Růstový hormon - Growth hormone

Růstový hormon 1 (hypofýza)
Somatotropin. GIF
Růstový hormon
Identifikátory
Symbol GH1
Gen NCBI 2688
HGNC 4261
OMIM 139250
Ref NM_022562
UniProt P01241
Další údaje
Místo Chr. 17 q22-q24
Růstový hormon 2 (placentární)
Identifikátory
Symbol GH2
Gen NCBI 2689
HGNC 4262
OMIM 139240
Ref NM_002059
UniProt P01242
Další údaje
Místo Chr. 17 q22-q24

Růstový hormon ( GH ) nebo somatotropin , také známý jako lidský růstový hormon ( hGH nebo HGH ) ve své lidské podobě, je peptidový hormon , který stimuluje růst, buněčné reprodukci, a regeneraci buněk u lidí a jiných živočichů. Je tedy důležitý v lidském vývoji . GH také stimuluje produkci IGF-1 a zvyšuje koncentraci glukózy a volných mastných kyselin . Je to typ mitogenu, který je specifický pouze pro receptory na určitých typech buněk. GH je 191- aminokyselina , jednořetězcový polypeptid , který je syntetizován, skladován a vylučován somatotropic buňkami v bočních křídlech přední hypofýzy žláza.

Rekombinantní forma hGH názvem somatropin ( INN ) se používá jako lék na předpis k léčbě dětských poruch růstu a dospělých deficit růstového hormonu . Ve Spojených státech je legálně dostupný pouze v lékárnách na předpis od licencovaného poskytovatele zdravotní péče. V posledních letech ve Spojených státech někteří poskytovatelé zdravotní péče předepisují růstový hormon u starších osob ke zvýšení vitality . Ačkoli je to legální, účinnost a bezpečnost tohoto použití pro HGH nebyla testována v klinickém hodnocení. Mnoho funkcí hGH zůstává neznámých.

Ve své roli anabolického činidla byl HGH používán sportovci nejméně od roku 1982 a byl zakázán MOV a NCAA . Tradiční analýza moči nedetekuje doping s HGH, takže zákaz byl prosazen až počátkem roku 2000, kdy se začaly vyvíjet krevní testy, které by mohly rozlišovat mezi přirozeným a umělým HGH. Krevní testy prováděné WADA na olympijských hrách 2004 v Athénách v Řecku byly zaměřeny především na HGH. Použití léku pro zvýšení výkonu není v současné době schváleno FDA .

GH byl studován pro použití při účinnějším chovu hospodářských zvířat v průmyslovém zemědělství a bylo vyvinuto několik úsilí k získání vládního souhlasu s používáním GH v živočišné výrobě. Tato použití byla kontroverzní. Ve Spojených státech je jediným použitím GH schváleného FDA pro hospodářská zvířata použití kravské specifické formy GH nazývané bovinní somatotropin pro zvýšení produkce mléka u dojnic. Maloobchodníci mohou označovat nádoby na mléko vyrobené s hovězím somatotropinem nebo bez něj.

Nomenklatura

Názvy somatotropin ( STH ) nebo somatotropní hormon označují růstový hormon přirozeně produkovaný u zvířat a extrahovaný z jatečně upravených těl. Hormon extrahovaný z lidských mrtvol je zkráceně hGH . Hlavní růstový hormon produkovaný technologií rekombinantní DNA má schválený generický název ( INN ) somatropin a obchodní značku Humatrope a je ve vědecké literatuře řádně zkrácen na rhGH. Od svého zavedení v roce 1992 je Humatrope zakázaným sportovním dopingovým agentem a v této souvislosti se označuje jako HGH.

Biologie

Gen

Geny pro lidský růstový hormon, známé jako růstový hormon 1 (somatotropin; hypofyzární růstový hormon) a růstový hormon 2 (placentární růstový hormon; varianta růstového hormonu), jsou lokalizovány v oblasti q22-24 chromozomu 17 a jsou úzce příbuzné lidskému chorionu somatomammotropin (také známý jako placentární laktogen ) geny. GH, lidský chorionický somatomammotropin a prolaktin patří do skupiny homologních hormonů s růstovou a laktogenní aktivitou.

