Neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie - Glial cell line-derived neurotrophic factor
Gliových buněk neurotrofický faktor ( GDNF-faktor ) je protein , který u lidí, je kódován GDNF genu . GDNF je malý protein, který účinně podporuje přežití mnoha typů neuronů . Signalizuje prostřednictvím receptorů GFRα , zejména GFRa1 . Je také zodpovědný za stanovení spermatogonie na primární spermatocyty, tj. Je přijímán RET a tvorbou gradientu s SCF rozděluje spermatogonii na dvě buňky. Výsledkem je retence spermatogonie a tvorba spermatocytů. [Scott F. Gilbert]
Rodina ligandů GDNF (GFL)
GDNF byl objeven v roce 1991 a je prvním členem nalezené skupiny ligandů GDNF (GFL).
Funkce
GDNF je vysoce distribuován v periferním i centrálním nervovém systému. Mohou ho vylučovat astrocyty , oligodendrocyty , Schwannovy buňky , motorické neurony a kosterní svaly během vývoje a růstu neuronů a dalších periferních buněk.
Gen GDNF kóduje vysoce konzervovaný neurotrofický faktor . Bylo ukázáno, že rekombinantní forma tohoto proteinu podporuje přežití a diferenciaci dopaminergních neuronů v kultuře a je schopna zabránit apoptóze motorických neuronů vyvolané axotomií . GDNF je syntetizován jako prekurzor 211 aminokyselin dlouhého proteinu , pro-GDNF. Pre-sekvence vede protein k endoplazmatickému retikulu za účelem sekrece. Zatímco dochází k sekreci, proteinový prekurzor se skládá pomocí vazby sulfid-sulfid a dimerizuje. Protein je poté modifikován N-vázanou glykosylací během balení a přípravy v Golgiho aparátu . Nakonec proteinový prekurzor prochází proteolýzou v důsledku proteolytické konsensuální sekvence na svém C- konci a štěpí se na 134 aminokyselin. Proteázy, které hrají roli v proteolýze pro-GDNF na zralý GDNF, zahrnují furin , PACE4, PC5A, PC5B a PC7. Protože více proteáz může štěpit proteinový prekurzor, lze připravit čtyři různé zralé formy GDNF. Proteolytické zpracování GDNF vyžaduje SorLA, receptor pro třídění proteinů. SorLA se neváže na žádné jiné GFL. Zralá forma proteinu je ligandem produktu protoonkogenu RET (přeskupeného během transfekce). Kromě transkriptu kódujícího GDNF byly také popsány dva další alternativní transkripty kódující odlišné proteiny, označované jako trofické faktory odvozené od astrocytů. Mutace v tomto genu mohou být spojeny s Hirschsprungovou chorobou .
GDNF má schopnost aktivovat izoformy ERK-1 a ERK-2 MAP kinázy v sympatických neuronech i v dráhách P13K/AKT prostřednictvím aktivace svých receptorových tyrosin kináz . Může také aktivovat kinázy rodiny Src prostřednictvím svého receptoru GFRa1.
Nejvýraznějším rysem GDNF je jeho schopnost podporovat přežití dopaminergních a motorických neuronů . Zabraňuje apoptóze v motorických neuronech během vývoje, snižuje celkovou ztrátu neuronů během vývoje, zachraňuje buňky před smrtí způsobenou axotomií a předchází chronické degeneraci.
Tyto neuronální populace umírají v průběhu Parkinsonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy (ALS). GDNF také reguluje vývoj ledvin a spermatogenezi a má silný a rychlý negativní (zlepšující) účinek na konzumaci alkoholu . GDNF také podporuje tvorbu vlasových folikulů a hojení kožních ran zaměřením rezidentních kmenových buněk vlasových folikulů (BSC) v oblasti vyboulení.
Struktura
GDNF má strukturu podobnou TGF beta 2 . GDNF má dvě prstovité struktury, které interagují s receptorem GFRa1 . N-vázaná glykosylace , ke které dochází během sekrece pro-GDNF, probíhá na špičce jedné ze struktur podobných prstům. C-konec zralého GDNF hraje důležitou roli ve vazbě jak na Ret, tak na receptor GFRa1 . C-konec tvoří smyčku z interakcí mezi cysteiny Cys131, Cy133, Cys68 a Cys 72.
