Dědičnost autismu - Heritability of autism

Dědičnost autismu je podíl rozdíly v expresi autismu , které lze vysvětlit tím, genetické variace ; pokud je dědičnost stavu vysoká, pak je stav považován za primárně genetický. Autismus má silný genetický základ, přestože genetika autismu je složitá a není jasné, zda je porucha autistického spektra (ASD) vysvětlena více multigenními interakcemi nebo vzácnými mutacemi s velkými efekty.

Počáteční studie dvojčat odhadovaly dědičnost autismu na více než 90%; jinými slovy, že 90% rozdílů mezi autistickými a neautistickými jedinci je způsobeno genetickými efekty. To však může být nadhodnoceno: jsou zapotřebí nová dvojčata a modely se strukturální genetickou variací. Když je autistické pouze jedno identické dvojče, druhé má často poruchy učení nebo sociální. U dospělých sourozenců může být pravděpodobnost, že budou mít jeden nebo více znaků širšího fenotypu autismu, až 30%, mnohem vyšší než pravděpodobnost u kontrol.

Analýza genetické vazby byla neprůkazná; mnoho asociačních analýz mělo nedostatečnou sílu. U každého autistického jedince mohou být implikovány mutace ve více než jednom genu. U různých autistických jedinců mohou být zapojeny mutace v různých sadách genů. Mohou existovat významné interakce mezi mutacemi v několika genech nebo mezi prostředím a mutovanými geny. Identifikací genetických markerů zděděných s autismem v rodinných studiích bylo lokalizováno mnoho kandidátních genů, z nichž většina kóduje proteiny zapojené do nervového vývoje a funkce. U většiny kandidátských genů však nebyly identifikovány skutečné mutace, které zvyšují pravděpodobnost autismu. Autismus obvykle nelze vysledovat na mendelovskou (jednogenovou) mutaci nebo na abnormality jednoho chromozomu, jako je syndrom křehkého X nebo deleční syndrom 22q13 .

Velký počet autistických jedinců s neovlivněnými rodinnými příslušníky může vyplývat z variací počtu kopií (CNV) - spontánních změn v genetickém materiálu během meiózy, které odstraňují nebo duplikují genetický materiál. Sporadické (nedědičné) případy byly zkoumány za účelem identifikace kandidátních genetických lokusů zapojených do autismu. Značná část autismu může být vysoce dědičná, ale není dědičná: to znamená, že mutace, která způsobuje autismus, není v rodičovském genomu přítomna.

Přestože podíl autismu vysledovatelného na genetickou příčinu může narůst na 30–40%, jak se zlepšuje rozlišení pole CGH , několik výsledků v této oblasti bylo popsáno neopatrně, což může veřejnost uvést v omyl v domnění, že velká část autismu je způsobena CNV a je detekovatelný pomocí pole CGH, nebo že detekce CNV se rovná genetické diagnóze. Databáze projektu Autism Genome Project obsahuje údaje o genetických vazbách a CNV, které spojují autismus s genetickými lokusy a naznačují, že může být zapojen každý lidský chromozom . Může se stát, že použití subphenotypů souvisejících s autismem namísto diagnostiky autismu per se může být užitečnější při identifikaci citlivých lokusů.

Studie dvojčat

Studie dvojčat jsou užitečným nástrojem při určování dědičnosti poruch a lidských vlastností obecně. Zahrnují určení shody charakteristik mezi identickými ( monozygotními nebo MZ) dvojčaty a mezi bratrskými ( dizygotními nebo DZ) dvojčaty. Možnými problémy studií dvojčat jsou: (1) chyby v diagnostice monozygocity a (2) předpoklad, že sdílení sociálního prostředí dvojčaty DZ je ekvivalentní s dvojčaty MZ.

Podmínka, která je způsobena životním prostředím bez genetického postižení, by přinesla shodu pro dvojčata MZ rovnou shodě zjištěné u dvojčat DZ. Naproti tomu podmínka, která je zcela genetického původu, by teoreticky poskytla shodu 100% pro páry MZ a obvykle mnohem méně pro páry DZ v závislosti na faktorech, jako je počet zapojených genů a asortativní páření .

Příkladem stavu, který má velmi malý genetický vliv, je syndrom dráždivého tračníku (IBS), se shodou 28% vs. 27% pro páry MZ a DZ. Příkladem extrémně dědičných vlastností člověka je barva očí , s shodou 98% pro páry MZ a 7–49% pro páry DZ v závislosti na věku.

