Dědičná spastická paraplegie - Hereditary spastic paraplegia

Dědičná spastická paraplegie
Specialita Neurologie Upravte to na Wikidata

Dědičná spastická paraplegie ( HSP ) je skupina dědičných chorob, jejichž hlavním rysem je progresivní porucha chůze. Onemocnění se projevuje progresivní ztuhlostí ( spasticitou ) a stahem dolních končetin. HSP je také známý jako dědičná spastická paraparéza, familiární spastická paraplegie, nemoc z francouzského osídlení, Strumpellova choroba nebo Strumpell-Lorrainova nemoc. Příznaky jsou důsledkem dysfunkce dlouhých axonů v míše . Postiženými buňkami jsou primární motorické neurony ; proto je nemoc onemocněním horních motorických neuronů . HSP není formou mozkové obrny, přestože se fyzicky může jevit a chovat se podobně jako spastická diplegie . Původ HSP je odlišný od mozkové obrny. Navzdory tomu se někdy k léčbě symptomů HSP používají některé stejné léky proti spasticitě používané při spastické mozkové obrně .

HSP je způsoben defekty v transportu proteinů, strukturálních proteinů, proteinů udržujících buňky, lipidů a dalších látek buňkou. Dlouhá nervová vlákna (axony) jsou ovlivněna, protože dlouhé vzdálenosti způsobují, že nervové buňky jsou obzvláště citlivé na defekty v těchto zmíněných mechanismech.

Onemocnění poprvé popsal v roce 1880 německý neurolog Adolph Strümpell . Podrobněji to popsal v roce 1888 francouzský lékař Maurice Lorrain. Vzhledem k jejich přínosu při popisu nemoci se ve francouzsky mluvících zemích stále nazývá Strümpell-Lorrainova choroba. Pojem dědičná spastická paraplegie vytvořila Anita Harding v roce 1983.

Příznaky a symptomy

Příznaky závisí na typu zděděného HSP. Hlavním rysem onemocnění je progresivní spasticita dolních končetin v důsledku dysfunkce pyramidového traktu . To má také za následek rychlé reflexy, extenzorové plantární reflexy, svalovou slabost a variabilní poruchy močového měchýře. Kromě toho mezi základní příznaky HSP patří také abnormální chůze a potíže s chůzí, snížený vibrační smysl v kotnících a parestézie . Jedinci s HSP mohou pociťovat extrémní únavu spojenou s centrálním nervovým systémem a neuromuskulárními poruchami, které mohou být deaktivující. Počáteční příznaky jsou obvykle potíže s rovnováhou, omráčení prstu na noze nebo klopýtnutí. Příznaky HSP mohou začít v jakémkoli věku, od kojeneckého věku až po starší 60 let. Pokud příznaky začnou během dospívání nebo později, spastická porucha chůze obvykle postupuje po mnoho let. Nakonec mohou být vyžadovány hole, chodítka a invalidní vozíky, i když někteří lidé nikdy nepotřebují pomocná zařízení. U forem nástupu u dospělých bylo popsáno, že postižení postupuje rychleji.

Přesněji řečeno, pacienti s autozomálně dominantní čistou formou HSP odhalují normální obličejový a extraokulární pohyb. Ačkoli trhání čelistí může být u starších subjektů svižné, nedochází k poruchám řeči ani potížím s polykáním. Svalový tonus a síla horních končetin jsou normální. Na dolních končetinách se zvyšuje svalový tonus u hamstringů, kvadricepsů a kotníků. Slabost je nejvýraznější u iliopsoas , tibialis anterior a v menší míře u ochromujících svalů. V komplexní formě poruchy jsou přítomny další příznaky. Patří sem: periferní neuropatie , amyotropie , ataxie , mentální postižení , ichtyóza , epilepsie , optická neuropatie , demence , hluchota nebo problémy s řečí, polykáním nebo dýcháním.

