Experimentální autoimunitní encefalomyelitida - Experimental autoimmune encephalomyelitis
Experimentální autoimunitní encefalomyelitida , někdy experimentální alergická encefalomyelitida ( EAE ) je zvířecí model zánětu mozku . Jedná se o zánětlivé demyelinizační onemocnění v centrálním nervovém systému (CNS). Většinou se používá u hlodavců a je široce studován jako zvířecí model lidských demyelinizačních chorob CNS, včetně roztroušené sklerózy (MS) a akutní diseminované encefalomyelitidy (ADEM). EAE je také prototypem autoimunitního onemocnění zprostředkovaného T-buňkami obecně.
EAE byla motivována pozorováním během rekonvalescence z virových onemocnění Thomasem M. Riversem, DH Spruntem a GP Berryem v roce 1933. Jejich nálezy po přenosu zanícené tkáně pacienta na primáty byly publikovány v Journal of Experimental Medicine . Akutní monofázické onemocnění, bylo navrženo, že EAE je mnohem více podobná ADEM než MS.
Typy EAE
EAE lze indukovat u řady druhů, včetně myší, potkanů, morčat, králíků a primátů.
Nejčastěji používanými antigeny u hlodavců jsou homogenát míchy (SCH), purifikovaný myelin, myelinový protein, jako je MBP , PLP a MOG , nebo peptidy těchto proteinů, přičemž všechny vedou k odlišným modelům s různými charakteristikami onemocnění, pokud jde o imunologii i patologii. Může být také indukován pasivním přenosem T buněk specificky reagujících na tyto myelinové antigeny.
V závislosti na použitém antigenu a genetickém složení zvířete mohou hlodavci vykazovat monofázický záchvat EAE, relabující-remitující formu nebo chronickou EAE. Typický vnímavý hlodavec bude debutovat s klinickými příznaky přibližně dva týdny po imunizaci a projeví se relabujícím-remitujícím onemocněním. Archetypickým prvním klinickým příznakem je slabost ocasního tonusu, která přechází v paralýzu ocasu, následuje postup vzhůru tělem, který postihuje zadní končetiny a nakonec přední končetiny.
Nicméně, podobně jako u MS, symptomy onemocnění odrážejí anatomické umístění zánětlivých lézí a mohou také zahrnovat emoční labilitu, ztrátu senzoriky, optickou neuritidu, potíže s koordinací a rovnováhou (ataxie) a svalovou slabost a křeče. Zotavení ze symptomů může být úplné nebo částečné a doba se liší podle symptomů a závažnosti onemocnění. V závislosti na intervalech remise relapsu mohou mít krysy během experimentálního období až 3 záchvaty onemocnění.
U myší
Demyelinizace se vyrábí injekcí mozkových extraktů, proteinů CNS (jako je myelinový bazický protein) nebo peptidů z takového proteinu emulgovaného v adjuvans, jako je kompletní Freundovo adjuvans . Přítomnost adjuvans umožňuje generování zánětlivých reakcí na protein/peptidy. V mnoha protokolech jsou myši kryptovány toxinem černého kašle, aby se prolomila hematoencefalická bariéra a umožnil imunitním buňkám přístup do tkáně CNS. Tato imunizace vede k několika malým diseminovaným lézím demyelinizace (stejně jako mikro-nekrózy) v mozku a míše a ke vzniku klinických symptomů.
Přestože tento model, poprvé představený ve třicátých letech minulého století, sdílí některé funkce, většinou demyelinizaci, liší se od lidské RS v několika ohledech. EAE buď zabíjí zvířata, nebo jim nechává trvalé postižení; zvířata s EAE také trpí závažným zánětem nervů a časový průběh EAE je zcela odlišný od MS, protože je hlavním odpovědným antigenem (MBP). Některé klíčové rozdíly mezi EAE u myší a MS u lidí zahrnují:
- B-buňky: Některé výzkumy poukazují na to, že B-buňky anti-CD20 jsou základem autoimunitních útoků. Ukázalo se, že to je v EAE a MS úplně jiné
- oxidační poškození: Mitochondriální poškození je pozorováno u EAE a MS, ale mitochondriální genové delece byly dosud detekovány pouze u MS lézí.