Studie identických dvojčat uváděly dědičnost autismu v rozmezí 36% až 95,7%, přičemž shoda na širší fenotyp se obvykle nachází na horním konci rozmezí. Soulad autismu u sourozenců a bratrských dvojčat je kdekoli mezi 0 a 23,5%. To je pravděpodobnější 2–4% u klasického autismu a 10–20% u širšího spektra. Za předpokladu prevalence obecné populace 0,1%je riziko klasického autismu u sourozenců 20- až 40krát vyšší než u běžné populace.

Pozoruhodné studie dvojčat se pokusily osvětlit dědičnost autismu.

Malá studie v roce 1977 byla první svého druhu, která se zabývala dědičností autismu. Jednalo se o 10 párů DZ a 11 MZ, ve kterých alespoň jedno dvojče v každém páru vykazovalo infantilní autismus. Zjistila shodu 36% u dvojčat MZ ve srovnání s 0% u dvojčat DZ. Shoda „kognitivních abnormalit“ byla 82% u párů MZ a 10% u párů DZ. U 12 ze 17 párů nesouhlasících s autismem se předpokládalo, že s tímto stavem souvisí biologické nebezpečí.

Zpráva z roku 1979 pojednávala o dvojici identických dvojčat shodných s autismem. Dvojčata se vyvíjela podobně až do věku 4 let, kdy se jedno z nich spontánně zlepšilo. Druhé dvojče, které trpělo občasnými záchvaty, zůstalo autistické. Zpráva poznamenala, že genetické faktory nebyly při vývoji dvojčat „všechny důležité“.

V roce 1985 studie dvojčat zapsaných do registru UCLA pro genetická studia zjistila shodu 95,7% u autismu u 23 párů dvojčat MZ a 23,5% u 17 dvojčat DZ.

Ve studii z roku 1989 byly severské země vyšetřovány na případy autismu. Bylo vyšetřeno 11 párů dvojčat MZ a 10 dvojčat DZ. Bylo zjištěno, že shoda autismu je 91% u MZ a 0% u párů DZ. Shody pro "kognitivní poruchu" byly 91%, respektive 30%. Ve většině párů nesouhlasících s autismem mělo autistické dvojče větší perinatální stres.

Vzorek britského dvojčete byl znovu přezkoumán v roce 1995 a byla nalezena 60% shoda pro autismus u dvojčat MZ vs. 0% shoda pro DZ. Rovněž zjistil 92% shodu pro širší spektrum v MZ vs. 10% pro DZ. Studie dospěla k závěru, že „porodnická rizika se obvykle zdají být důsledky geneticky ovlivněného abnormálního vývoje, spíše než nezávislými etiologickými faktory“.

Studie z roku 1999 zkoumala sociální kognitivní dovednosti u dětí a dospívajících v obecné populaci. Bylo zjištěno „horší sociální poznání u mužů“ a dědičnost 0,68 s vyšším genetickým vlivem u mladších dvojčat.

V roce 2000 se studie zabývala vzájemným sociálním chováním u jednovaječných dvojčat v obecné populaci. Zjistila shodu 73% u MZ, tj. „Vysoce dědičných“, a 37% u párů DZ.

Studie z roku 2004 zkoumala 16 dvojčat MZ a zjistila shodu 43,75% pro „přísně definovaný autismus“. Byly nalezeny neuroanatomické rozdíly (nesouhlasné objemy bílé a šedé hmoty mozečku) mezi nesouhlasnými dvojčaty. Abstrakt poznamenává, že v předchozích studiích 75% neautistických dvojčat vykazovalo širší fenotyp .

Další studie 2004 přezkoumat, zda jsou charakteristické příznaky autismu (zhoršené sociální interakce, komunikační deficity, a opakující se chování), vykazují sníženou variabilitu symptomů u jednovaječných dvojčat ve srovnání s sourozenců vzorku 16 rodin. Studie prokázala významnou agregaci symptomů u dvojčat. Rovněž dospěl k závěru, že „úrovně klinických rysů pozorovaných u autismu mohou být výsledkem převážně nezávislých genetických vlastností“.

Anglická studie dvojčat v roce 2006 zjistila vysokou dědičnost autistických rysů u velké skupiny 3400 párů dvojčat.

Jeden kritik studií dvojčat před rokem 2006 řekl, že byly příliš malé a jejich výsledky lze věrohodně vysvětlit na genetických základech.