Anita Hardingová klasifikovala HSP v čisté a komplikované formě. Čistý HSP se projevuje spasticitou v dolních končetinách, spojenou s neurogenním narušením močového měchýře a také s nedostatečnou citlivostí na vibrace ( pallhypesthesia ). Na druhé straně je HSP klasifikován jako komplexní, když je spasticita dolních končetin kombinována s jakýmkoli dalším neurologickým symptomem.

Tato klasifikace je subjektivní a u pacientů s komplexními HSP je někdy diagnostikována mozková ataxie se spasticitou, mentální postižení (se spasticitou) nebo leukodystrofie . Některé z níže uvedených genů již byly popsány u jiných onemocnění než HSP. Některé klíčové geny se proto překrývají s jinými skupinami chorob.

Věk nástupu

V minulosti byl HSP klasifikován jako časný nástup začínající v raném dětství nebo pozdější nástup v dospělosti. Věk nástupu má dva body maxima ve věku 2 a kolem 40 let. Nové poznatky naznačují, že dřívější nástup vede k delšímu trvání nemoci bez ztráty pohyblivosti nebo nutnosti používat invalidní vozík. To bylo také popsáno dříve, že formy pozdějšího nástupu se vyvíjejí rychleji.

Způsobit

HSP je skupina genetických poruch. Řídí se obecnými dědičnými pravidly a může být zděděna autozomálně dominantním , autozomálně recesivním nebo recesivním způsobem spojeným s X. Způsob dědičnosti má přímý dopad na pravděpodobnost dědičnosti poruchy. Bylo popsáno více než 70 genotypů a s tímto stavem bylo spojeno více než 50 genetických lokusů. Autosomálně dominantní dědičností bylo identifikováno deset genů. Jeden z nich, SPG4, představuje ~ 50% všech geneticky vyřešených případů, nebo přibližně 25% všech případů HSP. Je známo, že dvanáct genů se dědí autozomálně recesivně. Kolektivně tato druhá skupina představuje ~ 1/3 případů.

Většina pozměněných genů má známou funkci, ale u některých dosud nebyla tato funkce identifikována. Všechny z nich jsou uvedeny v níže uvedeném seznamu genů, včetně způsobu jejich dědičnosti. Některé příklady jsou spastin (SPG4) a paraplegin (SPG7) jsou obě AAA ATPázy.

Genotypy

Geny jsou označovány jako SPG (Spastic gait gen). Umístění genů je ve formátu: chromozom - rameno (krátké nebo p : dlouhé nebo q ) - číslo pásma. Tato označení jsou pouze pro lidské geny. Umístění se může (a pravděpodobně se bude) u jiných organismů lišit. Navzdory množství genů, o nichž je známo, že jsou zapojeny do tohoto stavu, ~ 40% případů dosud nezjistilo svou příčinu. V tabulce níže SPG? se používá k označení genu, který byl spojen s HSP, ale dosud nedostal oficiální označení genu HSP.

