Lipoprotein s vysokou hustotou - High-density lipoprotein

Lipoprotein s vysokou hustotou ( HDL ) je jednou z pěti hlavních skupin lipoproteinů . Lipoproteiny jsou komplexní částice složené z více proteinů, které transportují všechny tukové molekuly ( lipidy ) kolem těla ve vodě mimo buňky. Obvykle se skládají z 80–100 proteinů na částici (organizovaných jedním, dvěma nebo třemi ApoA . HDL částice se zvětšují při cirkulaci v krvi a agregují více tukových molekul) a transportují až stovky tukových molekul na částici.

Přehled

Lipoproteiny jsou rozděleny do 5 podskupin podle hustoty/velikosti (inverzní vztah), což také koreluje s funkcí a výskytem kardiovaskulárních příhod. Na rozdíl od větších částic lipoproteinu, které dodávají do buněk molekuly tuku, částice HDL odstraňují molekuly tuku z buněk. Nesené lipidy zahrnují cholesterol , fosfolipidy a triglyceridy , množství každého z nich jsou variabilní.

Rostoucí koncentrace částic HDL jsou spojeny se sníženou akumulací aterosklerózy ve stěnách tepen, což snižuje riziko náhlého prasknutí plaku , kardiovaskulárních onemocnění , mrtvice a dalších cévních onemocnění . Částice HDL jsou běžně označovány jako „dobrý cholesterol“, protože transportují molekuly tuku ze stěn tepen, snižují hromadění makrofágů , a tím pomáhají předcházet a dokonce i regresi aterosklerózy.

Testování

Vzhledem k vysokým nákladům na přímé měření HDL a LDL ( lipoproteinových proteinů s nízkou hustotou ) proteinových částic se krevní testy běžně provádějí na náhradní hodnotu HDL-C, tj. Cholesterol spojený s částicemi ApoA-1 /HDL. U zdravých jedinců je HDL přenášeno asi 30% cholesterolu v krvi spolu s dalšími tuky. To je často v kontrastu s množstvím cholesterolu, které se odhaduje jako nesené v lipoproteinových částicích s nízkou hustotou, LDL , a nazývaných LDL-C. Částice HDL odstraňují tuky a cholesterol z buněk, včetně ateromu v arteriální stěně , a transportují jej zpět do jater k vylučování nebo opětovnému využití; cholesterol nesený uvnitř HDL částic (HDL-C) se někdy nazývá „dobrý cholesterol“ (přestože je stejný jako cholesterol v částicích LDL). Osoby s vyšší hladinou HDL-C mívají méně problémů s kardiovaskulárními chorobami , zatímco osoby s nízkou hladinou HDL-C cholesterolu (zejména méně než 40 mg/dl nebo přibližně 1 mmol/l) mají zvýšené míry srdečních chorob. Vyšší nativní hladiny HDL korelují se sníženým rizikem kardiovaskulárních onemocnění u zdravých lidí.

Zbytek cholesterolu v séru po odečtení HDL je non-HDL cholesterol . Koncentrace těchto dalších složek, které mohou způsobit aterom , je známá jako non-HDL-C . Toto je nyní upřednostňováno před LDL-C jako sekundárním markerem, protože se ukázalo, že je lepším prediktorem a je snadněji vypočítatelný.

Struktura a funkce

S velikostí v rozmezí od 5 do 17 nm je HDL nejmenší z lipoproteinových částic. Je nejhustší, protože obsahuje nejvyšší podíl bílkovin v lipidech . Jeho nejhojnějšími apolipoproteiny jsou apo AI a apo A-II . Vzácná genetická varianta, ApoA-1 Milano , byla zdokumentována jako mnohem účinnější při ochraně před i regresí arteriálních chorob; ateroskleróza .

Játra syntetizují tyto lipoproteiny jako komplexy apolipoproteinů a fosfolipidů, které připomínají zploštělé sférické lipoproteinové částice bez cholesterolu, jejichž struktura NMR byla nedávno publikována; komplexy jsou schopny zachytit cholesterol, nesený vnitřně, z buněk interakcí s kazetovým transportérem A1 vázajícím ATP (ABCA1) . Plazma enzym lecitin-cholesterol acyltransferáza (LCAT) převádí volný cholesterol do cholesterylesteru (více hydrofobní forma cholesterolu), který je pak izolováno do jádra lipoproteinové částice, nakonec způsobí, že nově syntetizované HDL převzít tvar koule . Částice HDL se zvětšují, protože cirkulují krví a začleňují více molekul cholesterolu a fosfolipidů z buněk a jiných lipoproteinů, například interakcí s transportérem ABCG1 a proteinem transportu fosfolipidů (PLTP) .