Sourozenecké studie

Studie 99 autistických probandů, která zjistila 2,9% shodu pro autismus u sourozenců a mezi 12,4% a 20,4% shodu pro „menší variantu“ autismu.

Studie 31 sourozenců autistických dětí, 32 sourozenců dětí s vývojovým zpožděním a 32 kontrol. Zjistilo se, že sourozenci autistických dětí jako skupina „vykazovali vynikající prostorové a verbální rozpětí, ale větší než očekávaný počet si špatně vedl s úkoly v oblasti posunu, plánování a verbální plynulosti“.

Dánská studie z roku 2005 se zabývala „údaji z dánského psychiatrického centrálního registru a dánského systému civilní registrace za účelem studia některých rizikových faktorů autismu, včetně místa narození, rodného místa narození, věku rodičů, rodinné anamnézy psychiatrických poruch a identity otce . " Zjistilo to celkovou míru prevalence zhruba 0,08%. Prevalence autismu u sourozenců autistických dětí byla zjištěna 1,76%. Prevalence autismu mezi sourozenci dětí s Aspergerovým syndromem nebo PDD byla zjištěna 1,04%. Pokud byla matce diagnostikována psychiatrická porucha, riziko bylo dvakrát vyšší. Studie také zjistila, že „riziko autismu bylo spojeno se zvyšujícím se stupněm urbanizace místa narození dítěte a se zvyšujícím se otcovským, nikoli však mateřským věkem“.

Studie z roku 2007 zkoumala databázi obsahující rodokmeny 86 rodin se dvěma nebo více autistickými dětmi a zjistila, že 42 dětí třetího věku mužského pohlaví vykazovalo autistické příznaky, což naznačuje, že rodiče měli 50% pravděpodobnost přenosu mutace na své potomky . Matematické modely naznačují, že asi 50% autistických případů je způsobeno spontánními mutacemi. Nejjednodušším modelem bylo rozdělit rodiče do dvou rizikových tříd podle toho, zda rodič nese již existující mutaci, která způsobuje autismus; navrhl, že asi čtvrtina autistických dětí zdědila po rodičích změnu počtu kopií .

Další rodinná studia

Studie z roku 1994 zkoumala osobnosti rodičů autistických dětí a jako kontrolu použila rodiče dětí s Downovým syndromem . Pomocí standardizovaných testů bylo zjištěno, že rodiče autistických dětí byli „více rezervovaní, nerušiví a nereagující“ ve srovnání s rodiči, jejichž děti neměly autismus.

Studie z roku 1997 zjistila vyšší míru sociálních a komunikačních deficitů a stereotypního chování v rodinách s mnohočetným autismem.

Bylo zjištěno, že autismus se vyskytuje častěji v rodinách fyziků, inženýrů a vědců. 12,5% otců a 21,2% dědečků (otcovských i mateřských) dětí s autismem byli inženýři, ve srovnání s 5% otců a 2,5% dědečků dětí s jinými syndromy. Jiné studie přinesly podobné výsledky. Zjištění této povahy vedla ke ražení termínů „geek syndrom“.

Studie bratrů a rodičů autistických chlapců z roku 2001 zkoumala fenotyp ve smyslu jedné současné kognitivní teorie autismu. Studie vyvolala možnost, že širší fenotyp autismu může zahrnovat „kognitivní styl“ (slabá centrální koherence), který může poskytnout výhody zpracování informací.

Studie z roku 2005 ukázala pozitivní korelaci mezi opakujícím se chováním u autistických jedinců a obsedantně-kompulzivním chováním u rodičů. Další studie z roku 2005 se zaměřila na podprahové autistické rysy v obecné populaci. Zjistil, že korelace pro sociální poškození nebo kompetence mezi rodiči a jejich dětmi a mezi manželi je asi 0,4.

Zpráva z roku 2005 zkoumala rodinnou psychiatrickou historii 58 subjektů s Aspergerovým syndromem (AS) diagnostikovaným podle kritérií DSM-IV . Tři (5%) měli příbuzné prvního stupně s AS. Devět (19%) mělo v rodinné anamnéze schizofrenii . Třicet pět (60%) mělo v rodinné anamnéze deprese . Ze 64 sourozenců byl u 4 (6,25%) diagnostikován AS.

Riziko partnerství

Bylo navrženo, že samotný proces twinningu je rizikovým faktorem rozvoje autismu, pravděpodobně kvůli perinatálním faktorům. Tři rozsáhlé epidemiologické studie však tuto myšlenku vyvrátily.