Genotyp OMIM Genový symbol Genový lokus Dědictví Věk nástupu Další jména a charakteristiky
SPG1 303350 L1CAM Xq28 X-spojený recesivní Brzy MASA syndrom
SPG2 312920 PLP1 Xq22.2 X-spojený recesivní Variabilní Pelizaeus – Merzbacherova choroba
SPG3A 182600 ATL1 14q22.1 Autozomálně dominantní Brzy Strumpellova choroba (tato Wiki)
SPG4 182601 SPAST 2p22,3 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG5A 270 800 CYP7B1 8q12,3 Autozomálně recesivní Variabilní
SPG6 600363 NIPA1 15q11.2 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG7 607259 SPG7 16q24,3 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG8 603563 KIAA0196 8q24,13 Autozomálně dominantní Dospělý
SPG9A 601162 ALDH18A1 10q24,1 Autozomálně dominantní Dospívající Katarakta s motorickou neuronopatií, nízkým vzrůstem a kosterními abnormalitami
SPG9B 616586 ALDH18A1 10q24,1 Autozomálně recesivní Brzy
SPG10 604187 KIF5A 12q13,3 Autozomálně dominantní Brzy
SPG11 604360 SPG11 15q21,1 Autozomálně recesivní Variabilní
SPG12 604805 RTN2 19q13,32 Autozomálně dominantní Brzy
SPG13 605280 HSP60 2q33,1 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG14 605229 ? 3q27 – q28 Autozomálně recesivní Dospělý
SPG15 270700 ZFYVE26 14q24,1 Autozomálně recesivní Brzy
SPG16 300266 ? Xq11.2 X-spojený recesivní Brzy
SPG17 270685 BSCL2 11q12,3 Autozomálně dominantní Dospívající
SPG18 611225 ERLIN2 8p11.23 Autozomálně recesivní Brzy
SPG19 607152 ? 9q Autozomálně dominantní Nástup u dospělých
SPG20 275900 SPG20 13q13,3 Autozomálně recesivní Časný nástup Troyerův syndrom
SPG21 248900 ACP33 15q22,31 Autozomálně recesivní Časný nástup Syndrom MAST
SPG22 300523 SLC16A2 Xq13.2 X-spojený recesivní Časný nástup Allan – Herndon – Dudleyův syndrom
SPG23 270750 RIPK5 1q32.1 Autozomálně recesivní Časný nástup Lisonův syndrom
SPG24 607584 ? 13q14 Autozomálně recesivní Časný nástup
SPG25 608220 ? 6q23 – q24.1 Autozomálně recesivní Dospělý
SPG26 609195 B4GALNT1 12q13,3 Autozomálně recesivní Časný nástup
SPG27 609041 ? 10q22.1 – q24.1 Autozomálně recesivní Variabilní
SPG28 609340 DDHD1 14q22.1 Autozomálně recesivní Časný nástup
SPG29 609727 ? 1p31.1 – p21.1 Autozomálně dominantní Dospívající
SPG30 610357 KIF1A 2q37,3 Autozomálně recesivní Dospívající
SPG31 610250 REEP1 2p11.2 Autozomálně dominantní Časný nástup
SPG32 611252 ? 14q12 – q21 Autozomálně recesivní Dětství
SPG33 610244 ZFYVE27 10q24,2 Autozomálně dominantní Dospělý
SPG34 300750 ? Xq24 – q25 X-spojený recesivní Dospívající/dospělý
SPG35 612319 FA2H 16q23,1 Autozomálně recesivní Dětství
SPG36 613096 ? 12q23 – q24 Autozomálně dominantní Dospívající/dospělý
SPG37 611945 ? 8p21.1 – q13.3 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG38 612335 ? 4p16 – p15 Autozomálně dominantní Dospívající/dospělý
SPG39 612020 PNPLA6 19p13.2 Autozomálně recesivní Dětství
SPG41 613364 ? 11p14.1 – p11.2 Autozomálně dominantní Dospívání