Interakce
Bylo ukázáno, že neurotrofický faktor odvozený z liniové buněčné linie interaguje s alfa 1 receptorem rodiny GFRA1 a GDNF . Aktivita GDNF, stejně jako dalších GFL, je zprostředkována receptorovou tyrosinkinázou RET. Aby receptor moduloval aktivitu GDNF, musí být GDNF také vázán na GFRa1. Intenzitu a dobu trvání RET signalizace lze rovněž monitorovat pomocí GPI kotvy GFRa1 interakcí s kompartmenty buněčné membrány, jako jsou lipidové rafty nebo štěpení fosfolipázami . V buňkách, které postrádají RET, mají někteří členové ligandu rodiny GDNF také schopnost aktivace prostřednictvím adhezní molekuly neurálních buněk (NCAM). GDNF se může spojit s NCAM prostřednictvím své GFRα1 GPI kotvy. Asociace mezi GDNF a NCAM má za následek aktivaci cytoplazmatických proteinových tyrosinkináz Fyn a FAK.
Potenciál jako terapeutika
GDNF byl zkoumán jako léčba Parkinsonovy choroby, ačkoli raný výzkum neprokázal významný účinek. Vitamin D silně indukuje expresi GDNF.
V roce 2012 zahájila University of Bristol pětiletou klinickou studii na Parkinsonových pacientech, ve které chirurgové zavedli do lebky každého ze 41 účastníků port, přes který by mohl být lék dodán, aby mohl dosáhnout poškozeného buňky přímo. Výsledky dvojitě zaslepené studie, kde byla polovina účastníků náhodně přiřazena k pravidelnému podávání infuzí GDNF a druhá polovina k infuzi placeba, neprokázaly statisticky významný rozdíl mezi aktivní léčenou skupinou a těmi, kteří dostávali placebo, ale potvrdili účinky na poškozené mozkové buňky. Zkoušku financovala společnost Parkinson's UK s podporou The Cure Parkinson's Trust, jejíž zakladatel Tom Isaacs byl jedním z účastníků.
Podávání ibogainu afrického halucinogenu silně zvyšuje expresi GDNF ve ventrální tegmentální oblasti , což je mechanismus, který stojí za antiadiktivním účinkem alkaloidu. Hlodavčí modely pro nepsychedelický analog této sloučeniny slibují podporu exprese GDNF bez halucinogenních nebo kardiotoxických účinků dobře zdokumentovaných pro ibogain.
Reference
Další čtení
- Hofstra RM, Osinga J, Buys CH (1998). „Mutace u Hirschsprungovy choroby: kdy mutace přispívá k fenotypu“. European Journal of Human Genetics . 5 (4): 180–5. doi : 10,1159/000484760 . PMID 9359036 .
- Martucciello G, Ceccherini I, Lerone M, Jasonni V (červenec 2000). „Patogeneze Hirschsprungovy choroby“. Časopis dětské chirurgie . 35 (7): 1017–25. doi : 10,1053/jpsu.2000.7763 . PMID 10917288 .
- Schindelhauer D, Schuffenhauer S, Gasser T, Steinkasserer A, Meitinger T (srpen 1995). „Gen kódující neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie (GDNF) mapuje chromozom 5p12-p13.1“. Genomika . 28 (3): 605–7. doi : 10,1006/geno.1995.1202 . PMID 7490108 .
- Tomac A, Lindqvist E, Lin LF, Ogren SO, Young D, Hoffer BJ, Olson L (leden 1995). „Ochrana a oprava nigrostriatálního dopaminergního systému pomocí GDNF in vivo“ . Příroda . 373 (6512): 335–9. Bibcode : 1995Natur.373..335T . doi : 10,1038/373335a0 . PMID 7830766 . S2CID 4340992 .
- Oppenheim RW, Houenou LJ, Johnson JE, Lin LF, Li L, Lo AC a kol. (Leden 1995). „Vývoj motorických neuronů zachráněných z programované a axotomií indukované buněčné smrti GDNF“. Příroda . 373 (6512): 344–6. Bibcode : 1995Natur.373..344O . doi : 10,1038/373344a0 . PMID 7830769 . S2CID 2863274 .
- Schaar DG, Sieber BA, Sherwood AC, Dean D, Mendoza G, Ramakrishnan L, et al. (Prosinec 1994). „Několik transkriptů astrocytů kóduje nigrální trofické faktory u potkanů a lidí“. Experimentální neurologie . 130 (2): 387–93. doi : 10.1006/exnr.1994.1218 . PMID 7867768 . S2CID 37574956 .
- Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F (květen 1993). „GDNF: neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie pro dopaminergní neurony středního mozku“. Věda . 260 (5111): 1130–2. Bibcode : 1993Sci ... 260,1130L . doi : 10,1126/věda.8493557 . PMID 8493557 .
- Bermingham N, Hillermann R, Gilmour F, Martin JE, Fisher EM (prosinec 1995). „Neurotrofický faktor odvozený z lidské gliové buněčné linie (GDNF) mapuje na chromozom 5“. Lidská genetika . 96 (6): 671–3. doi : 10,1007/BF00210297 . PMID 8522325 . S2CID 30960307 .