Struktura

Hlavní izoformou lidského růstového hormonu je protein se 191 aminokyselinami a molekulovou hmotností 22 124 daltonů . Struktura obsahuje čtyři šroubovice nezbytné pro funkční interakci s receptorem GH. Zdá se, že ve struktuře je GH evolučně homologní s prolaktinem a chorionickým somatomammotropinem. Navzdory výrazné strukturální podobnosti mezi růstovým hormonem z různých druhů mají pouze lidské opičí růstové hormony a opice Starého světa významné účinky na receptor lidského růstového hormonu .

V hypofýze existuje několik molekulárních izoforem GH, které se uvolňují do krve. Zejména varianta přibližně 20 kDa pocházející z alternativního sestřihu je přítomna v poměrně konstantním poměru 1: 9, zatímco v nedávné době byla ve vyšších poměrech také hlášena další varianta ~ 23-24 kDa ve stavech po cvičení. Tato varianta nebyla identifikována, ale bylo navrženo, aby se shodovala s 22 kDa glykosylovanou variantou 23 kDa identifikovanou v hypofýze. Kromě toho tyto varianty cirkulují částečně vázány na protein (protein vázající růstový hormon , GHBP), který je zkrácenou částí receptoru růstového hormonu , a podjednotku labilní v kyselině (ALS).

Nařízení

Sekrece růstového hormonu (GH) v hypofýze je regulována neurosekrečními jádry hypotalamu . Tyto buňky uvolňují peptidy hormon uvolňující růstový hormon (GHRH nebo somatocrinin ) a hormon inhibující růstový hormon (GHIH nebo somatostatin ) do hypofyzární portální žilní krve obklopující hypofýzu. Uvolňování GH v hypofýze je primárně určeno rovnováhou těchto dvou peptidů, která je zase ovlivněna mnoha fyziologickými stimulátory (např. Cvičením, výživou, spánkem) a inhibitory (např. Volnými mastnými kyselinami) sekrece GH.

Somatotropní buňky v přední hypofýze pak syntetizují a vylučují GH pulzujícím způsobem, v reakci na tyto podněty hypotalamem. Největší a nejpředvídatelnější z těchto vrcholů GH nastává přibližně hodinu po nástupu spánku s plazmatickými hladinami 13 až 72 ng/ml. Jinak existují velké rozdíly mezi dny a jednotlivci. Téměř padesát procent sekrece GH se vyskytuje během třetí a čtvrté spánkové fáze NREM . Záchvaty sekrece během dne se vyskytují v 3- až 5hodinových intervalech. Plazmatická koncentrace GH během těchto píků se může pohybovat od 5 do dokonce 45 ng/ml. Mezi vrcholy jsou bazální hladiny GH nízké, obvykle méně než 5 ng/ml po většinu dne a noci. Dodatečná analýza pulzativního profilu GH popsaná ve všech případech nižší než 1 ng/ml pro bazální hladiny, zatímco maximální vrcholy se nacházely kolem 10-20 ng/ml.

Je známo, že řada sekrecí ovlivňuje sekreci GH, jako je věk, pohlaví, strava, cvičení, stres a další hormony. Mladí dospívající vylučují GH rychlostí přibližně 700 μg/den, zatímco zdraví dospělí vylučují GH přibližně 400 μg/den. Spánková deprivace obecně potlačuje uvolňování GH, zejména po rané dospělosti.

Mezi stimulátory sekrece růstového hormonu (GH) patří:

Mezi inhibitory sekrece GH patří:

Kromě kontroly endogenními a stimulačními procesy je známo , že řada cizích sloučenin ( xenobiotika, jako jsou léky a endokrinní disruptory ) ovlivňuje sekreci a funkci GH.

Funkce

Hlavní cesty v endokrinní regulaci růstu

Účinky růstového hormonu na tkáně těla lze obecně popsat jako anabolické (budování). Stejně jako většina ostatních proteinových hormonů působí GH interakcí se specifickým receptorem na povrchu buněk.