HDL transportuje cholesterol převážně do jater nebo steroidogenních orgánů, jako jsou nadledviny , vaječníky a varlata, přímou i nepřímou cestou. HDL je odstraněn HDL receptory, jako je scavenger receptor BI (SR-BI), které zprostředkovávají selektivní vychytávání cholesterolu z HDL. U lidí je pravděpodobně nejrelevantnější cesta nepřímá, která je zprostředkována proteinem pro přenos cholesterylesteru (CETP) . Tento protein vyměňuje triglyceridy VLDL za cholesterylestery HDL. Výsledkem je, že VLDL jsou zpracovány na LDL , které jsou odstraněny z oběhu cestou LDL receptoru . Triglyceridy nejsou v HDL stabilní, ale jsou degradovány jaterní lipázou, takže nakonec zůstanou malé částice HDL, které restartují příjem cholesterolu z buněk.

Cholesterol dodávaný do jater se po přeměně na žlučové kyseliny vylučuje do žluče, a tedy do střeva, buď přímo, nebo nepřímo . Dodávka HDL cholesterolu do nadledvin, vaječníků a varlat je důležitá pro syntézu steroidních hormonů .

Hdl1.svg

Několik kroků v metabolismu lipoproteinů o vysoké hustotě se podílejí na transportu cholesterolu z lipid-obtěžkané makrofágů z aterosklerotických tepen , nazývané pěnové buňky , do jater pro sekreci do žluče. Tato cesta byla nazývána reverzní transport cholesterolu a je považována za klasickou ochrannou funkci HDL vůči ateroskleróze.

HDL nese mnoho lipidových a proteinových druhů, z nichž některé mají velmi nízké koncentrace, ale jsou biologicky velmi aktivní. Například HDL a jeho proteinové a lipidové složky pomáhají inhibovat oxidaci , zánět , aktivaci endotelu , koagulaci a agregaci krevních destiček . Všechny tyto vlastnosti mohou přispět ke schopnosti HDL chránit před aterosklerózou a dosud není známo, které jsou nejdůležitější. Malá subfrakce HDL navíc poskytuje ochranu před prvokovým parazitem Trypanosoma brucei brucei . Tato HDL subfrakce, nazývaná trypanosomový lytický faktor (TLF), obsahuje specializované proteiny, které jsou velmi aktivní, ale jsou jedinečné pro molekulu TLF.

Při stresové reakci je sérum amyloid A , který je jedním z proteinů akutní fáze a apolipoproteinu, pod stimulací cytokinů ( interleukin 1 , interleukin 6 ) a kortizol produkovaný v kůře nadledvin a zanesený do poškozené tkáně na částice HDL. V místě zánětu přitahuje a aktivuje leukocyty. U chronických zánětů se jeho ukládání v tkáních projevuje jako amyloidóza .

Předpokládalo se, že koncentrace velkých částic HDL přesněji odráží ochranný účinek, na rozdíl od koncentrace celkových částic HDL. Tento poměr velkých částic HDL k celkovým částicím HDL se velmi liší a je měřen pouze sofistikovanějšími lipoproteinovými testy pomocí elektroforézy (původní metoda vyvinutá v 70. letech 20. století) nebo novějších metod spektroskopie NMR (viz také nukleární magnetická rezonance a spektroskopie ) vyvinutých 90. léta 20. století.

Subfrakce

Bylo identifikováno pět subfrakcí HDL. Od největších (a nejúčinnějších při odstraňování cholesterolu) po nejmenší (a nejméně účinné) jde o typy 2a, 2b, 3a, 3b a 3c.

Hlavní lipidy v lidském těle

Lipidy jsou heterogenní skupinou sloučenin, které jsou relativně nerozpustné ve vodě a rozpustné v nepolárních rozpouštědlech. Triglyceridy (TG), cholesterol a fosfolipidy jsou hlavními lipidy v těle. Jsou transportovány jako komplexy lipidů a proteinů známé jako lipoproteiny.

