Erytropoetin - Erythropoietin
Erytropoetin ( / ɪ ˌ r ɪ t Vstup r oʊ str ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - já t ɪ n / , EPO ), také známý jako erythropoetin , haematopoietin nebo hemopoietin je glykoproteinový cytokin vylučovaný hlavně ledvinami v reakci na buněčnou hypoxii ; stimuluje produkci červených krvinek ( erytropoézu ) v kostní dřeni. Nízké hladiny EPO (kolem 10 mU /ml) jsou neustále vylučovány dostatečně, aby kompenzovaly normální obrat červených krvinek. Mezi běžné příčiny buněčné hypoxie vedoucí ke zvýšeným hladinám EPO (až 10 000 mU/ml) patří jakákoli anémie a hypoxémie způsobená chronickým plicním onemocněním.
Erytropoetin je produkován intersticiálními fibroblasty v ledvinách v těsném spojení s peritubulární kapilárou a proximálním stočeným tubulem . Je také produkován v perisinusoidálních buňkách v játrech . Produkce jater převažuje ve fetálním a perinatálním období; v dospělosti převažuje produkce ledvin. Je homologní s trombopoietinem .
Exogenní erytropoetin, rekombinantní lidský erytropoetin (rhEPO), se vyrábí technologií rekombinantní DNA v buněčné kultuře a souhrnně se nazývá činidla stimulující erytropoézu (ESA): dva příklady jsou epoetin alfa a epoetin beta . ESA se používají při léčbě anémie u chronických onemocnění ledvin , anémie u myelodysplasie a při anémii z chemoterapie rakoviny . Rizika terapie zahrnují smrt, infarkt myokardu , mrtvici , žilní tromboembolismus a recidivu tumoru. Riziko se zvyšuje, když léčba EPO zvyšuje hladiny hemoglobinu nad 11 g/dl až 12 g/dl: tomu je třeba se vyhnout.
rhEPO byl nelegálně používán jako droga zvyšující výkonnost . Může být často detekován v krvi, kvůli malým rozdílům od endogenního proteinu; například ve funkcích posttranslační modifikace .
Farmakologie
EPO je vysoce glykosylovaný (40% celkové molekulové hmotnosti), s poločasem v krvi kolem 5 hodin. Poločas rozpadu EPO se může lišit mezi endogenními a různými rekombinantními verzemi. Dodatečná glykosylace nebo jiné změny EPO pomocí rekombinantní technologie vedly ke zvýšení stability EPO v krvi (což vyžaduje méně časté injekce).
Funkce
Produkce červených krvinek
Erytropoetin je nezbytný hormon pro tvorbu červených krvinek. Bez ní se definitivní erytropoéza nekoná. Za hypoxických podmínek ledviny budou produkovat a vylučovat erytropoetin, aby se zvýšila produkce červených krvinek zaměřením na diferenciaci CFU-E , pro erytroblast a bazofilní erytroblastové podskupiny. Erythropoietin má svůj primární účinek na předky a prekurzory červených krvinek (které se u lidí nacházejí v kostní dřeni) podporou jejich přežití ochranou těchto buněk před apoptózou nebo buněčnou smrtí.
Erytropoetin je primární erytropoetický faktor, který spolupracuje s různými dalšími růstovými faktory (např. IL-3 , IL-6 , glukokortikoidy a SCF ) zapojenými do vývoje erytroidní linie z multipotentních progenitorů . Buňky vytvářející jednotky erytroidní jednotky ( BFU-E ) začínají expresi receptoru erytropoetinu a jsou citlivé na erytropoetin. Následná fáze, kolonie tvořící jednotka-erytroid ( CFU-E ), exprimuje maximální denzitu erytropoetinového receptoru a je zcela závislá na erytropoietinu pro další diferenciaci. Prekurzory červených krvinek, proerythroblasty a bazofilní erytroblasty také exprimují erytropoetinový receptor, a proto jsou jím ovlivněny.
Nehematopoetické role
Bylo hlášeno, že erytropoetin má řadu účinků nad rámec stimulace erytropoézy, včetně hypertenze závislé na vazokonstrikci , stimulace angiogeneze a podpory přežití buněk aktivací receptorů EPO, což má za následek antiapoptotické účinky na ischemické tkáně. Tento návrh je však kontroverzní, řada studií neprokázala žádný účinek. Je také v rozporu s nízkými hladinami receptorů EPO v těchto buňkách. Klinické studie na lidech s ischemickou tkání srdce, nervových a ledvinových tkání neprokázaly stejné výhody jako u zvířat. Některé výzkumné studie navíc prokázaly jeho neuroprotektivní účinek na diabetickou neuropatii, tyto údaje však nebyly potvrzeny v klinických studiích, které byly prováděny na hlubokých peroneálních, povrchových peroneálních, tibiálních a surálních nervech.