Zvýšená výška v dětství je nejznámějším účinkem GH. Výška se zdá být stimulována alespoň dvěma mechanismy:

  1. Protože polypeptidové hormony nejsou rozpustné v tucích , nemohou proniknout do buněčných membrán . GH tedy uplatňuje některé ze svých účinků vazbou na receptory na cílových buňkách, kde aktivuje dráhu MAPK/ERK . Prostřednictvím tohoto mechanismu GH přímo stimuluje dělení a množení chondrocyty v chrupavce .
  2. GH také stimuluje prostřednictvím signální dráhy JAK-STAT produkci inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1, dříve známý jako somatomedin C), hormonu homologního s proinzulinem . Jater je hlavní cílový orgán GH pro tento proces, a je hlavním místem IGF-1 výroby. IGF-1 má účinky stimulující růst na celou řadu tkání. Další IGF-1 je generován v cílových tkáních, což z něj dělá endokrinní i autokrinní / parakrinní hormon. IGF-1 má také stimulační účinky na aktivitu osteoblastů a chondrocytů na podporu růstu kostí.

Kromě zvýšení výšky u dětí a mladistvých má růstový hormon na tělo mnoho dalších účinků:

Biochemie

GH má krátký biologický poločas asi 10 až 20 minut.

Klinický význam

Přebytek

Nejčastějším onemocněním nadbytku GH je nádor hypofýzy složený ze somatotropních buněk přední hypofýzy. Tyto somatotrofní adenomy jsou benigní a rostou pomalu a postupně produkují stále více GH. Po celá léta jsou hlavními klinickými problémy nadbytek GH. Nakonec může být adenom dostatečně velký, aby způsoboval bolesti hlavy, zhoršoval vidění tlakem na zrakové nervy nebo způsoboval nedostatek jiných hormonů hypofýzy výtlakem.

Prodloužený nadbytek GH zesiluje kosti čelisti, prsty na rukou a nohou, což má za následek tíhu čelisti a zvětšení číslic, označovaných jako akromegalie . Mezi doprovodné problémy může patřit pocení, tlak na nervy (např. Syndrom karpálního tunelu ), svalová slabost, nadbytek globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), inzulínová rezistence nebo dokonce vzácná forma diabetu 2. typu a snížená sexuální funkce.

Nádory vylučující GH jsou typicky rozpoznávány v páté dekádě života. Je extrémně vzácné, že se takový nádor objeví v dětství, ale pokud ano, nadměrný GH může způsobit nadměrný růst, tradičně označovaný jako hypofyzární gigantismus .

Chirurgické odstranění je obvyklou léčbou nádorů produkujících GH. Za určitých okolností lze ke zmenšení funkce nádoru nebo bloku použít soustředěné záření nebo antagonistu GH, jako je pegvisomant . K blokování sekrece GH lze použít další léky, jako je oktreotid (agonista somatostatinu) a bromokriptin ( agonista dopaminu ), protože somatostatin i dopamin negativně inhibují uvolňování GH zprostředkované GHRH z přední hypofýzy.

Nedostatek

Účinky nedostatku růstového hormonu (GH) se liší v závislosti na věku, ve kterém se vyskytují. Změny v somatomedinu mohou mít za následek nedostatek růstového hormonu pomocí dvou známých mechanismů; selhání tkání reagovat na somatomedin nebo selhání jater produkovat somatomedin. Hlavními projevy nedostatku GH u dětí jsou selhání růstu , vývoj nízké postavy a zpožděná sexuální dospělost. U dospělých přispívá změna somatomedinu ke zvýšené aktivitě osteoklastů , což má za následek slabší kosti, které jsou náchylnější k patologické zlomenině a osteoporóze . Nedostatek je však u dospělých vzácný, přičemž nejčastější příčinou je adenom hypofýzy . Mezi další příčiny dospělých patří pokračování dětského problému, další strukturální léze nebo trauma a velmi vzácně idiopatická GHD.

Dospělí s GHD „mívají relativní nárůst tukové hmoty a relativní pokles svalové hmoty a v mnoha případech sníženou energii a kvalitu života“.

Diagnostika nedostatku GH zahrnuje vícestupňový diagnostický proces, který obvykle vyvrcholí stimulačními testy GH, aby se zjistilo, zda pacientova hypofýza uvolní pulz GH, když je vyprovokován různými podněty.

Psychologické efekty

Kvalita života

Několik studií, primárně zahrnujících pacienty s nedostatkem GH , navrhlo zásadní roli GH v duševní i emoční pohodě a udržení vysoké energetické hladiny. Dospělí s nedostatkem GH mají často vyšší míru deprese než bez ní. Zatímco substituční terapie GH byla navržena k léčbě deprese v důsledku nedostatku GH, dlouhodobé účinky takové terapie nejsou známy.