Navrhované modely

Studie dvojčat a rodiny ukazují, že autismus je vysoce dědičným stavem, ale vědcům zanechali mnoho otázek, zejména

• Proč je bratrská dvojitá shoda tak nízká vzhledem k tomu, že identická dvojitá shoda je vysoká?
• Proč jsou rodiče autistických dětí obvykle neautističtí?
• Které faktory by mohly být zapojeny do selhání nalezení 100% shody u jednovaječných dvojčat?
• Je hluboké mentální postižení charakteristikou genotypu nebo něčím zcela nezávislým?

Stopy k prvním dvěma otázkám pocházejí ze studií, které ukázaly, že nejméně 30% jedinců s autismem má spontánní de novo mutace, ke kterým došlo ve spermatu otce nebo ve vejci matky a narušují geny důležité pro vývoj mozku, tyto spontánní mutace pravděpodobně způsobují autismus rodiny, kde není žádná rodinná historie. Shoda mezi jednovaječnými dvojčaty není úplně stoprocentní ze dvou důvodů, protože tyto mutace mají proměnlivou „ expresivitu “ a jejich účinky se projevují odlišně v důsledku náhodných účinků, epigenetických a environmentálních faktorů. Také spontánní mutace se mohou potenciálně vyskytovat specificky u jednoho dvojčete a ne u druhého po početí. Pravděpodobnost rozvoje mentálního postižení závisí na důležitosti účinku, který gen nebo mutace má na vývoj mozku, a také na genetickém a environmentálním pozadí, na kterém k mutaci dochází. Opakování stejných mutací u více jedinců postižených autismem vedlo Brandlera a Sebata k domněnce, že se spektrum autismu rozpadá na kvanta mnoha různých genetických poruch.

Jednotlivé geny

Nejšetrnějším vysvětlením pro případy autismu, kde je postiženo jediné dítě a neexistuje žádná rodinná anamnéza nebo ovlivnění sourozenci, je to, že významně přispívá jedna spontánní mutace, která ovlivňuje jeden nebo více genů. Desítky jednotlivých genů nebo mutací byly definitivně identifikovány a jsou katalogizovány iniciativou Simons Foundation Autism Research Initiative. Příklady autismu, který vznikl ze vzácné nebo de novo mutace v jednom genu nebo lokusu, zahrnují neuroevelopmentální poruchy syndrom fragilního X , deleční syndrom 22q13 a deleční syndrom 16p11.2.

Tyto mutace jsou charakterizovány značnou variabilitou klinického výsledku a typicky pouze podmnožina nosičů mutací splňuje kritéria pro autismus. Například nositelé delece 16p11.2 mají průměrný IQ 32 bodů nižší než jejich příbuzní prvního stupně, kteří deleci nenesou, nicméně pouze 20% je pod prahovým IQ 70 pro mentální postižení a pouze 20% má autismus. Přibližně 85% má neurobehaviorální diagnózu, včetně autismu, ADHD , úzkostných poruch, poruch nálady, hrubého motorického zpoždění a epilepsie , zatímco 15% nemá žádnou diagnózu. Vedle těchto neurobehaviorálních fenotypů jsou 16p11.2 delece / duplikace spojeny s makrocefalií / mikrocefalií, regulací tělesné hmotnosti a zejména duplikace je spojena se schizofrenií. Kontroly, které nesou mutace spojené s autismem nebo schizofrenií, obvykle vykazují střední kognitivní fenotypy nebo plodnost ve srovnání s neurověvývojovými případy a populačními kontrolami. Jedna mutace proto může mít více různých účinků v závislosti na dalších genetických a environmentálních faktorech.

Multigenové interakce

V tomto modelu autismus často vzniká kombinací běžných, funkčních variant genů. Každý gen přispívá relativně malým efektem ke zvýšení rizika autismu. V tomto modelu žádný jediný gen přímo nereguluje žádný klíčový symptom autismu, jako je sociální chování. Místo toho každý gen kóduje protein, který narušuje buněčný proces, a kombinace těchto narušení, případně společně s vlivy prostředí, ovlivňuje klíčové vývojové procesy, jako je tvorba synapsí . Jedním modelem je například to, že mnoho mutací ovlivňuje MET a další receptorové tyrosinkinázy , které zase konvergují při narušení signalizace ERK a PI3K .

