném“ pořadí. Například varianta TEM1 beta-laktamázy s 5 mutacemi je schopná štěpit cefotaxim ( antibiotikum třetí generace ). Ze 120 možných cest k této 5-mutantní variantě je však evoluci přístupných pouze 7%, zatímco zbytek prochází fitness údolími, kde kombinace mutací snižuje aktivitu. Naproti tomu se ukázalo, že změny v prostředí (a tedy i tvar fitness krajiny) poskytují únik z místních maxim. V tomto příkladu vedla selekce v měnících se antibiotických prostředích k „mutaci brány“, která epistaticky pozitivně interagovala s jinými mutacemi podél evoluční cesty a efektivně překračovala fitness údolí. Tato mutace brány zmírnila negativní epistatické interakce jiných individuálně prospěšných mutací, což jim umožnilo lépe fungovat ve shodě. Složitá prostředí nebo výběry proto mohou obejít lokální maxima nalezená v modelech za předpokladu jednoduchého pozitivního výběru.
Vysoká epistáze je obvykle považována za omezující faktor evoluce a zlepšení ve vysoce epistatické vlastnosti má nižší evoluci . Důvodem je, že v jakémkoli daném genetickém pozadí bude prospěšných jen velmi málo mutací, přestože ke konečnému zlepšení vlastnosti může být zapotřebí mnoho mutací. Nedostatek hladké krajiny ztěžuje evoluci přístup k vrcholům fitness. Ve vysoce členitých zemích blokují fitness údolí přístup k některým genům, a i když existují hřebeny, které umožňují přístup, mohou být vzácné nebo neúměrně dlouhé. Adaptace navíc může přesunout bílkoviny do nejistějších nebo drsnějších oblastí fitness krajiny. Tato měnící se „fitness území“ mohou působit tak, aby zpomalila vývoj a mohla by představovat kompromisy pro adaptivní vlastnosti.
Frustrace adaptivní evoluce drsných fitness krajiny byla uznána jako potenciální síla pro evoluci Evolvability . Michael Conrad v roce 1972 jako první navrhl mechanismus evoluce evolučnosti tím, že poznamenal, že mutace, která vyhladila kondiční krajinu v jiných lokusech, by mohla usnadnit produkci výhodných mutací a stopování spolu s nimi. Rupert Riedl v roce 1975 navrhl, že nové geny, které produkují stejné fenotypové efekty s jedinou mutací jako ostatní lokusy s reciproční znakovou epistázou, by byly novým prostředkem k dosažení fenotypu, který by jinak mutací příliš nepravděpodobný.
Robustní, epistatické fitness krajiny také ovlivňují trajektorie evoluce. Pokud má mutace velký počet epistatických účinků, každá nahromaděná mutace drasticky změní soubor dostupných prospěšných mutací . Sledovaná evoluční trajektorie proto velmi závisí na tom, které rané mutace byly přijaty. Opakování evoluce ze stejného počátečního bodu se tedy spíše rozcházejí na různá lokální maxima, než aby se sbíhalo na jediném globálním maximu, jako by tomu bylo v hladké, aditivní krajině.
Evoluce sexu
Předpokládá se, že negativní epistáza a sex spolu úzce souvisí. Experimentálně byla tato myšlenka testována pomocí digitálních simulací asexuální a sexuální populace. V průběhu času se sexuální populace pohybují směrem k negativnější epistáze nebo ke snížení kondice o dvě interagující alely. Předpokládá se, že negativní epistáza umožňuje jedincům nesoucím interagující škodlivé mutace účinně odstranit z populací. To odstraní tyto alely z populace, což má za následek celkově vhodnější populaci. Tuto hypotézu navrhl Alexey Kondrashov a je někdy známá jako hypotéza deterministické mutace a byla také testována pomocí sítí umělých genů .
Důkazy pro tuto hypotézu však nebyly vždy jednoznačné a model navržený Kondrashovem byl kritizován za to, že předpokládal parametry mutace daleko od pozorování v reálném světě. Navíc v těch testech, které používaly umělé genové sítě, se negativní epistáze vyskytuje pouze v hustěji propojených sítích, zatímco empirické důkazy naznačují, že přirozené genové sítě jsou řídce propojené a teorie ukazuje, že selekce na robustnost upřednostní spíše řídce propojené a minimálně složité sítě sítí.
Metody a modelové systémy
Regresní analýza
Kvantitativní genetika se zaměřuje na genetickou variabilitu způsobenou genetickými interakcemi. Jakékoli dvě interakce lokusu na konkrétní frekvenci genu lze rozložit na osm nezávislých genetických efektů pomocí vážené regrese . V této regresi jsou pozorované dva lokální genetické efekty považovány za závislé proměnné a "čisté" genetické efekty jsou použity jako nezávislé proměnné. Protože je regrese vážená, rozdělení mezi komponenty rozptylu se změní v závislosti na frekvenci genu. Analogicky je možné rozšířit tento systém na tři nebo více lokusů nebo na cytonukleární interakce
Cykly dvojitých mutantů
Při testování epistázy v genu může být pro generování různých genů použita místně řízená mutageneze a jejich proteinové produkty mohou být testovány (např. Na stabilitu nebo katalytickou aktivitu). Toto se někdy nazývá cyklus dvojitých mutantů a zahrnuje produkci a testování proteinu divokého typu, dvou jednoduchých mutantů a dvojitých mutantů. Epistáza se měří jako rozdíl mezi účinky mutací dohromady a součtem jejich jednotlivých účinků. To lze vyjádřit jako volnou energii interakce. Stejnou metodiku lze použít ke zkoumání interakcí mezi většími sadami mutací, ale všechny kombinace musí být vytvořeny a testovány. Například existuje 120 různých kombinací 5 mutací, z nichž některé nebo všechny mohou vykazovat epistázu ...
Statistická vazebná analýza
Výpočetní predikce
Pro detekci a charakterizaci epistázy byla vyvinuta řada výpočetních metod. Mnoho z nich spoléhá na strojové učení, aby detekovalo neaditivní efekty, které by mohly být vynechány statistickými přístupy, jako je lineární regrese. Například redukce vícefaktorové dimenzionality (MDR) byla navržena speciálně pro neparametrickou a bez modelovou detekci kombinací genetických variant, které predikují fenotyp, jako je stav onemocnění v lidské populaci . Některé z těchto přístupů byly v literatuře široce přezkoumány. Ještě nedávno byly ukázány metody využívající poznatky z teoretické počítačové vědy ( Hadamardova transformace a komprimované snímání ) nebo vyvození maximální pravděpodobnosti, které odlišují epistatické efekty od celkové nelinearity ve struktuře mapy genotyp-fenotyp, zatímco jiní používali analýzu přežití pacientů k identifikovat nelinearitu.
Viz také
- Společná adaptace
- Epistáza a funkční genomika
- Mutace
- Syntetická životaschopnost
- Syntetická letalita
- Lokalita kvantitativních vlastností
- Interactome (genetická interakční síť)
- Fitness krajina
- Vyvinutelnost
- Pleiotropie
- Vývoj sexuální reprodukce
Reference
externí odkazy
- INTERSNP -software pro genomovou interakční analýzu (GWIA) case-control a case-only SNP dat, včetně analýzy kvantitativních znaků.
- Science Aid: Epistasis High school (GCSE, Alevel) zdroj.
- GeneticInteractions.org
- Epistasis.org