TG (triglyceridy): TG jsou tvořeny kombinací glycerolu se třemi molekulami mastné kyseliny. TG, jako hlavní složky VLDL a chylomikronů, hrají důležitou roli v metabolismu. Když tělo potřebuje jako zdroj energie mastné kyseliny, hormon glukagon signalizuje rozpad TG lipázou za uvolnění volných mastných kyselin. TG jsou ve vodě nerozpustné, nepolární neutrální tuky. Nejedná se o strukturální složky biologických membrán. Syntéza a skladování TG se většinou vyskytuje v játrech a tukové tkáni. Volné mastné kyseliny a glycerol musí být aktivovány před syntézou TG na acyl-coA a glycerol-3-fosfát.

Cholesterol: Název cholesterol pochází z řeckého chole (žluč) a stereos (pevná látka) a chemické přípony -ol pro alkohol. Je to základní strukturní složka buněčné membrány, kde je vyžadováno stanovení správné membránové propustnosti a tekutosti. Kromě toho je cholesterol důležitou složkou pro výrobu žlučových kyselin, steroidních hormonů a vitaminu D. Přestože je cholesterol důležitou a nezbytnou molekulou, vysoká hladina sérového cholesterolu je indikátorem onemocnění, jako jsou srdeční choroby. Asi 20–25% celkové denní produkce cholesterolu se vyskytuje v játrech.

Fosfolipidy: Fosfolipidy jsou TG, které jsou kovalentně vázány na fosfátovou skupinu esterovou vazbou. Fosfolipidy plní důležité funkce, včetně regulace permeability membrány a udržování elektronového transportního řetězce v mitochondriích. Podílejí se na reverzním transportu cholesterolu a pomáhají tak při odstraňování cholesterolu z těla. Podílejí se na přenosu signálu přes membrány a působí jako detergenty a pomáhají při solubilizaci cholesterolu.

Lipoprotein: Ty se skládají z centrálního jádra hydrofobního lipidu (včetně TG a cholesterylesterů) obaleného v hydrofilním obalu z polárního fosfolipidu, volného cholesterolu a apolipoproteinu. Existuje šest hlavních tříd lipoproteinů, které se liší relativním podílem jádrových lipidů a typem apoproteinu.

  • Chylomicrony
  • Částice VLDL-C
  • Částice IDL-C
  • Částice LDL-C
  • HDL-C částice
  • Lipoprotein (a) [LP (a)]

Epidemiologie

Muži mívají znatelně nižší hladiny HDL s menší velikostí a nižším obsahem cholesterolu než ženy. Muži mají také zvýšený výskyt aterosklerotických srdečních chorob. Konzumace alkoholu má tendenci zvyšovat hladiny HDL a mírná konzumace alkoholu je spojena s nižší úmrtností na kardiovaskulární choroby a ze všech příčin. Nedávné studie potvrzují skutečnost, že HDL má vyrovnávací roli při vyvažování účinků hyperkoagulačního stavu u diabetiků 2. typu a snižuje vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací u těchto pacientů. Výsledky získané v této studii také odhalily, že existuje významná negativní korelace mezi HDL a aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT).

Epidemiologické studie ukázaly, že vysoké koncentrace HDL (nad 60 mg/dl) mají ochrannou hodnotu proti kardiovaskulárním chorobám, jako je ischemická mrtvice a infarkt myokardu . Nízké koncentrace HDL (pod 40 mg/dl u mužů, pod 50 mg/dl u žen) zvyšují riziko aterosklerotických onemocnění.

Data z přelomové studie Framingham Heart Study ukázaly, že pro danou úroveň LDL se riziko srdečních onemocnění zvyšuje 10krát, protože HDL kolísá od vysokého k nízkému. Na druhou stranu, u pevné úrovně HDL se riziko zvyšuje 3krát, protože LDL se mění od nízké po vysokou.

Dokonce i lidé s velmi nízkými hladinami LDL jsou vystaveni zvýšenému riziku, pokud jejich hladiny HDL nejsou dostatečně vysoké.

Odhad HDL prostřednictvím přidruženého cholesterolu

Klinické laboratoře dříve měřily HDL cholesterol oddělením jiných lipoproteinových frakcí buď ultracentrifugací nebo chemickou precipitací s dvojmocnými ionty, jako je Mg 2+ , poté spojením produktů reakce cholesterol oxidázy s indikační reakcí. Referenční metoda stále používá kombinaci těchto technik. Většina laboratoří nyní používá automatizované homogenní analytické metody, ve kterých jsou lipoproteiny obsahující apo B blokovány pomocí protilátek proti apo B, poté kolorimetrická enzymová reakce měří cholesterol v neblokovaných částicích HDL. Lze také použít HPLC . Subfrakce (HDL-2C, HDL-3C) lze měřit, ale klinický význam těchto subfrakcí nebyl stanoven. Měření reaktivní kapacity apo-A lze použít k měření HDL cholesterolu, ale je považováno za méně přesné.