SPG42 612539 SLC33A1 3q25,31 Autozomálně dominantní Variabilní
SPG43 615043 C19orf12 19q12 Autozomálně recesivní Dětství
SPG44 613206 GJC2 1q42,13 Autozomálně recesivní Dětství/dospívání
SPG45 613162 NT5C2 10q24,32 – q24,33 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG46 614409 GBA2 9p13,3 Autozomálně recesivní Variabilní
SPG47 614066 AP4B1 1p13.2 Autozomálně recesivní Dětství
SPG48 613647 AP5Z1 7p22.1 Autozomálně recesivní 6. dekáda
SPG49 615041 TECPR2 14q32,31 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG50 612936 AP4M1 7q22.1 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG51 613744 AP4E1 15q21.2 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG52 614067 AP4S1 14q12 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG53 614898 VPS37A 8p22 Autozomálně recesivní Dětství
SPG54 615033 DDHD2 8p11.23 Autozomálně recesivní Dětství
SPG55 615035 C12orf65 12q24,31 Autozomálně recesivní Dětství
SPG56 615030 CYP2U1 4q25 Autozomálně recesivní Dětství
SPG57 615658 TFG 3q12.2 Autozomálně recesivní Brzy
SPG58 611302 KIF1C 17p13.2 Autozomálně recesivní Během prvních dvou desetiletí Spastická ataxie 2
SPG59 603158 USP8 15q21.2 „Autosomálně recesivní Dětství
SPG60 612167 WDR48 3p22.2 „Autosomálně recesivní Kojenectví
SPG61 615685 ARL6IP1 16p12,3 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG62 615681 ERLIN1 10q24,31 Autozomálně recesivní Dětství
SPG63 615686 AMPD2 1p13,3 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG64 615683 ENTPD1 10q24,1 Autozomálně recesivní Dětství
SPG66 610009 ARSI 5q32 ? Autosomálně dominantní Kojenectví
SPG67 615802 PGAP1 2q33,1 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG68 609541 KLC2 11q13,1 Autozomálně recesivní Dětství SPOAN syndrom
SPG69 609275 RAB3GAP2 1q41 Autozomálně recesivní Kojenectví Martsolfův syndrom , Warburg Micro syndrom
SPG70 156560 MARS 12q13 ? Autosomálně dominantní Kojenectví
SPG71 615635 ZFR 5p13,3 „Autosomálně recesivní Dětství
SPG72 615625 REEP2 5q31 Autozomálně recesivní;
autozomálně dominantní
Kojenectví
SPG73 616282 CPT1C 19q13,33 Autozomálně dominantní Dospělý
SPG74 616451 IBA57 1q42,13 Autozomálně recesivní Dětství
SPG75 616680 MAG 19q13.12 Autozomálně recesivní Dětství
SPG76 616907 CAPN1 11q13 Autozomálně recesivní Dospělý
SPG77 617046 FARS2 6p25 Autozomálně recesivní Dětství
SPG78 617225 ATP13A2 1p36 Autozomálně recesivní Dospělý Kufor -Rakebův syndrom
SPG79 615491 UCHL1 4p13 Autozomálně recesivní Dětství
HSNSP 256840 CCT5 5p15.2 Autozomálně recesivní Dětství Dědičná senzorická neuropatie se spastickou paraplegií
SPG? SERAC1 6q25,3 Mladistvý MEGDEL syndrom
SPG? 605739 KY 3q22.2 Autozomálně recesivní Kojenectví
SPG? PLA2G6 22q13,1 Autozomálně recesivní Dětství
SPG? ATAD3A 1p36,33 Autozomálně dominantní Dětství Harel-Yoonův syndrom
SPG? KCNA2 1p13,3 Autozomálně dominantní Dětství
SPG? Granulin 17q21,31
SPG? POLR3A 10q22,3 Autozomálně recesivní