Dva rodinné typy

V tomto modelu spadá většina rodin do dvou typů: ve většině mají synové nízké riziko autismu, ale v malé menšině se jejich riziko blíží 50%. V rodinách s nízkým rizikem je sporadický autismus způsoben hlavně spontánní mutací se špatnou penetrancí u dcer a vysokou penetrancí u synů. Vysoce rizikové rodiny pocházejí z (většinou ženských) dětí, které nesou novou příčinnou mutaci, ale nejsou ovlivněny a dominantní mutaci přenášejí na vnoučata.

Epigenetické

Bylo navrženo několik epigenetických modelů autismu. Ty jsou naznačeny výskytem autismu u jedinců se syndromem křehkého X, který vyplývá z epigenetických mutací, a s Rettovým syndromem, který zahrnuje epigenetické regulační faktory. Epigenetický model by pomohl vysvětlit, proč mají standardní strategie genetického screeningu tolik problémů s autismem.

Genomický otisk

Byly navrženy modely genomického otisku ; jednou z jejich silných stránek je vysvětlení vysokého poměru mužů a žen v ASD. Jedna hypotéza je, že autismus je v jistém smyslu diametrálně odlišný od schizofrenie a dalších stavů psychotického spektra, že změny genomového otisku pomáhají zprostředkovat vývoj těchto dvou sad podmínek a že ASD zahrnuje zvýšené účinky otcovsky exprimovaných genů, které regulují přerůstání v mozku, zatímco schizofrenie zahrnuje mateřsky exprimované geny a podrost.

Interakce prostředí

Ačkoli genetické faktory autismu vysvětlují většinu rizika autismu, nevysvětlují to všechno. Běžnou hypotézou je, že autismus je způsoben interakcí genetické predispozice a rané urážky životního prostředí. Pro řešení zbývajícího rizika bylo navrženo několik teorií založených na environmentálních faktorech. Některé z těchto teorií se zaměřují na prenatální environmentální faktory, jako jsou činitelé způsobující vrozené vady; jiné se zaměřují na prostředí po porodu, například na dětskou výživu. Všechny známé teratogeny (původci, kteří způsobují vrozené vady ) související s rizikem autismu se zdají působit během prvních osmi týdnů od početí , což je silný důkaz, že autismus vzniká velmi brzy ve vývoji. Ačkoli důkazy o jiných příčinách životního prostředí jsou neoficiální a nebyly potvrzeny spolehlivými studiemi, probíhají rozsáhlá pátrání.

Místa kandidátského genu

Známé genetické syndromy, mutace a metabolická onemocnění představují až 20% případů autismu. Bylo prokázáno, že řada alel má silnou vazbu na fenotyp autismu . V mnoha případech jsou nálezy neprůkazné a některé studie neukazují žádnou souvislost. Alely dosud propojené silně podporují tvrzení, že existuje velké množství genotypů, které se projevují jako fenotyp autismu . Alespoň některé alely spojené s autismem jsou v běžné populaci poměrně rozšířené, což naznačuje, že se nejedná o vzácné patogenní mutace. To také představuje určité výzvy při identifikaci všech vzácných kombinací alel zapojených do etiologie autismu.

Studie z roku 2008 porovnávala geny spojené s autismem s geny jiných neurologických onemocnění a zjistila, že více než polovina známých genů autismu je zapojena do jiných poruch, což naznačuje, že ostatní poruchy mohou sdílet molekulární mechanismy s autismem.