Doporučené rozsahy

American Heart Association , NIH a NCEP poskytnout soubor pokynů pro půstu hladiny HDL a riziko srdečních onemocnění .

Hladina mg/dl Hladina mmol /l Výklad
<40/50 muži/ženy <1,03 Nízký HDL cholesterol, zvýšené riziko považováno za korelované pro srdeční choroby
40–59 1,03–1,55 Střední úroveň HDL
> 59 > 1,55 Vysoká hladina HDL, optimální stav považován za korelovaný proti srdečním chorobám

Vysoký LDL s nízkou hladinou HDL je dalším rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.

Měření koncentrace a velikostí HDL

Vzhledem k tomu, že technologie snížila náklady a klinické studie nadále prokazují důležitost HDL, metody pro přímé měření koncentrací a velikosti HDL (které indikují funkci) při nižších nákladech se staly široce dostupné a stále více považovány za důležité pro hodnocení individuálního rizika pro progresivní arteriální nemoci a léčebné metody.

Měření elektroforézou

Protože částice HDL mají čistý záporný náboj a liší se podle hustoty a velikosti, používá se ultracentrifugace kombinovaná s elektroforézou již před rokem 1950 k vyčíslení koncentrace částic HDL a jejich třídění podle velikosti se specifickým objemem krevní plazmy. Větší částice HDL nesou více cholesterolu.

NMR měření

Koncentraci a velikosti lipoproteinových částic lze odhadnout pomocí otisku prstu nukleární magnetické rezonance .

Optimální celkové a velké koncentrace HDL

Koncentrace částic HDL jsou typicky rozděleny podle percentilů výskytu událostí na základě účastí a sledování osob ve studii MESA, studii lékařského výzkumu sponzorované americkým Národním institutem srdce, plic a krve.

Tabulka celkových částic HDL
Percentil MESA Celkové částice HDL μmol /L Výklad
> 75% > 34,9 Ti, kteří mají nejvyšší (optimální) celkové koncentrace částic HDL a nejnižší výskyt kardiovaskulárních chorob
50–75% 30,5–34,5 Ti se středně vysokými celkovými koncentracemi částic HDL a mírným výskytem kardiovaskulárních chorob
25–50% 26.7–30.5 Ti s nižšími celkovými koncentracemi částic HDL a hraničně vysokou mírou kardiovaskulárních onemocnění
0–25% <26.7 Ti, kteří mají nejnižší celkové koncentrace částic HDL a nejvyšší výskyt kardiovaskulárních chorob
Tabulka velkých (ochranných) částic HDL
Percentil MESA Velké HDL částice μmol /L Výklad
> 75% > 7.3 Ti, kteří mají nejvyšší (optimální) velké koncentrace částic HDL a nejnižší výskyt kardiovaskulárních chorob
50–75% 4,8–7,3 Ti se středně vysokými koncentracemi velkých HDL částic a mírným výskytem kardiovaskulárních chorob
25–50% 3.1–4.8 Ti s nižšími velkými koncentracemi HDL částic a hraničně vysokou mírou kardiovaskulárních onemocnění
0–25% <3.1 Ti s nejnižšími velkými koncentracemi HDL částic a nejvyšší mírou kardiovaskulárních chorob

K nejnižšímu výskytu aterosklerotických příhod v průběhu času dochází u pacientů s nejvyšší koncentrací celkových částic HDL (horní čtvrtina,> 75%) a nejvyššími koncentracemi velkých částic HDL. V rámci klinického testování je rutinně poskytováno několik dalších opatření, včetně koncentrací částic LDL, malých koncentrací částic LDL, koncentrací VLDL, odhadů inzulínové rezistence a standardních měření lipidů cholesterolu (pro srovnání plazmatických dat s výše popsanými metodami odhadu).

Paměť

Sérové ​​lipidy nalačno jsou spojovány s krátkodobou verbální pamětí. Ve velkém vzorku dospělých středního věku byl nízký HDL cholesterol spojen se špatnou pamětí a klesající hladiny během pětiletého období sledování byly spojeny s poklesem paměti.

Zvýšení hladin HDL

Zatímco vyšší hladiny HDL korelují s nižším rizikem kardiovaskulárních chorob, nebylo prokázáno, že by ke zvýšení zdraví bylo použito jakéhokoli léku používaného ke zvýšení HDL. Od roku 2017 se zkoumají četné změny životního stylu a léky ke zvýšení hladin HDL.