Mechanismus účinku
Bylo prokázáno, že erythropoietin uplatňuje své účinky vazbou na receptor erytropoetinu (EpoR). EPO se váže na erytropoetinový receptor na povrchu progenitoru červených krvinek a aktivuje signální kaskádu JAK2 . To iniciuje STAT5 , PIK3 a Ras MAPK drah. To má za následek diferenciaci, přežití a proliferaci erytroidní buňky. Jsou také exprimovány SOCS1, SOCS3 a CIS, které působí jako negativní regulátory cytokinového signálu.
Exprese receptoru erytropoetinu na vysoké úrovni je lokalizována do progenitorových buněk erytroidů. Ačkoli existují zprávy, že receptory EPO se nacházejí v řadě dalších tkání, jako jsou srdce, svaly, ledviny a periferní/centrální nervová tkáň, tyto výsledky jsou zmateny nespecifičností činidel, jako jsou protilátky proti EpoR. V kontrolovaných experimentech není funkční EPO receptor v těchto tkáních detekován. V krevním oběhu samotné červené krvinky neexprimují erytropoetinový receptor, takže nemohou reagovat na EPO. Byla však popsána nepřímá závislost dlouhověkosti červených krvinek v krvi na plazmatických hladinách erytropoetinu, což je proces nazývaný neocytolýza. Kromě toho existuje přesvědčivý důkaz, že exprese receptoru EPO je při poranění mozku zvýšena.
Syntéza a regulace
Hladiny erytropoetinu v krvi jsou při absenci anémie poměrně nízké, přibližně 10 mU/ml. Při hypoxickém stresu se však produkce EPO může zvýšit až 1000krát a dosáhnout 10 000 mU/ml krve. U dospělých je EPO syntetizován hlavně intersticiálními buňkami v peritubulárním kapilárním loži renální kůry , přičemž další množství se produkuje v játrech a pericyty v mozku . Předpokládá se, že regulace závisí na mechanismu zpětné vazby, který měří okysličení krve a dostupnost železa. Konstitučně syntetizované transkripční faktory pro EPO, známé jako faktory indukovatelné hypoxií , jsou hydroxylovány a proteosomálně štěpeny v přítomnosti kyslíku a železa. Během normoxia GATA2 inhibuje promotorové oblasti pro EPO. Úrovně GATA2 se během hypoxie snižují a umožňují podporu produkce EPO.
Lékařské využití
Erytropoetiny dostupné pro použití jako terapeutická činidla jsou vyráběny technologií rekombinantní DNA v buněčné kultuře a zahrnují Epogen/Procrit ( epoetin alfa ) a Aranesp ( darbepoetin alfa ); používají se při léčbě anémie způsobené chronickým onemocněním ledvin , anémií vyvolané chemoterapií u pacientů s rakovinou, zánětlivým onemocněním střev ( Crohnova choroba a ulcerózní kolitida ) a myelodysplázií při léčbě rakoviny ( chemoterapie a ozařování ). V příbalové letáky zahrnují krabicové varování o zvýšené riziko úmrtí, infarkt myokardu , mrtvice , tromboembolické nemoci a recidivy nádoru, a to zejména, když se používá pro zvýšení hladin hemoglobinu na více než 11 g / l až 12 g / dl.
Dějiny
V roce 1905 Paul Carnot navrhl myšlenku, že hormon reguluje produkci červených krvinek. Poté , co Carnot a jeho postgraduální student Clotilde-Camille Deflandre provedli experimenty na králících podrobených krveprolití , přisuzovali zvýšení počtu červených krvinek u králíků hemotropnímu faktoru zvanému hemopoietin. Eva Bonsdorff a Eeva Jalavisto nazývali hemopoetickou látku „erytropoetin“. KR Reissman a Allan J. Erslev prokázali, že určitá látka cirkulující v krvi je schopná stimulovat produkci červených krvinek a zvýšit hematokrit . Tato látka byla čištěna a potvrzena jako erytropoetin.