Hlavní

Gen	OMIM /#	Místo	Popis
CDH9 , CDH10		5p14.1	Dvojice studií asociace celého genomu z roku 2009 zjistila asociaci mezi autismem a šesti jednonukleotidovými polymorfismy v intergenové oblasti mezi CDH10 (cadherin 10) a CDH9 (cadherin 9). Tyto geny kódují molekuly adheze neuronálních buněk, což tyto molekuly zaplétá do mechanismu autismu.
CDH8		16q21	Rodinná studie identifikovala deleci CDH8, která byla přenesena třem ze tří postižených dětí a nule ze čtyř neovlivněných sourozenců. Další důkazy o roli CDH8 pocházejí ze spontánní inverze 1,52 megabáze, která narušuje gen u postiženého dítěte.
MAPKA 3		16p11.2	Studie z roku 2008 zaznamenala de novo deleci 593 kb na tomto chromozomu asi u 1% osob s autismem, a podobně u reciproční duplikace regionu. Další studie z roku 2008 také zjistila duplikace a delece spojené s ASD v tomto místě. Tento gen kóduje ERK1 , jednu z podskupiny kináz regulovaných extracelulárními signály mitogenem aktivovaných proteinových kináz, které jsou ústředními prvky intracelulárních signálních drah, které přenášejí signály z buněčných povrchů do vnitřních prostor. Bylo zjištěno, že 1% autistických dětí má buď ztrátu, nebo duplikaci v oblasti chromozomu 16, která zahrnuje gen pro ERK1. Podobná porucha v této cestě je také nalezena u neuro-kardio-Facial-kožních syndromů (NCFC), které jsou charakterizovány poruchami vývoje kranio-obličeje, které lze také nalézt v některých případech autismu.
SERT ( SLC6A4 )		17q11.2	Tento genový lokus je spojován s rigidně kompulzivním chováním. Je pozoruhodné, že je také spojován s depresí, ale pouze v důsledku sociální nepřízně, ačkoli jiné studie nenalezly žádnou souvislost. Byla prokázána významná vazba v rodinách pouze s postiženými muži. Výzkumníci také navrhli, že gen přispívá k hyperserotonemii . Metaanalýza studií založených na rodině a populaci z roku 2008 však nezjistila žádnou významnou celkovou souvislost mezi autismem a polymorfismy buď vložení/delece promotoru ( 5-HTTLPR ), nebo intron 2 VNTR (STin2 VNTR).
CACNA1G		17q21,33	Markery v intervalu obsahujícím tento gen jsou asociovány s ASD na lokálně významné úrovni. Region pravděpodobně skrývá kombinaci několika vzácných a běžných alel, které přispívají ke genetickému riziku ASD.
GABRB3 , GABRA4		násobek	GABA je primární inhibiční neurotransmiter lidského mozku. Ma a kol. (2005) dospěli k závěru, že GABRA4 se podílí na etiologii autismu a že potenciálně zvyšuje riziko autismu prostřednictvím interakce s GABRB1. GABRB3 gen byl spojován s Savant dovedností. Myš s nedostatkem genu GABRB3 byla navržena jako model ASD.
EN2		7q36,2	Předpokládá se, že Engrailed 2 je spojen s vývojem mozečku . Benayed a kol. . (2005) odhadují, že tento gen přispívá až ke 40% případů ASD, což je zhruba dvojnásobek prevalence běžné populace. Ale alespoň jedna studie nenašla žádnou souvislost.
?		3q25-27	Řada studií prokázala významné spojení autismu a Aspergerova syndromu s tímto lokusem. Nejvýraznější markery jsou v blízkosti D3S3715 a D3S3037.
SPOLEČNOST		7q21-q36	Předpokládá se, že u dospělých se glykoprotein Reelin podílí na tvorbě paměti, neurotransmisi a synaptické plasticitě. Řada studií prokázala souvislost mezi genem REELIN a autismem, ale několik studií nedokázalo duplikovat nálezy vazeb.
SLC25A12		2q31	Tento gen kóduje mitochondriální aspartát / glutamátový nosič (AGC1). V některých studiích bylo zjištěno, že má významnou vazbu na autismus, ale v jiných nebyla replikace replikována a studie z roku 2007 nenalezla žádný přesvědčivý důkaz o asociaci jakékoli mitochondriální haploskupiny u autismu.