Kognitivní funkce

GH byl také studován v kontextu kognitivních funkcí , včetně učení a paměti. Zdá se, že GH u lidí zlepšuje kognitivní funkce a může být užitečný při léčbě pacientů s kognitivní poruchou, která je důsledkem nedostatku GH.

Lékařské využití

Náhradní terapie

GH se používá jako substituční terapie u dospělých s deficitem GH s nástupem v dětství nebo v dospělosti (obvykle v důsledku získaného nádoru hypofýzy). U těchto pacientů výhody různě zahrnovaly redukci tukové hmoty, zvýšení svalové hmoty, zvýšení hustoty kostí, zlepšení lipidového profilu, snížení kardiovaskulárních rizikových faktorů a zlepšení psychosociální pohody.

Jiná schválená použití

GH lze použít k léčbě stavů, které produkují malou postavu, ale nesouvisejí s nedostatky v GH. Výsledky však nejsou tak dramatické ve srovnání s nízkou postavou, kterou lze připsat pouze nedostatku GH. Příklady dalších příčin krátkosti často léčených GH jsou Turnerův syndrom , chronické selhání ledvin , Prader -Williho syndrom , nitroděložní omezení růstu a těžká idiopatická nízká postava . Vyšší („farmakologické“) dávky jsou nutné k tomu, aby se za těchto podmínek dosáhlo významného zrychlení růstu, přičemž hladiny v krvi budou výrazně vyšší než normální („fyziologické“).

Jedna verze rHGH byla také schválena FDA pro udržení svalové hmoty při chřadnutí v důsledku AIDS .

Použití mimo označení

Off-label předpis HGH je kontroverzní a může být nezákonné.

Nároky na GH jako léčbu proti stárnutí pocházejí z roku 1990, kdy New England Journal of Medicine publikoval studii, kde byl GH použit k léčbě 12 mužů nad 60 let. Na konci studie všichni muži vykazovali statisticky významné zvýšení tělesná hmotnost a kostní minerální hustota, zatímco kontrolní skupina ne. Autoři studie poznamenali, že tato vylepšení byla opakem změn, které by normálně nastaly během 10 až 20 letého stárnutí. Navzdory skutečnosti, že autoři nikdy netvrdili, že GH zvrátil samotný proces stárnutí, jejich výsledky byly mylně interpretovány tak, že naznačují, že GH je účinný prostředek proti stárnutí. To vedlo k tomu, že organizace jako kontroverzní Americká akademie medicíny proti stárnutí propagovaly používání tohoto hormonu jako „prostředku proti stárnutí“.

Metaanalýza klinických studií na toto téma na Stanfordské univerzitě publikovaná na začátku roku 2007 ukázala, že aplikace GH na zdravé starší pacienty zvýšila svaly o přibližně 2 kg a snížila tělesný tuk o stejné množství. To však byly jediné pozitivní účinky užívání GH. Nebyly ovlivněny žádné další kritické faktory, jako je hustota kostí, hladiny cholesterolu, měření lipidů, maximální spotřeba kyslíku nebo jakýkoli jiný faktor, který by naznačoval zvýšenou kondici. Výzkumníci také neobjevili žádný nárůst svalové síly, což je vedlo k přesvědčení, že GH pouze nechal tělo ukládat více vody do svalů než zvyšovat svalový růst. To by vysvětlovalo nárůst libové tělesné hmotnosti.

GH byl také experimentálně použit k léčbě roztroušené sklerózy , ke zvýšení úbytku hmotnosti u obezity , stejně jako u fibromyalgie , srdečního selhání , Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy a popálenin. GH byl také experimentálně použit u pacientů se syndromem krátkého střeva ke snížení požadavku na celkovou intravenózní parenterální výživu .

V roce 1990 americký Kongres schválil souhrnný zákon o zločinu, zákon o kontrole kriminality z roku 1990 , který pozměnil federální zákon o potravinách, léčivech a kosmetice , který klasifikoval anabolické steroidy jako kontrolované látky a přidal nový oddíl, který uvedl, že osoba, která „ vědomě distribuuje nebo má v úmyslu distribuovat lidský růstový hormon pro jakékoli jiné použití u lidí, než je léčba nemoci nebo jiného uznávaného zdravotního stavu, kde takové použití schválil ministr zdravotnictví a sociálních služeb, “dopustil se trestného činu .