V roce 1977 Goldwasser a Kung vyčistili EPO. Čistý EPO umožnil částečně identifikovat sekvenci aminokyselin a izolovat gen. Syntetický EPO byl poprvé úspěšně použit ke korekci anémie v roce 1987. V roce 1985 Lin et al izolovali gen lidského erytropoetinu z genomové fágové knihovny a použili jej k produkci EPO. V roce 1989 schválil americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv hormon Epogen pro použití při určitých anémiích.
Gregg L. Semenza a Peter J. Ratcliffe studovali gen EPO a jeho regulaci závislou na kyslíku. Spolu s Williamem Kaelinem mladším získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu za rok 2019 za objev hypoxií indukovatelného faktoru (HIF), který reguluje gen EPO a další geny v reakci na hypoxii.
Biologicky podobné
V prosinci 2007 byly Retacrit a Silapo schváleny pro použití v Evropské unii.
Použití jako dopingový produkt
Jako droga zvyšující výkonnost byl EPO zakázán od začátku 90. let, ale první test byl k dispozici až na Letních olympijských hrách 2000 . Než byl tento test k dispozici, byli někteří sportovci sankcionováni poté, co se přiznali k používání EPO, například v aféře Festina , kdy bylo nalezeno auto s dopingovými produkty pro cyklistický tým Festina.
První dopingový test na kole byl použit v La Flèche Wallonne v roce 2001 . Prvním jezdcem, který měl v tomto závodě pozitivní test, byl Bo Hamburger , ačkoli byl později osvobozen, protože jeho B-vzorek nebyl přesvědčivý.
Tým US Postal Service Pro Cycling , pod vedením Lance Armstronga a Johana Bruyneela , provozoval důmyslný dopingový program, který na konci devadesátých a na počátku dvacátých let minulého století trval mnoho let. Erytropoetin byl běžnou látkou používanou cyklisty.
Studie z roku 2007 ukázala, že EPO má významný vliv na cvičební výkon, ale studie z roku 2017 ukázala, že účinky EPO podávaného amatérským cyklistům nelze odlišit od placeba.
V březnu 2019 americký smíšený bojový umělec a bývalý šampion UFC v bantamové váze T.J. Dillashaw měl pozitivní test na EPO v testu na drogy podávaném USADA a byl zbaven titulu bantamové váhy UFC a suspendován na 2 roky.
Viz také
Reference
Další čtení
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (říjen 2020). „Potenciální účinnost erythropoietinu na snížení rizika úmrtnosti u pacientů s traumatickým poraněním mozku: Systematický přehled a metaanalýza“ . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10,1155/2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (září 1991). „Struktury a funkční role cukrových řetězců lidských erytropoetinů“. Glycobiologie . 1 (4): 337–46. doi : 10,1093/glycob/1,4,337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (srpen 2002). „Erytropoetin v lidském mléce: fyziologie a role ve zdraví kojenců“. Journal of Human Lactation . 18 (3): 252–61. doi : 10,1177/089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). „Od erythropoietinu ke kyslíku: hydroxylázy faktorem indukovatelným hypoxií a signální dráha hypoxie“. Čištění krve . 20 (5): 445–50. doi : 10,1159/000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). „Neočekávané renální působení erytropoetinu“. Experimentální nefrologie . 10 (5–6): 294–8. doi : 10,1159/000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (prosinec 2002). „Erytropoetin-endogenní faktor přežití sítnice“. The New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10,1056/NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (březen 2004). „Erytropoetin a nervový systém“. Výzkum mozku . 1000 (1–2): 19–31. doi : 10,1016/j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (červen 2004). „Na kyslíku závislá a tkáňově specifická regulace exprese genu pro erytropoetin“. American Journal of Physiology. Regulační, integrativní a srovnávací fyziologie . 286 (6): R977–88. doi : 10,1152/ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (březen 2004). „Rekombinantní erytropoetin jako neuroprotektivní léčba: modely in vitro a in vivo“. Kliniky v perinatologii . 31 (1): 129–42. doi : 10,1016/j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (březen 2005). „Mozek a rakovina: ochranná role erytropoetinu“. Recenze lékařského výzkumu . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002/med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (červenec 2007). "Má erythropoietin temnou stránku? Epo signalizace a rakovinné buňky". Science's STKE . 2007 (395): pe38. doi : 10,1126/stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
externí odkazy
- "Erytropoetin" . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt : P01588 (Erythropoietin) na PDBe-KB .