- chování mikroglií : Na rozdíl od experimentálních modelů zánětlivé demyelinizace dochází k tvorbě lézí u roztroušené sklerózy na pozadí prozánětlivé aktivace mikroglií, která je již pozorována v normální bílé hmotě kontrol odpovídajících věku, což může přispět k neurodegeneraci nemoc
- patologické vzorce : EAE není schopna reprodukovat patologické vzorce MS III a IV
Sekundární poškození
Vzhledem k tomu, že některé podmínky jako MS vykazují poškození kůry společně s poškozením WM, byl zájem, zda se to může jevit jako sekundární poškození WM.
Lidský Anti-MOG u myší
Anti-MOG asociovaná encefalomyelitida může být přenesena z lidí na myši, což indukuje demyelinizaci MS typu II (vzor II)
Imunogenetické interakce
Nedostatek TBX21 nebo STAT4 zajišťuje odolnost proti EAE, zatímco interferon-γ -, interferon-y-receptor -, interleukin-12 podjednotky α -, interleukin 12 receptoru, beta 2 podjednotky -, a interleukin 18 -deficiency zhoršilo onemocnění.
U lidí
Někdy byl lidský ekvivalent EAE spuštěn u lidí náhodou nebo lékařskou chybou. Reakce byly různé podle zdrojů onemocnění. Vědci v poslední zprávě nazvali stav „lidská autoimunitní encefalitida“ (HAE).
Poškození ve druhé zprávě splňovala všechna patologická diagnostická kritéria RS, a proto může být klasifikována jako MS samostatně. Léze byly klasifikovány jako vzor II v systému Lucchinetti. Tento případ lidské EAE také ukázal prsty Dawsona
Pomocí konfluentní demyelinizace jako bariéry mezi MS a ADEM klasifikují některé další zprávy o EAE u lidí její účinky jako ADEM, ale ne vždy. U japonských pacientů vystavených vakcíně proti vzteklině, která obsahovala nervovou tkáň, se klinický obraz podobal ADEM více než MS, ale léze byly jako akutní roztroušená skleróza (Uchimura a Shiraki, 1957).
Anti-TNF demyelinizace
Nedávné problémy s monoklonálními protilátkami poukazují na zapojení faktoru alfa nekrózy nádorů do nástupu roztroušené sklerózy. Konkrétně byla hlášena monoklonální protilátka proti TNF -α ( adalimumab ), která indukuje onemocnění podobné MS
Také některé experimentální terapie pro jiná onemocnění vyvolaly u pacientů RS uměle. Konkrétně bylo hlášeno , že monoklonální protilátky léčící rakovinu, jako je pembrolizumab a infliximab, produkují MS uměle.
Specifické formy EAE
Od objevu čtyř lucchinettiho vzorů byly publikovány nové modely EAE, konkrétně napodobující vzory I a II. DTH-EAE pro vzor I (hypersenzitivita zpožděného typu zprostředkovaná T buňkami a makrofágy) a fMOG-EAE pro vzor II (protilátkově zprostředkovaná fokální myelinová oligodendrocytová glykoproteinem indukovaná experimentální autoimunitní encefalitida)
Byl také vyvinut model pro léze vzoru III, ve kterém je narušen mitochondriální metabolismus, což má za následek nedostatek tkáňové energie, mechanismus později nazvaný „virtuální hypoxie“. Demyelinizace, charakterizovaná ztrátou glykoproteinu spojeného s myelinem, byla popsána jako „podobná hypoxii“. Díky těmto modelům vzoru III se objevila některá specifická experimentální ošetření
Model pro primární progresivní MS je model Theilerova viru . Tento model představuje funkce, které nejsou k dispozici v jiných, jako je aktivace mikroglií .
Alternativy
Nedávno bylo zjištěno, že mozkomíšní mok od pacientů s RS může přenášet onemocnění hlodavcům, což otevírá dveře alternativnímu modelu.