Patofyziologie

Hlavním rysem HSP je axonální degenerace závislá na délce. Patří sem zkřížené a nekřížené kortikospinální trakty k nohám a fasciculus gracilis . Spinocerebelární trakt se podílí v menší míře. Těla neuronálních buněk degenerujících axonů jsou zachována a neexistuje důkaz primární demyelinizace . V některých případech je pozorována ztráta předních rohových buněk míchy. Ganglia hřbetních kořenů, zadní kořeny a periferní nervy nejsou přímo ovlivněny.

HSP ovlivňuje několik cest v motorických neuronech. Bylo identifikováno mnoho genů a spojeny s HSP. Je stále problém přesně definovat klíčové hráče v každé z postižených cest, hlavně proto, že mnoho genů má více funkcí a je zapojeno do více než jedné cesty.

Přehled patogeneze HSP na buněčné úrovni. Jsou znázorněny identifikované ovlivněné geny v každé dráze.

Hledání axonů

Hledání cesty je důležité pro růst axonů do správného místa určení (např. Jiné nervové buňky nebo svalu). Významný pro tento mechanismus je gen L1CAM, glykoprotein na buněčném povrchu superrodiny imunoglobulinů. Mutace vedoucí ke ztrátě funkce v L1CAM se nacházejí také u jiných syndromů spojených s X. Všechny tyto poruchy vykazují poškození kortikospinálního traktu (charakteristický rys HSP). L1CAM se účastní řady interakcí, váže další molekuly L1CAM a také adhezní molekuly extracelulárních buněk, integriny a proteoglykany nebo intracelulární proteiny, jako jsou ankyriny.

K defektu hledání cesty dochází prostřednictvím asociace L1CAM s neuropilinem-1 . Neuropilin-1 interaguje s proteiny Plexin-A za vzniku komplexu receptoru Semaphorin-3A . Semaphorin-a3A se pak uvolňuje ve ventrální míše, aby se kortikospinální neurony odváděly od středové linie míchy / dřeňového spojení. Pokud L1CAM nefunguje správně kvůli mutaci, nejsou kortikospinální neurony nasměrovány do správné polohy a dochází k poškození.

Metabolismus lipidů

Axony v centrálním a periferním nervovém systému jsou potaženy izolací, vrstvou myelinu, aby se zvýšila rychlost šíření akčního potenciálu. Abnormální myelinizace v CNS je detekována u některých forem hsp HSP. Několik genů bylo spojeno s myelinovou malformací, konkrétně PLP1, GFC2 a FA2H. Mutace mění složení, tloušťku a integritu myelinu.

Endoplazmatické retikulum (ER) je hlavní organela pro syntézu lipidů. Mutace v genech kódujících proteiny, které mají roli ve formování morfologie ER a metabolismu lipidů, byly spojeny s HSP. Mutace v ATL1 , BSCL2 a ERLIN2 mění strukturu ER, konkrétně tubulární síť a tvorbu trojcestných spojů v ER tubulech. Mnoho mutovaných genů je spojeno s abnormálním metabolizmem lipidů. Nejčastější účinek je na metabolismus kyseliny arachidonové ( CYP2U1 ) a cholesterolu ( CYP7B1 ), aktivitu fosfolipázy (DDHD1 a DDHD2), tvorbu gangliozidů ( B4GALNT-1 ) a rovnováhu mezi metabolismem sacharidů a tuků (SLV33A1).

Obchodování s endosomy

Neurony přijímají látky ze svého okolí endocytózou. Endocytické vezikuly se spojí s endozomy, aby uvolnily svůj obsah. Existují tři hlavní oddíly, které mají obchodování s endozomy: Golgi do/z endosomů; plazmatická membrána do/z raných endosomů (prostřednictvím recyklace endozomů) a pozdních endozomů do lysozomů. Dysfunkce obchodování s endosomy může mít závažné důsledky u motorických neuronů s dlouhými axony, jak uvádí HSP. Mutace v AP4B1 a KIAA0415 jsou spojeny s poruchou tvorby vezikul a transportem membrány včetně selektivního příjmu proteinů do vezikul. Oba geny kódují proteiny, které interagují s několika dalšími proteiny a narušují sekreční a endocytární cesty.

Mitochondriální funkce

Mitochondriální dysfunkce jsou spojeny s vývojovými a degenerativními neurologickými poruchami. Pouze několik genů HSP kóduje mitochondriální proteiny. V HSP jsou mutovány dva mitochondriální rezidentní proteiny: paraplegin a chaperonin 60. Paraplegin je m-AAA metaloproteáza vnitřní mitochondriální membrány. Funguje při sestavování ribozomů a kontrole kvality proteinů. Zhoršená aktivita chaperoninu 60 vede k narušení kontroly kvality mitochondrií. Dva geny DDHD1 a CYP2U1 prokázaly změnu mitochondriální architektury u pacientských fibroblastů. Tyto geny kódují enzymy zapojené do metabolismu mastných kyselin.

Diagnóza

Počáteční diagnostika HSP závisí na rodinné anamnéze, přítomnosti nebo nepřítomnosti dalších příznaků a vyloučení jiných neenetických příčin spasticity, přičemž druhá je zvláště důležitá v sporadických případech.