HDL lipoproteinové částice, které nesou apolipoprotein C3, jsou spojeny se zvýšeným, nikoli sníženým rizikem koronárních srdečních chorob.

Dieta a cvičení

Některé změny ve stravě a cvičení mohou mít pozitivní dopad na zvýšení hladin HDL:

Většina nasycených tuků zvyšuje HDL cholesterol v různé míře, ale také zvyšuje celkový a LDL cholesterol. Ketogenní dieta s vysokým obsahem tuků a přiměřeným obsahem bílkovin a nízkým obsahem sacharidů může mít podobnou odpověď na užívání niacinu (vitamín B3), jak je popsáno níže (snížení LDL a zvýšení HDL) prostřednictvím beta-hydroxybutyrátu spojujícího niacinový receptor 1 .

Rekreační drogy

Hladiny HDL lze zvýšit odvykáním kouření nebo mírným až středním příjmem alkoholu .

Konopí v neupravených analýzách, minulé a současné užívání konopí nebylo spojeno s vyššími hladinami HDL-C. Studie provedená na 4635 pacientech neprokázala žádný vliv na hladiny HDL-C (P = 0,78) [průměr (standardní chyba) hodnoty HDL-C u kontrolních subjektů (nikdy nepoužito), minulých uživatelů a současných uživatelů bylo 53,4 (0,4), 53,9 (0,6) respektive 53,9 (0,7) mg/dl].

Farmaceutické léky a niacin

Farmakologická terapie ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu zahrnuje použití fibrátů a niacinu . Navzdory účinkům na lipidy nebylo prokázáno, že by fibráty měly vliv na celkovou smrt ze všech příčin.

Niacin (vitamín B3) zvyšuje HDL selektivní inhibicí jaterní diacylglycerol acyltransferázy 2, snížením syntézy triglyceridů a sekrecí VLDL prostřednictvím receptoru HM74 jinak známého jako niacinový receptor 2 a HM74A / GPR109A, niacinový receptor 1 .

Farmakologické (1 až 3 gramy/den) dávky niacinu zvyšují hladiny HDL o 10–30%, což z něj činí nejsilnější prostředek ke zvýšení HDL-cholesterolu. Randomizovaná klinická studie prokázala, že léčba niacinem může významně snížit progresi aterosklerózy a kardiovaskulární příhody. Niacinové produkty prodávané jako „no-flush“, tj. Bez vedlejších účinků, jako je „niacin flush “, neobsahují však volnou kyselinu nikotinovou, a jsou proto neúčinné při zvyšování HDL, zatímco produkty prodávané jako „s prodlouženým uvolňováním“ mohou obsahují volnou kyselinu nikotinovou, ale „některé značky jsou hepatotoxické“; doporučená forma niacinu pro zvýšení HDL je proto nejlevnějším přípravkem s okamžitým uvolňováním. Jak fibráty, tak niacin zvyšují arteriální toxický homocystein , což je účinek, kterému lze čelit konzumací multivitaminu s relativně vysokým množstvím vitamínů B, ale několika evropskými studiemi nejpopulárnějších koktejlů s vitamíny B, přičemž studie ukazuje průměrné snížení 30% homocystein, i když nevykazuje problémy, také neprokázal žádný přínos při snižování výskytu kardiovaskulárních příhod. Studie niacinu z roku 2011 byla brzy zastavena, protože pacienti přidávající niacin ke své léčbě statiny nevykazovali žádné zvýšení zdraví srdce, ale došlo ke zvýšení rizika mrtvice.

Naopak, zatímco použití statinů je účinné proti vysokým hladinám LDL cholesterolu, většina z nich má na zvýšení HDL cholesterolu malý nebo žádný účinek. Bylo však prokázáno, že rosuvastatin a pitavastatin významně zvyšují hladiny HDL.

Bylo prokázáno, že Lovaza zvyšuje HDL-C. Dosavadní nejlepší důkazy naznačují, že nemá žádný přínos pro primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárních chorob.

Ačkoli to ještě nebylo schváleno FDA, modulátor PPAR (někdy označovaný jako SARM ) GW501516 , v současné době výzkumná chemikálie (není určena pro lidskou spotřebu), prokázal pozitivní účinek na HDL-C a antiaterogenní, kde LDL je problém.

Viz také

Reference

externí odkazy