HOXA1 a HOXB1		násobek	Bylo nalezeno spojení mezi geny HOX a vývojem embryonálního mozkového kmene. Zejména dva geny, HOXA1 a HOXB1, u transgenních 'knockoutovaných' myší, navržených tak, aby tyto geny chyběly v genomech dotyčných myší, vykazovaly velmi specifické vývojové rozdíly mozkového kmene od normy, které byly přímo srovnatelné s rozdíly v mozkových kmenech objevené v lidském mozkovém kmeni pocházející z diagnostikovaného autistického pacienta. Conciatori a kol. . (2004) zjistili asociaci HOXA1 se zvýšeným obvodem hlavy. Řada studií nenalezla žádnou souvislost s autismem. Zůstává možnost, že jednotlivé alelické varianty genu HOXA1 nejsou samy o sobě dostatečné ke spuštění vývojových událostí v embryu, které jsou nyní spojeny s podmínkami autistického spektra. Tischfield a kol. . publikoval článek, který naznačuje, že protože HOXA1 je zapojen do široké škály vývojových mechanismů, model zahrnující zejména několik alelických variant HOXA1 může poskytnout užitečné poznatky o zapojených mechanismech dědičnosti. Navíc Ingram a kol. . přistoupili na další možnosti v této aréně. Studie transgenních myší naznačují, že v genech HOX je redundance rozšířena, což problém komplikuje, a že složité interakce mezi těmito geny mohou hrát roli při určování, zda osoba zdědící požadované kombinace projevuje stav autistického spektra či nikoli - transgenní myši s mutacemi v jak HOXA1, tak HOXB1 vykazují mnohem hlubší vývojové anomálie než ty, ve kterých se pouze jeden z genů liší od konzervované „normy“. V Rodierově původním díle jsou teratogeny považovány za součást dalších faktorů a tato možnost zůstává otevřená pro řadu teratogenů, které mohou nepříznivě interagovat s mechanismy řízenými těmito geny (to již bylo prokázáno pomocí kyseliny valproové, známého teratogenu, v modelu myši).
PRKCB1		16p11.2	Philippi a kol. (2005) zjistili silnou souvislost mezi tímto genem a autismem. Toto je nedávné zjištění, které je třeba replikovat.
TAOK2		16p11.2	Richter a kol. (2018) našli silnou souvislost mezi tímto genem a autismem.
MECP2	300496 , AUTSX3		Mutace v tomto genu mohou způsobit poruchy autistického spektra a související postnatální neurovývojové poruchy.
UBE3A		15q11.2 – q13	Mateřsky exprimovaný potištěný gen UBE3A je spojován s Angelmanovým syndromem . Nedostatek MeCP2 má v některých studiích za následek sníženou expresi UBE3A.
SHANK3 (ProSAP2)		22q13	Gen nazvaný SHANK3 (také označovaný jako ProSAP2) reguluje strukturální organizaci receptorů neurotransmiterů v postsynaptických dendritických trnech, což z něj činí klíčový prvek v chemické vazbě, který je zásadní pro komunikaci nervových buněk. SHANK3 je také vazebným partnerem chromozomu 22q13 (tj. Specifického úseku chromozomu 22) a proteinů neuroliginu ; u některých lidí s poruchami autistického spektra byly nalezeny delece a mutace SHANK3, 22q13 (tj. specifická část chromozomu 22) a genů kódujících neuroliginy. Mutace v genu SHANK3 jsou silně spojeny s poruchami autistického spektra. Pokud gen SHANK3 není dostatečně předán dítěti od rodiče ( haploinsufficiency ), pravděpodobně dojde k významným neurologickým změnám, které jsou spojeny s dalším genem, 22q13, který interaguje s SHANK3. Změna nebo vymazání jednoho z nich bude mít vliv na změny druhého. Delece jediné kopie genu na chromozomu 22q13 byla v korelaci s globálním vývojovým zpožděním, výrazně zpožděnými poruchami řeči nebo sociální komunikace a mírným až hlubokým zpožděním kognitivních schopností. Chování je popisováno jako „autistické“ a zahrnuje vysokou toleranci k bolesti a obvyklé žvýkání nebo píchání (viz také syndrom delece 22q13 ). Zdá se, že to souvisí se skutečností, že přenos signálu mezi nervovými buňkami se mění s nepřítomností 22q13. Proteiny SHANK3 také interagují s neuroliginy v synapsích mozku, což dále komplikuje rozšířené efekty změn na genetické úrovni i mimo ni.
NLGN3	300425 , AUTSX1	Xq13	Neuroligin je protein na povrchu buněk (homologní s acetylcholinesterázou a jinými esterázami ), který se váže na synaptické membrány . Neuroliginy organizují postsynaptické membrány, které fungují tak, aby přenášely zprávy nervových buněk (excitační) a zastavovaly tyto přenosy (inhibiční); Tímto způsobem neuroliginy pomáhají zajistit signální přechody mezi nervovými buňkami. Neuroliginy také regulují zrání synapsí a zajišťují na synaptické membráně dostatek receptorových proteinů. Myši s mutací neuroliginu-3 vykazují špatné sociální dovednosti, ale zvýšenou inteligenci. Ačkoli nejsou tyto mutace přítomny u všech jedinců s autismem, mají potenciál ilustrovat některé genetické složky poruch spektra. Studie z roku 2008 však nenašla žádný důkaz pro zapojení neuroliginu-3 a neuroliginu-4x do vysoce fungující ASD.