Drug Enforcement Administration of amerického ministerstva spravedlnosti se domnívá, off-label předepisování HGH za protiprávní, a je klíčovým cesta pro nedovolené distribuce HGH. Tuto sekci také interpretovali někteří lékaři, zejména autoři článku s komentářem publikovaného v časopise Journal of the American Medical Association v roce 2005, což znamená, že předepisování HGH mimo označení může být považováno za nezákonné. A některé články v populárním tisku, jako například ty, které kritizují farmaceutický průmysl pro prodej léků pro použití mimo označení (s obavami z porušení etiky) učinily pádné prohlášení o tom, zda lékaři mohou předepisovat HGH off-label: „Na rozdíl od jiných léků na předpis, HGH může být předepsán pouze pro specifická použití. Prodej v USA je ze zákona omezen na léčbu vzácných růstových vad u dětí a několika neobvyklých stavů, jako je syndrom krátkého střeva nebo syndrom Prader-Willi, vrozené onemocnění, které způsobuje snížení svalového tonusu a nedostatek hormonů v pohlavních žlázách. " Kliniky proti stárnutí, kde lékaři předepisují, spravují a prodávají HGH lidem, jsou zároveň velkým byznysem. V článku z roku 2012 na veletrhu Vanity Fair na otázku, jak předpisy HGH daleko převyšují počet dospělých pacientů s odhadovaným nedostatkem HGH, Dragos Roman, který vede tým FDA, který kontroluje léky v endokrinologii, řekl: „FDA ne regulovat použití HGH mimo označení Někdy se používá přiměřeně. Někdy není. "

Vedlejší efekty

Reakce v místě vpichu je běžná. Vzácněji mohou pacienti zaznamenat otoky kloubů, bolesti kloubů, syndrom karpálního tunelu a zvýšené riziko diabetu . V některých případech může pacient vyvolat imunitní odpověď proti GH. GH může být také rizikovým faktorem Hodgkinova lymfomu .

Jeden průzkum dospělých, kteří byli v dětství léčeni náhradním kadaverem GH (který se od roku 1985 nikde na světě nepoužívá), ukázal mírně zvýšený výskyt rakoviny tlustého střeva a rakoviny prostaty, ale souvislost s léčbou GH nebyla stanovena.

Vylepšení výkonu

První popis použití GH jako dopingového činidla byl „Příručka podzemních steroidů“ Dana Duchaina, která vzešla z Kalifornie v roce 1982; není známo, kde a kdy byl GH poprvé použit tímto způsobem.

Sportovci v mnoha sportech používali lidský růstový hormon, aby se pokusili zlepšit svůj sportovní výkon. Některé nedávné studie nebyly schopny podpořit tvrzení, že lidský růstový hormon může zlepšit sportovní výkon profesionálních mužských sportovců. Mnoho atletických společností zakazuje používání GH a vydá sankce proti sportovcům, kteří jsou přistiženi při jeho používání. Protože je však GH silný endogenní protein, je velmi obtížné detekovat doping GH. Ve Spojených státech je GH legálně dostupný pouze na předpis od lékaře.

Doplňky stravy

Aby se využila myšlenka, že GH může být užitečný v boji proti stárnutí, mají společnosti prodávající doplňky stravy webové stránky prodávající v reklamním textu produkty spojené s GH, s lékařsky znějícími názvy popsanými jako „HGH Releasers“. Mezi typické přísady patří aminokyseliny, minerály, vitamíny a/nebo bylinné extrakty, jejichž kombinace je popsána tak, že způsobuje, že tělo produkuje více GH s odpovídajícími příznivými účinky. Ve Spojených státech, protože tyto výrobky jsou prodávány jako doplňky stravy, je nezákonné, aby obsahovaly GH, což je droga. Podle amerických zákonů také výrobky prodávané jako doplňky stravy nemohou tvrdit, že doplněk léčí nebo předchází jakékoli nemoci nebo stavu a reklamní materiál musí obsahovat prohlášení, že zdravotní tvrzení nejsou schválena FDA. FTC a FDA vymáhají dodržování zákonů, když se dozvědí o jejich porušení.