- Gash DM, Zhang Z, Ovadia A, Cass WA, Yi A, Simmerman L a kol. (Březen 1996). „Funkční zotavení u parkinsonských opic léčených GDNF“. Příroda . 380 (6571): 252–5. Bibcode : 1996Natur.380..252G . doi : 10,1038/380252a0 . PMID 8637574 . S2CID 4313985 .
- Jing S, Wen D, Yu Y, Holst PL, Luo Y, Fang M, et al. (Červen 1996). "GDNF-indukovaná aktivace ret proteinové tyrosinkinázy je zprostředkována GDNFR-alfa, novým receptorem pro GDNF" . Buňka . 85 (7): 1113–24. doi : 10,1016/S0092-8674 (00) 81311-2 . PMID 8674117 . S2CID 1724567 .
- Angrist M, Bolk S, Halushka M, Lapchak PA, Chakravarti A (listopad 1996). „Zárodečné mutace v neurotrofickém faktoru odvozeném z gliové buněčné linie (GDNF) a RET u pacienta s Hirschsprungovou chorobou“. Přírodní genetika . 14 (3): 341–4. doi : 10,1038/ng1196-341 . PMID 8896568 . S2CID 24350470 .
- Salomon R, Attié T, Pelet A, Bidaud C, Eng C, Amiel J, et al. (Listopad 1996). „Zárodečné mutace RET ligandu GDNF nejsou dostatečné k vyvolání Hirschsprungovy choroby“. Přírodní genetika . 14 (3): 345–7. doi : 10,1038/ng1196-345 . PMID 8896569 . S2CID 22375940 .
- Ivanchuk SM, Myers SM, Eng C, Mulligan LM (prosinec 1996). „De novo mutace GDNF, ligandu pro komplex receptorů RET/GDNFR-alfa, u Hirschsprungovy choroby“ . Lidská molekulární genetika . 5 (12): 2023–6. doi : 10,1093/hmg/5,12,2023 . PMID 8968758 .
- Haniu M, Hui J, Young Y, Le J, Katta V, Lee R, et al. (Prosinec 1996). „Neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie: selektivní redukce intermolekulárního disulfidového spojení a charakterizace jeho disulfidové struktury“. Biochemie . 35 (51): 16799–805. doi : 10,1021/bi9605550 . PMID 8988018 .
- Bär KJ, Facer P, Williams NS, Tam PK, Anand P (duben 1997). „Neurotrofní faktor odvozený z glia v lidském dospělém a fetálním střevě a při Hirschsprungově chorobě“. Gastroenterologie . 112 (4): 1381–5. doi : 10,1016/S0016-5085 (97) 70154-9 . PMID 9098026 .
- Jing S, Yu Y, Fang M, Hu Z, Holst PL, Boone T, et al. (Prosinec 1997). „GFRalpha-2 a GFRalpha-3 jsou dva nové receptory pro ligandy rodiny GDNF“ . The Journal of Biological Chemistry . 272 (52): 33111–7. doi : 10,1074/jbc.272.52.33111 . PMID 9407096 .
- Eng C, Myers SM, Kogon MD, Sanicola M, Hession C, Cate RL, Mulligan LM (únor 1998). „Genomická struktura a chromozomální lokalizace lidského genu GDNFR-alfa“ . Onkogen . 16 (5): 597–601. doi : 10,1038/sj.onc.1201573 . PMID 9482105 .
- Amiel J, Salomon R, Attié T, Pelet A, Trang H, Mokhtari M, et al. (Březen 1998). „Mutace signální dráhy RET-GDNF v Ondinově kletbě“ . American Journal of Human Genetics . 62 (3): 715–7. doi : 10,1086/301759 . PMC 1376953 . PMID 9497256 .
- Yamaguchi Y, Wada T, Suzuki F, Takagi T, Hasegawa J, Handa H (srpen 1998). „Kasein kináza II interaguje s doménami bZIP několika transkripčních faktorů“ . Výzkum nukleových kyselin . 26 (16): 3854–61. doi : 10,1093/nar/26.16.3854 . PMC 147779 . PMID 9685505 .
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE (červen 2003). „Regulace přirozené buněčné smrti v dopaminergních neuronech substantia nigra neurotrofním faktorem odvozeným ze striatální gliové buněčné linie in vivo“ . The Journal of Neuroscience . 23 (12): 5141–8. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-12-05141.2003 . PMC 6741204 . PMID 12832538 .
externí odkazy
- Glial+Cell+Line-Derived+Neurotrophic+Factor at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)