SE SETKAL		7q31	MET gen (MET receptoru tyrosinkinázy gen ), spojené s mozku vývoj, regulaci imunitního systému , a opravy gastrointestinálního systému , byla spojena s autismem. Tento gen MET kóduje protein, který přenáší signály, které zapínají vnitřní zařízení buňky. Zhoršení signalizace receptoru narušuje migraci neuronů a narušuje růst neuronů v mozkové kůře a podobně zmenšuje mozeček - abnormality pozorované také u autismu. Je také známo, že hraje klíčovou roli v normálním i abnormálním vývoji, jako jsou rakovinové metastázy . Bylo zjištěno, že mutace genu, která jej činí méně aktivním, je běžná u dětí s autismem. Mutace v genu MET prokazatelně zvyšuje riziko autismu 2,27krát.
NRXN1		2q32	V únoru 2007 vědci v Autism Genome Project (mezinárodní výzkumný tým složený ze 137 vědců v 50 institucích) uvedli možné důsledky aberací genu pro vývoj mozku zvaného neurexin 1 jako příčiny některých případů autismu. Analýza propojení byla provedena na DNA z 1 181 rodin, což bylo v té době největší vyšetření genomu prováděné při výzkumu autismu. Cílem studie bylo lokalizovat specifické mozkové buňky zapojené do autismu a najít oblasti v genomu spojené s geny náchylnými k autismu . Těžištěm výzkumu byly variace počtu kopií (CNV), extra nebo chybějící části genů. Každý člověk ve skutečnosti nemá jen přesnou kopii genů od každého rodiče. Každý člověk má také příležitostně více kopií jednoho nebo více genů nebo některé geny zcela chybí. Výzkumný tým se pokusil lokalizovat CNV, když skenovali DNA. Neurexin 1 je jedním z genů, které se mohou podílet na komunikaci mezi nervovými buňkami ( neurony ). Neurexin 1 a další podobné geny jsou velmi důležité při určování toho, jak je mozek propojen z buňky do buňky, a při chemickém přenosu informací mezi nervovými buňkami. Tyto geny jsou zvláště aktivní velmi brzy ve vývoji mozku, buď v děloze, nebo v prvních měsících nebo několika letech života. V některých rodinách mělo jejich autistické dítě pouze jednu kopii genu neurexinu 1. Kromě lokalizace dalšího možného genetického vlivu (nálezy byly statisticky nevýznamné), výzkum také posílil teorii, že autismus zahrnuje mnoho forem genetických variací. Studie z roku 2008 zahrnovala gen neurexinu 1 u dvou nezávislých subjektů s ASD a navrhla, že jemné změny v genu mohou přispět k náchylnosti k ASD. Byla pozorována spontánní delece Neurexinu 1 u nepostižené matky a byla přenesena na postižené dítě, což naznačuje, že mutace má neúplnou penetraci .
CNTNAP2		7q35-q36	Několik studií z roku 2008 identifikovalo řadu funkčních variant v genu CNTNAP2 , člen superrodiny neurexinů, což znamená, že přispívají k autismu.
FOXP2		7q31	Gen FOXP2 je zajímavý, protože je známo, že je spojen s vývojovými deficity jazyka a řeči. Studie z roku 2008 zjistila, že FOXP2 se váže a down-reguluje CNTNAP2 a že cesta FOXP2-CNTNAP2 spojuje různé syndromy zahrnující narušený jazyk.
GSTP1		11q13	Studie z roku 2007 naznačila, že GSTP1*Haplotyp genu glutathion S- transferázy P1 ( GSTP1 ) působí v matce během těhotenství a zvyšuje pravděpodobnost autismu u dítěte.
PRL , PRLR , OXTR		násobek	Metaanalýza z roku 2014 zjistila významnou asociaci mezi autismem a několika jednonukleotidovými polymorfismy v genu OXTR.

Ostatní

Existuje velké množství dalších kandidátských lokusů, na které by se buď mělo pohlížet, nebo se ukázalo, že jsou slibné. Bylo provedeno několik skenů celého genomu identifikujících markery na mnoha chromozomech .

Několik příkladů lokusů, které byly studovány, je oblast 17q21, lokus 3p24-26, PTEN, 15q11.2 – q13 a delece v oblasti 22q11.2 .

Mapování homozygotnosti v rodokmenech se sdíleným původem a výskytem autismu nedávno zahrnovalo následující kandidátské geny: PCDH10 , DIA1 (dříve známé jako C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A a RNF8 . Několik z těchto genů se zdálo být cíli MEF2 , jednoho z transkripčních faktorů, o nichž je známo, že jsou regulovány neuronální aktivitou, a který sám byl také nedávno implikován jako kandidátský gen poruchy související s autismem.

Reference

Další čtení

externí odkazy

• Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) - „první kolaborativní genová banka pro autismus na světě“