Zemědělské využití

Ve Spojených státech je legální dávat hovězí GH dojnicím ke zvýšení produkce mléka a je zákonné používat GH při chovu krav pro hovězí maso; viz článek o hovězím somatotropinu , krmení skotu , chovu dojnic a kontroverzi hovězího hormonu .

Použití GH v chovu drůbeže je ve Spojených státech nezákonné. Podobně žádné kuřecí maso na prodej v Austrálii nepodává hormony.

Několik společností se pokusilo schválit FDA verzi GH pro použití u prasat (prasečí somatotropin), ale všechny žádosti byly staženy.

Historie vývoje léčiv

Identifikace, čištění a pozdější syntéza růstového hormonu je spojena s Choh Hao Li . Genentech propagoval první použití rekombinantního lidského růstového hormonu pro lidskou terapii v roce 1981.

Před jeho výrobu rekombinantní DNA technologií, růstový hormon se používají k léčbě nedostatky byla extrahována z hypofýz z mrtvol . Pokusy o vytvoření zcela syntetického HGH se nezdařily. Omezené dodávky HGH vedly k omezení terapie HGH na léčbu idiopatické nízké postavy. John C. Beck a jeho kolegové z Montrealu provedli koncem 50. let 20. století velmi omezené klinické studie růstového hormonu pocházejícího z opice starého světa, makaka rhesus . Studie publikovaná v roce 1957, která byla provedena na "13letém muži s dobře zdokumentovaným hypopituitarismem sekundárním k crainiophyaryngioma", zjistila, že: "Lidský a opičí růstový hormon vedl k významnému zlepšení ukládání dusíku ... ( a) došlo k retenci draslíku, fosforu, vápníku a sodíku ... Během obou období došlo k nárůstu tělesné hmotnosti ... během obou období růstu došlo k významnému zvýšení vylučování aldosteronu močí hormon. To bylo nejvýrazněji zaznamenáno u lidského růstového hormonu ... Porušení křivky tolerance glukózy bylo evidentní po 10 dnech podávání lidského růstového hormonu. Pátý den podávání opičího růstu nebyla prokazatelná žádná změna tolerance glukózy hormon." Druhá studie, publikovaná v roce 1958, byla provedena na šesti lidech: stejný předmět jako vědecký článek; 18letý muž se statickou a sexuální retardací a kosterním věkem mezi 13 a 14 lety; 15letá žena s dobře zdokumentovaným hypopituitarismem sekundárním kraniofaryngiomu; 53letá žena s karcinomem prsu a rozšířenými kosterními metastázami; 68letá žena s pokročilou postmenopauzální osteoporózou; a zdravého 24letého studenta medicíny bez jakýchkoli klinických nebo laboratorních důkazů systémového onemocnění.

V roce 1985 byly nalezeny neobvyklé případy Creutzfeldt-Jakobovy choroby u jedinců, kteří dostali HGH pocházející z mrtvoly před deseti až patnácti lety. Na základě předpokladu, že infekční priony způsobující onemocnění byly přeneseny spolu s HGH pocházejícím z mrtvoly, byl HGH pocházející z mrtvoly stažen z trhu.

V roce 1985 biosyntetický lidský růstový hormon nahradil lidský růstový hormon odvozený z hypofýzy pro terapeutické použití v USA a jinde.

V roce 2005 rekombinantní růstové hormony dostupné ve Spojených státech (a jejich výrobcích) zahrnovaly Nutropin ( Genentech ), Humatrope ( Lilly ), Genotropin ( Pfizer ), Norditropin ( Novo ) a Saizen ( Merck Serono ). V roce 2006 schválil americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) verzi rHGH s názvem Omnitrope (Sandoz). Forma růstového hormonu s prodlouženým uvolňováním, Nutropin Depot (Genentech a Alkermes), byla schválena FDA v roce 1999, což umožňovalo méně injekcí (každé 2 nebo 4 týdny místo denně); Genentech/Alkermes však tento produkt v roce 2004 z finančních důvodů ukončil (Nutropin Depot vyžadoval na výrobu podstatně více zdrojů než zbytek řady Nutropin).

Viz také

Reference

externí odkazy