Cerebrální a spinální MRI je důležitý postup, který se provádí za účelem vyloučení dalších častých neurologických stavů, jako je roztroušená skleróza , ale také k detekci souvisejících abnormalit, jako je atrofie mozečku nebo corpus callosum, jakož i abnormalit bílé hmoty . Diferenciální diagnostika HSP by měla také vyloučit spastickou diplegii, která má téměř stejné každodenní účinky a je dokonce léčitelná podobnými léky, jako je baklofen a ortopedická chirurgie ; někdy mohou tyto dvě podmínky vypadat a cítit se tak podobné, že jediným vnímaným rozdílem může být dědičná povaha HSP versus výslovně nedědičná povaha spastické diplegie (na rozdíl od spastické diplegie a jiných forem spastické mozkové obrny nelze HSP spolehlivě léčeno selektivní dorzální rhizotomií ).

Konečné potvrzení diagnózy HSP lze zajistit pouze provedením genetických testů zaměřených na známé genetické mutace .

Klasifikace

Dědičné spastické paraplegie lze klasifikovat na základě symptomů; způsob dědičnosti; věk pacienta při nástupu; postižené geny; a zapojené biochemické dráhy.

Léčba

Není známa žádná specifická léčba, která by zabránila, zpomalila nebo zvrátila HSP. Dostupné terapie sestávají hlavně ze symptomatické lékařské péče a podpory fyzické a emocionální pohody. Terapeutika nabízená pacientům s HSP zahrnuje:

  • Baclofen - dobrovolný svalový relaxant k uvolnění svalů a snížení tónu. To lze podávat orálně nebo intratekálně. (Studie v HSP)
  • Tizanidin - k léčbě nočních nebo přerušovaných křečí (dostupné studie)
  • Diazepam a klonazepam - ke snížení intenzity křečí
  • Oxybutyninchlorid - nedobrovolný svalový relaxant a spasmolytikum, používaný ke snížení spasticity močového měchýře u pacientů s problémy s kontrolou měchýře
  • Tolterodin tartrát - nedobrovolný svalový relaxant a spasmolytikum, používaný ke snížení spasticity močového měchýře u pacientů s problémy s kontrolou měchýře
  • Cro System - ke snížení svalové hyperaktivity (stávající studie spasticity)
  • Botulotoxin - ke snížení svalové nadměrné aktivity (stávající studie pro pacienty s HSP)
  • Antidepresiva (jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a inhibitory monoaminooxidázy)-pro pacienty s klinickou depresí
  • Fyzikální terapie - obnovit a udržet schopnost pohybu; ke snížení svalového tonusu; udržovat nebo zlepšovat rozsah pohybu a pohyblivosti; zvýšit sílu a koordinaci; aby se předešlo komplikacím, jako jsou zmrzlé klouby, kontraktury nebo proleženiny.

Prognóza

Přestože je HSP progresivní stav, prognóza u jedinců s HSP se velmi liší. Primárně postihuje nohy, i když u některých jedinců může dojít k zapojení horní části těla. Některé případy vážně deaktivují, zatímco jiné méně deaktivují a jsou kompatibilní s produktivním a plnohodnotným životem. Většina jedinců s HSP má normální délku života .

Epidemiologie

Celosvětově se prevalence všech dědičných spastických paraplegií odhaduje na 2 až 6 ze 100 000 lidí. Norská studie o více než 2,5 milionu lidí, zveřejněné v březnu 2009 našel prevalenci HSP 7,4 / 100.000 obyvatel - vyšší rychlostí, ale ve stejném rozsahu jako u předchozích studií. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v míře týkající se pohlaví a průměrný věk při nástupu byl 24 let. Ve Spojených státech je hereditární spastická paraplegie vedena Úřadem pro vzácné choroby (ORD) Národního zdravotního ústavu jako „vzácná nemoc“, což znamená, že porucha postihuje méně než 200 000 lidí v populaci USA.

Reference

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje