Komplexní lokus GNAS - GNAS complex locus
Lokus komplexu GNAS je genový lokus u lidí. Jeho hlavním produktem je heterotrimerní podjednotka G -proteinu alfa G s -α , klíčová složka signálních transdukčních drah adenylyl cyklázy regulovaných receptorem spřaženým s G proteinem . GNAS je zkratka pro G uanine N ucleotide binding protein, A lpha S timulating activity polypeptide.
Gen
Tento genový lokus má vysoce komplexní otištěný expresní vzorec. To vede k mateřsky, otcovsky a biallelicky exprimovaným transkriptům, které jsou odvozeny ze čtyř alternativních promotorů s odlišnými 5 ' exony . Některé transkripty obsahují v 5 'exonech odlišně methylovanou oblast (DMR); takové DMR se běžně nacházejí v potištěných genech a korelují s expresí transkriptu. Existuje také antisense transkript a tento antisense transkript a jeden ze sense transkriptů jsou otcovsky exprimovány, produkují nekódující RNA a mohou regulovat imprinting v této oblasti. Navíc jeden z transkriptů obsahuje druhý rámec posunutý otevřený čtecí rámec , který kóduje strukturně nesouvisející protein s názvem ALEX.
Produkty a funkce
Lokus GNAS je vytištěn a kóduje 5 hlavních přepisů:
- G s -α (G s -α dlouhý, P63092-1), biallelický
- A/B transkript (G s -α krátký, P63092-2), biallelický: obsahuje alternativní 5 'koncový exon (A/B nebo Exon 1A) a používá downstream start kodon, aby měl zkrácenou amino koncovou oblast.
- Delece STX16 způsobuje ztrátu methylace na A/B exonu, což vede k PHP1B.
- XLαs (Extra dlouhé alfa-s, Q5JWF2), otcovské
- ALEX (Alternativní genový produkt kódovaný XL-exonem, P84996), může inhibovat XLαs
- NESP55 (neuroendokrinní sekreční protein 55, O95467), mateřský
- antisense GNAS transkript (Nespas: antisense neuroendokrinní sekreční protein)
- Váže se na komplex PRC2 . Zrušení exprese způsobuje abnormální methylaci a ztrátu otisku.
Je také pozorováno alternativní sestřih downstream exonů, což vede k různým formám G s -a, klíčového prvku klasické cesty přenosu signálu spojující interakce receptor -ligand s aktivací adenylylcyklázy a řadou buněčných odpovědí. Pro tento gen bylo nalezeno více variant transkriptu, ale úplná povaha a/nebo biologická platnost některých variant nebyla stanovena.
Tři z genových produktů GNAS, G s a-long, G s a-short a XLαs, jsou různé formy G s α a liší se hlavně v N-koncové oblasti. Tradiční signalizace receptoru spřaženého s G proteinem probíhá primárně prostřednictvím G s a-long a G s a-short, nejhojnějších, všudypřítomně exprimovaných proteinových produktů tohoto genu. XLαs je „extra velká“ izoforma a má velmi dlouhou N-koncovou oblast s některými vnitřními opakováními, které nejsou u druhů dobře konzervovány. Exon XL také kóduje v jiném čtecím rámci proteinový produkt ALEX, inhibiční kofaktor vázající se na jedinečnou doménu. Struktura pro GNAS je řešena pouze pro kanonickou isoformu P63092-1 a o tom, jak vypadá speciální oblast XLas nebo ALEX, se toho ví jen málo.
NESP55 je proteinový produkt zcela nesouvisející s proteinem GNAS. Prochází rozsáhlým posttranslačním zpracováním a někdy je seskupen jako granin . O jeho struktuře není známo téměř nic; predikce struktury proteinu předpovídá převážně neuspořádaný protein s N-koncovou globulární doménou tvořenou alfa-helixy.
Klinický význam
Mutace v produktech GNAS jsou spojeny s:
- Albrightova dědičná osteodystrofie
- pseudohypoparathyroidism typu Ia a Ib
- pseudopseudohypoparatyreóza
- McCune -Albrightův syndrom
- Myxoma
Mutace v tomto genu také vedou k progresivní kostní heteroplázii , polyostotické vláknité dysplazii kostí a některým nádorům hypofýzy . Mutace v opakující se oblasti XL exonu vedou k hyperaktivní formě XLas v důsledku snížené interakce s ALEX. Protože je XLas vyjádřen v krevních destičkách, je riziko krvácení zvýšené.
Mnoho alel u myší bylo zkonstruováno pro analýzu asociací nemocí. Myši s tímto genem napůl vyřazeným a napůl zmutovaným (tm1Jop/Oedsml) vykazují zvýšenou hmotnost srdce , zvýšený reflex leknutí a abnormality ve struktuře kostí a mineralizaci; některé další alternace mohou být smrtelné. U heterozygotních mutovaných (wt/Oedsml) myší jsou pozorovány metabolické problémy připomínající pseudohypoparathyroidismus. Je známo, že vyřazení antisense transkriptu způsobuje minimálně methylační defekty.
Interakce
G s α aktivovaný receptorem spřaženým s G proteinem se váže na enzym adenylyl cyklázu , čímž se zvyšuje jeho rychlost přeměny ATP na cyklický AMP .
Bylo ukázáno, že G s α interaguje s RIC8A .
Reference
Další čtení
- Tinschert S, Gerl H, Gewies A, Jung HP, Nürnberg P (březen 1999). „McCune-Albrightův syndrom: klinický a molekulární důkaz mozaiky u neobvyklého obřího pacienta“. American Journal of Medical Genetics . 83 (2): 100–8. doi : 10,1002/(SICI) 1096-8628 (19990312) 83: 2 <100 :: AID-AJMG5> 3.0.CO; 2-K . PMID 10190480 .
- Faivre L, Nivelon-Chevallier A, Kottler ML, Robinet C, Khau Van Kien P, Lorcerie B, Munnich A, Maroteaux P, Cormier-Daire V, LeMerrer M (březen 2001). „Mazabraudův syndrom u dvou pacientů: klinický přesah do McCune-Albrightova syndromu“. American Journal of Medical Genetics . 99 (2): 132–6. doi : 10,1002/1096-8628 (2000) 9999: 999 <00 :: AID-AJMG1135> 3.0.CO; 2-A . PMID 11241472 .
- Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, Grewal JS, Garnovskaya MN (2002). „Mnohonásobnost mechanismů transdukce signálu serotoninového receptoru“. Farmakologie a terapeutika . 92 (2–3): 179–212. doi : 10,1016/S0163-7258 (01) 00169-3 . PMID 11916537 .
- Weinstein LS, Chen M, Liu J (červen 2002). „Mutace Gs (alfa) a vady otisku lidské nemoci“. Annals of New York Academy of Sciences . 968 (1): 173–97. Bibcode : 2002NYASA.968..173W . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04335.x . PMID 12119276 . S2CID 85149630 .
- Bastepe M, Jüppner H (2005). „Lokus GNAS a pseudohypoparatyreóza“ . Výzkum hormonů . 63 (2): 65–74. doi : 10,1159/000083895 . PMID 15711092 .
- de Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C (květen 2006). „Genetika McCune-Albrightova syndromu“. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Dodatek 2: 577–82. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.577 . PMID 16789620 . S2CID 33555734 .
- Aldred MA (květen 2006). „Genetika pseudohypoparatyreózy typů Ia a Ic“. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Dodatek 2: 635–40. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.635 . PMID 16789628 . S2CID 26538688 .
- Jüppner H, Bastepe M (květen 2006). „Různé mutace uvnitř nebo proti lokusu GNAS způsobují odlišné formy pseudohypoparathyroidismu“. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Dodatek 2: 641–6. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.641 . PMID 16789629 . S2CID 34302323 .
- Mantovani G, Spada A (prosinec 2006). „Mutace v Gs alfa genu způsobující hormonální rezistenci“. Nejlepší praxe a výzkum. Klinická endokrinologie a metabolismus . 20 (4): 501–13. doi : 10,1016/j.beem.2006.09.001 . PMID 17161328 .
externí odkazy
- Protein GNAS+,+člověk v Americké národní knihovně lékařských lékařských oborových nadpisů (MeSH)
- Index WikiGene pro literaturu zmiňující tento gen: