Lidský metabolismus železa - Human iron metabolism

Diagram ukazující zobecněný pohled na homeostázu buněčného železa u lidí. K importu železa může dojít prostřednictvím endocytózy transferinového receptoru 1 nebo prostřednictvím dovozců železného železa DMT1 a ZIP14 , které vyžadují aktivitu reduktáz železa, jako jsou STEAP2 , SDR-2 a Dcytb . Intracelulární železo může být skladováno ve feritinu a použito pro biosyntézu proteinů nebo pro generování reaktivních druhů kyslíku (ROS) a regulaci transkripce prostřednictvím proteinů vázajících elementy reagující na železo (IRP1/2). Export probíhá prostřednictvím ferroportinu , kterému často pomáhá hephaestin (Hp) a/nebo ceruloplasmin (Cp), a je potlačován hepcidinem .

Metabolismu člověka železo je soubor chemických reakcí, které udržují lidské homeostázy z železa na systémovou a buněčné úrovni. Železo je pro tělo nezbytné a potenciálně toxické. Kontrola hladin železa v těle je kriticky důležitou součástí mnoha aspektů lidského zdraví a nemocí. Hematologové se zajímali zejména o systémový metabolismus železa, protože železo je nezbytné pro červené krvinky , kde je obsažena většina železa v lidském těle. Porozumění metabolismu železa je také důležité pro pochopení chorob přetížení železem , jako je dědičná hemochromatóza a nedostatek železa , jako je anémie s nedostatkem železa .

Význam regulace železa

Struktura Heme b ; „Fe“ je chemický symbol železa, „II“ označuje jeho oxidační stav.

Železo je nezbytným biologickým prvkem pro většinu forem života, od bakterií po savce . Jeho důležitost spočívá v jeho schopnosti zprostředkovat přenos elektronů. Ve železnatém stavu (Fe ²⁺ ) železo působí jako donor elektronů , zatímco v železitém stavu (Fe ³⁺ ) působí jako akceptor . Železo tedy hraje zásadní roli při katalýze enzymatických reakcí, které zahrnují přenos elektronů (redukce a oxidace, redox ). Bílkoviny mohou obsahovat železo jako součást různých kofaktorů , jako jsou klastry železo-síra (Fe-S) a skupiny hemů , z nichž oba jsou shromážděny v mitochondriích .

Buněčné dýchání

Lidské buňky vyžadují železo, aby získaly energii jako ATP z vícestupňového procesu známého jako buněčné dýchání, konkrétněji z oxidativní fosforylace v mitochondriálních cristae . Železo je přítomno v klastrech železo -síra a hemových skupinách proteinů řetězce transportu elektronů, které generují protonový gradient, který umožňuje ATP syntáze syntetizovat ATP ( chemiosmóza ).

Hemové skupiny jsou součástí hemoglobinu , proteinu nacházejícího se v červených krvinkách, který slouží k transportu kyslíku z plic do jiných tkání. V myoglobinu jsou také přítomny hemové skupiny pro ukládání a difúzi kyslíku ve svalových buňkách.

Transport kyslíku

Lidské tělo potřebuje železo pro transport kyslíku. Kyslík (O ₂ ) je nezbytný pro fungování a přežití téměř všech typů buněk. Kyslík je transportován z plic do zbytku těla vázán na hemovou skupinu hemoglobinu v červených krvinkách. Ve svalových buňkách váže železo kyslík na myoglobin , který reguluje jeho uvolňování.

Toxicita

Železo je také potenciálně toxické. Jeho schopnost darovat a přijímat elektrony znamená, že může katalyzovat přeměnu peroxidu vodíku na volné radikály . Volné radikály mohou způsobit poškození celé řady buněčných struktur a v konečném důsledku buňku usmrtit.

Železo navázané na proteiny nebo kofaktory , jako je hem, je bezpečné. V buňce také prakticky neexistují žádné skutečně volné ionty železa, protože snadno tvoří komplexy s organickými molekulami. Část nitrobuněčného železa je však vázána na komplexy s nízkou afinitou a nazývá se labilní železo nebo „volné“ železo. Železo v takových komplexech může způsobit poškození, jak je popsáno výše.

Aby se zabránilo tomuto druhu poškození, všechny formy života, které používají železo, váží atomy železa na bílkoviny . Tato vazba umožňuje buňkám těžit ze železa a zároveň omezuje její schopnost škodit. Typické intracelulární labilní koncentrace železa v bakteriích jsou 10–20 mikromolů, i když mohou být 10krát vyšší v anaerobním prostředí, kde jsou volné radikály a reaktivní druhy kyslíku vzácnější. V savčích buňkách jsou intracelulární labilní koncentrace železa typicky menší než 1 mikromolární, méně než 5 procent celkového buněčného železa.

Bakteriální ochrana

Elektronový mikrograf E. coli . Většina bakterií, které způsobují lidské nemoci, potřebuje k životu a množení železo.

V reakci na systémovou bakteriální infekci imunitní systém zahájí proces známý jako zadržování železa . Pokud mají bakterie přežít, musí ze svého prostředí získávat železo. Bakterie způsobující onemocnění to dělají mnoha způsoby, včetně uvolnění molekul vázajících železo nazývaných siderofory a jejich následné resorpce za účelem získání železa nebo vychytávání železa z hemoglobinu a transferinu . Čím těžší musí bakterie pracovat, aby získaly železo, tím větší metabolickou cenu musí zaplatit. To znamená, že bakterie zbavené železa se množí pomaleji. Zdá se tedy, že kontrola hladin železa je důležitou obranou proti mnoha bakteriálním infekcím. Některé druhy bakterií vyvinuly strategie, jak tuto obranu obejít, bakterie způsobující TBC mohou sídlit v makrofágech , které představují prostředí bohaté na železo, a Borrelia burgdorferi místo železa používá mangan . Lidé se zvýšeným množstvím železa, jako například u hemochromatózy, jsou náchylnější k některým bakteriálním infekcím.

Ačkoli je tento mechanismus elegantní reakcí na krátkodobou bakteriální infekci, může způsobit problémy, pokud trvá tak dlouho, že je tělo zbaveno potřebného železa pro produkci červených krvinek. Zánětlivé cytokiny stimulují játra k produkci proteinu regulátoru metabolismu železa hepcidinu , který snižuje dostupné železo. Pokud se hladiny hepcidinu zvýší v důsledku nebakteriálních zdrojů zánětu, jako jsou virové infekce, rakovina, autoimunitní onemocnění nebo jiná chronická onemocnění, může dojít k anémii chronického onemocnění . V tomto případě zadržování železa ve skutečnosti narušuje zdraví tím, že brání výrobě dostatečného množství červených krvinek obsahujících hemoglobin.

Zásoby železa v těle

Ilustrace produkce krvinek v kostní dřeni . Při nedostatku železa kostní dřeň produkuje méně krvinek a jak se nedostatek zhoršuje, buňky se zmenšují.

Většina dobře živených lidí v průmyslových zemích má v těle 4 až 5 gramů železa (∼38 mg železa/kg tělesné hmotnosti u žen a ∼50 mg železa/kg těla u mužů). Z toho asi2,5 g je obsaženo v hemoglobinu potřebném k přenosu kyslíku krví (přibližně 0,5 mg železa na ml krve) a většina zbytku (přibližně 2 gramy u dospělých mužů a o něco méně u žen v plodném věku) v feritinových komplexech, které jsou přítomny ve všech buňkách, ale nejčastěji v kostní dřeni, játrech a slezině . Játrové zásoby feritinu jsou primárním fyziologickým zdrojem rezervního železa v těle. Zásoby železa v průmyslových zemích bývají nižší u dětí a žen v plodném věku než u mužů a starších osob. Ženy, které musí použít své zásoby ke kompenzaci železa ztraceného během menstruace , těhotenství nebo kojení, mají nižší zásoby nehemoglobinu v těle, které mohou zahrnovat500 mg nebo ještě méně.

Z celkového obsahu železa v těle asi 400 mg je věnováno buněčným proteinům, které používají železo pro důležité buněčné procesy, jako je ukládání kyslíku (myoglobin) nebo provádění redoxních reakcí ( cytochromů ) produkujících energii . Poměrně malé množství (3–4 mg) cirkuluje plazmou vázané na transferin. Díky své toxicitě je volné rozpustné železo v těle udržováno v nízké koncentraci.

Nedostatek železa nejprve ovlivňuje ukládání železa v těle a vyčerpání těchto zásob je považováno za relativně asymptomatické, i když s tím byly spojeny některé vágní a nespecifické příznaky . Protože železo je primárně vyžadováno pro hemoglobin, anémie z nedostatku železa je primárním klinickým projevem nedostatku železa. Lidé s nedostatkem železa budou trpět nebo zemřou na poškození orgánů dostatečně dlouho předtím, než jejich buňkám dojde železo potřebné pro intracelulární procesy, jako je transport elektronů.

Makrofágy z retikuloendoteliálního systému ukládání železa v rámci procesu poškodí a zpracování hemoglobin z pohlcených červených krvinek. Železo je také uloženo jako pigment zvaný hemosiderin , což je špatně definované ložisko bílkovin a železa, vytvořené makrofágy, kde je přítomno nadbytek železa, ať už lokálně nebo systémově, např. Mezi lidmi s přetížením železem v důsledku časté destrukce krevních buněk a nezbytné transfuze, které jejich stav vyžaduje. Pokud je systémové přetížení železem napraveno, v průběhu času je hemosiderin pomalu resorbován makrofágy.

Mechanismy regulace železa

Homeostáza lidského železa je regulována na dvou různých úrovních. Systémové hladiny železa jsou vyváženy kontrolovanou absorpcí dietního železa enterocyty , buňkami, které lemují vnitřek střev , a nekontrolovanou ztrátou železa z epiteliálního opouštění, potu, zranění a ztráty krve. Systémové železo je navíc kontinuálně recyklováno. Hladiny buněčného železa jsou různými typy buněk řízeny odlišně v důsledku exprese konkrétních regulačních a transportních proteinů železa.

Systémová regulace železa

Lidé používají 20 mg ze železa každý den pro výrobu nových červených krvinek , z nichž mnoho je recyklované ze starých červených krvinek.

Příjem železa v potravě

Absorpce dietního železa je proměnlivý a dynamický proces. Množství absorbovaného železa ve srovnání s požitým množstvím je obvykle nízké, ale může se pohybovat od 5% do 35% v závislosti na okolnostech a typu železa. Účinnost, s jakou je železo absorbováno, se liší v závislosti na zdroji. Obecně nejlépe absorbované formy železa pocházejí ze živočišných produktů. Absorpce dietního železa ve formě železité soli (jako u většiny doplňků) se poněkud liší podle potřeby železa v těle a obvykle se pohybuje mezi 10% a 20% příjmu železa. Absorpce železa ze živočišných produktů a některých rostlinných produktů je ve formě hemového železa a je účinnější, což umožňuje absorpci od 15% do 35% příjmu. Hemové železo u zvířat pochází z krve a proteinů obsahujících hem v mase a mitochondriích, zatímco v rostlinách je hemové železo přítomno v mitochondriích ve všech buňkách, které používají kyslík k dýchání.

Jako většina minerálních živin, většina železa absorbované z vyhnilého potravin nebo doplňků stravy se absorbuje v duodenu podle enterocytech duodenální ostění. Tyto buňky mají speciální molekuly, které jim umožňují pohyb železa do těla. Aby bylo absorbováno, dietní železo může být absorbováno jako součást bílkoviny, jako je hemový protein nebo železo, musí být ve formě železitého Fe ²⁺ . Enzym reduktázy železité na kartáčovém okraji enterocytů , duodenální cytochrom B ( Dcytb ), redukuje železitý Fe ³⁺ na Fe ²⁺ . Protein zvaný divalentní kovový transportér 1 ( DMT1 ), který může transportovat několik dvojmocných kovů přes plazmatickou membránu, poté transportuje železo přes buněčnou membránu enterocytu do buňky. Pokud je železo vázáno na hem, je místo toho transportováno přes apikální membránu proteinem nosného hemu 1 (HCP1).

Tyto buňky střevní výstelky pak mohou buď ukládat železo jako feritin , což se dosahuje vazbou Fe ²⁺ na apoferritin (v takovém případě železo opustí tělo, když buňka zemře a je odloučena do výkalů ), nebo může buňka uvolnit do těla prostřednictvím jediného známého vývozce železa u savců, ferroportinu . Hephaestin , ferroxidáza, která může oxidovat Fe ²⁺ na Fe ³⁺ a nachází se hlavně v tenkém střevě, pomáhá ferroportinu přenášet železo přes bazolaterální konec střevních buněk. Naproti tomu je ferroportin posttranslačně potlačen hepcidinem , peptidovým hormonem s 25 aminokyselinami. Tělo reguluje hladinu železa regulací každého z těchto kroků. Například enterocyty syntetizují více Dcytb, DMT1 a ferroportinu v reakci na anémii z nedostatku železa. Absorpce železa ze stravy je zvýšena v přítomnosti vitaminu C a snížena nadbytkem vápníku, zinku nebo manganu.

Zdá se, že rychlost absorpce železa v lidském těle reaguje na řadu vzájemně závislých faktorů, včetně celkových zásob železa, míry, v jaké kostní dřeň produkuje nové červené krvinky, koncentrace hemoglobinu v krvi a obsah kyslíku v krev. Tělo také absorbuje méně železa v době zánětu , aby připravilo bakterie o železo. Nedávné objevy ukazují, že hepcidinová regulace ferroportinu je zodpovědná za syndrom anémie u chronických onemocnění.

Recyklace a ztráta železa

Většina železa v těle je hromaděna a recyklována retikuloendotelovým systémem, který rozkládá staré červené krvinky. Na rozdíl od příjmu a recyklace železa neexistuje fyziologický regulační mechanismus pro vylučování železa. Lidé ztrácejí malé, ale stálé množství ztrátou krve zažívacím traktem, pocením a vylučováním buněk kůže a slizniční výstelky gastrointestinálního traktu . Celková výše ztrát u zdravých lidí v rozvinutém světě činí odhadovaný průměr1 mg denně pro muže a 1,5–2 mg denně pro ženy s pravidelnou menstruací. Lidé s gastrointestinálními parazitickými infekcemi, častěji se vyskytujícími v rozvojových zemích, často ztrácejí více. Ti, kteří nemohou dostatečně dobře regulovat absorpci, mají poruchy přetížení železem. Při těchto onemocněních začíná toxicita železa ohromovat schopnost těla vázat a ukládat.

Buněčná regulace železa

Dovoz železa

Většina buněčných typů přijímá železo primárně prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy prostřednictvím receptoru transferinu 1 (TFR1), receptoru transferinu 2 (TFR2) a GAPDH . TFR1 má 30krát vyšší afinitu k železu vázanému na transferin než TFR2, a proto je hlavním hráčem v tomto procesu. Multifunkční glykolytický enzym vyššího řádu glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza (GAPDH) také působí jako receptor transferinu. Tyto receptory transferinu rozpoznávají železité železo vázané na transferin, což vyvolává konformační změnu, která způsobuje endocytózu. Železo poté vstupuje do cytoplazmy z endosomu prostřednictvím importéru DMT1 poté, co bylo redukováno do železitého stavu reduktázou z rodiny STEAP.

Alternativně může železo vstoupit do buňky přímo prostřednictvím importérů dvojmocných kationtů plazmatické membrány, jako je DMT1 a ZIP14 (protein 14 podobný Zrt-Irt). Železo opět vstupuje do cytoplazmy ve železném stavu poté, co bylo v extracelulárním prostoru redukováno reduktázou, jako jsou STEAP2, STEAP3 (v červených krvinkách), Dcytb (v enterocytech) a SDR2.

Labilní železný bazén

V cytoplazmě se železné železo nachází v rozpustném, chelátovatelném stavu, který tvoří labilní zásobu železa (~ 0,001 mM). V tomto poolu se předpokládá, že železo je vázáno na sloučeniny s nízkou hmotností, jako jsou peptidy, karboxyláty a fosfáty, ačkoli některé mohou být ve volné, hydratované formě ( aqua ionty ). Alternativně mohou být ionty železa vázány na specializované proteiny známé jako metallochaperony . Konkrétně se zdá , že poly-r (C) vážící proteiny PCBP1 a PCBP2 zprostředkovávají přenos volného železa na feritin (pro skladování) a nehemové železné enzymy (pro použití při katalýze). Labilní zásoba železa je potenciálně toxická kvůli schopnosti železa vytvářet reaktivní druhy kyslíku. Železo z tohoto poolu může mitochondrie přijímat prostřednictvím mitoferrinu k syntéze klastrů Fe-S a skupin hemu.

Zásobní železný bazén

Železo lze skladovat ve feritinu jako železité železo díky aktivitě ferroxidázy těžkého řetězce feritinu. Dysfunkční feritin se může hromadit jako hemosiderin , což může být problematické v případě přetížení železem. Zásobní zásobní nádrž feritinu je mnohem větší než zásoba labilního železa a pohybuje se v koncentraci od 0,7 mM do 3,6 mM.

Export železa

Export železa probíhá v různých typech buněk, včetně neuronů , červených krvinek, makrofágů a enterocytů. Poslední dva jsou obzvláště důležité, protože na nich závisí systémové hladiny železa. Existuje pouze jeden známý vývozce železa, ferroportin . Transportuje železné železo z buňky, obecně mu pomáhá ceruloplasmin a/nebo hephaestin (většinou v enterocytech), které oxidují železo na jeho železitý stav, takže může vázat extracelulární médium na feritin. Hepcidin způsobuje internalizaci ferroportinu, což snižuje export železa. Kromě toho se zdá, že hepcidin snižuje regulaci TFR1 i DMT1 neznámým mechanismem. Dalším hráčem, který pomáhá ferroportinu při exportu buněčného železa, je GAPDH. Specifická posttranslačně modifikovaná izoforma GAPDH se rekrutuje na povrch buněk nabitých železem, kde rekrutuje apo-transferrin v těsné blízkosti ferroportinu, aby rychle chelatoval extrudované železo.

Exprese hepcidinu, která se vyskytuje pouze v určitých typech buněk, jako jsou hepatocyty , je na transkripční úrovni přísně kontrolována a představuje spojení mezi buněčnou a systémovou homeostázou železa v důsledku role hepcidinu jako „strážce“ uvolňování železa z enterocytů do zbytku z těla. Erytroblasty produkují erytroferron , hormon, který inhibuje hepcidin, a tím zvyšuje dostupnost železa potřebného pro syntézu hemoglobinu.

Translační kontrola buněčného železa

Ačkoli existuje určitá kontrola na transkripční úrovni, regulace hladin buněčného železa je nakonec řízena na translační úrovni proteiny IRP1 a zejména IRP2 reagujícími na železo. Když jsou hladiny železa nízké, jsou tyto proteiny schopné vázat se na prvky reagující na železo (IRE). IRE jsou struktury kmenové smyčky v nepřeložených oblastech (UTR) mRNA.

Feritin i ferroportin obsahují IRE v 5 'UTR, takže v případě nedostatku železa je jejich translace potlačena IRP2, což brání zbytečné syntéze zásobního proteinu a škodlivému exportu železa. Naproti tomu TFR1 a některé varianty DMT1 obsahují 3 'UTR IRE, které vážou IRP2 při nedostatku železa, stabilizují mRNA, což zaručuje syntézu dovozců železa.

Patologie

Nedostatek železa

Železo je důležitým tématem prenatální péče, protože ženy mohou někdy mít nedostatek železa v důsledku zvýšené potřeby železa v těhotenství.

Funkční nebo skutečný nedostatek železa může být způsoben řadou příčin. Tyto příčiny lze seskupit do několika kategorií:

• Zvýšená poptávka po železe, které dieta nedokáže pojmout.
• Zvýšená ztráta železa (obvykle ztrátou krve).
• Nutriční nedostatek. To může být důsledkem nedostatku železa v potravě nebo konzumace potravin, které brání vstřebávání železa. Byla pozorována inhibice absorpce způsobená fytáty v otrubách , vápníkem z doplňků nebo mléčných výrobků a tříslovinami z čaje, ačkoli ve všech třech těchto studiích byl účinek malý a autoři studií citovaných z otrub a čaje poznamenávají, že účinek bude pravděpodobně mají znatelný dopad pouze tehdy, když je většina železa získávána z rostlinných zdrojů.
• Léky snižující kyselost: Léky snižující kyselinu snižují vstřebávání železa z potravy. Tyto léky se běžně používají při gastritidě, refluxní chorobě a vředech. Inhibitory protonové pumpy (PPI), H2 antihistaminika a antacida sníží metabolismus železa.
• Poškození střevní výstelky. Příklady příčin tohoto druhu poškození zahrnují chirurgický zákrok zahrnující duodenum nebo onemocnění, jako je Crohnova nebo celiakální sprue, která výrazně zmenšují povrchovou plochu dostupnou pro absorpci. Infekce Helicobacter pylori také snižují dostupnost železa.
• Zánět vedoucí k omezení vyvolanému hepcidinem v uvolňování železa z enterocytů (viz výše).
• Je také běžným jevem u těhotných žen au dospívajících v důsledku špatné diety.
• Akutní ztráta krve nebo akutní cirhóza jater vytváří nedostatek transferinu, což způsobuje vylučování železa z těla.

Přetížení železem

Tělo je schopné podstatně snížit množství železa, které absorbuje přes sliznici. Nezdá se, že by bylo možné zcela zastavit proces transportu železa. Také v situacích, kdy nadbytek železa poškozuje samotnou střevní výstelku (například když děti jedí velké množství tablet železa vyrobených pro dospělou spotřebu), může se do krevního oběhu dostat ještě více železa a způsobit potenciálně smrtelný syndrom přetížení železem. Velké množství volného železa v oběhu způsobí poškození kritických buněk v játrech, srdci a dalších metabolicky aktivních orgánech.

K toxicitě železa dochází, když množství cirkulujícího železa překročí množství transferinu, které je k dispozici k jeho navázání, ale tělo je schopno energicky regulovat příjem železa. Toxicita železa při požití je tedy obvykle důsledkem mimořádných okolností, jako je nadměrná konzumace tablet železa, a nikoli kolísání stravy . Typ akutní toxicity požití železa mimo jiné způsobuje vážné poškození sliznice v gastrointestinálním traktu.

Přebytek železa byl spojen s vyšší mírou nemocí a úmrtnosti. Například pacientky s rakovinou prsu s nízkou expresí ferroportinu (vedoucí k vyšším koncentracím intracelulárního železa) přežívají v průměru kratší dobu, zatímco vysoká exprese ferroportinu předpovídá 90% 10letého přežití u pacientek s rakovinou prsu. Podobně genetické variace v genech transportéru železa, o nichž je známo, že zvyšují hladiny železa v séru, také snižují životnost a průměrný počet let strávených ve zdraví. Bylo navrženo, aby byly v neolitu vybrány mutace, které zvyšují absorpci železa, jako jsou mutace zodpovědné za hemochromatózu (viz níže), protože poskytují selektivní výhodu proti anémii s nedostatkem železa. Zvýšení systémových hladin železa se ve stáří stává patologickým, což podporuje představu, že stárnutí člověka řídí antagonistická pleiotropie neboli „hyperfunkce“.

Chronická toxicita železa je obvykle výsledkem více chronických syndromů přetížení železem spojených s genetickými chorobami, opakovanými transfuzi nebo jinými příčinami. V takových případech mohou zásoby železa dospělého člověka dosáhnout 50 gramů (10násobek normálního celkového tělesného železa) nebo více. Nejčastějšími chorobami přetížení železem jsou dědičná hemochromatóza (HH), způsobená mutacemi v genu HFE , a závažnější nemoc juvenilní hemochromatóza (JH), způsobená mutacemi buď v hemojuvelinu ( HJV ) nebo v hepcidinu ( HAMP ). Přesné mechanismy většiny různých forem hemochromatózy dospělých, které tvoří většinu genetických poruch přetížení železem, zůstávají nevyřešeny. Takže zatímco vědci byli schopni identifikovat genetické mutace způsobující několik dospělých variant hemochromatózy, nyní musí obrátit svou pozornost na normální funkci těchto mutovaných genů.

Reference

Další čtení

externí odkazy

• Komplexní informační list NIH o železu a výživě
• Iron Disorders Institute: Nezisková skupina zabývající se poruchami železa; stránka obsahuje užitečné odkazy a informace o zdravotních poruchách souvisejících s železem.
• Interaktivní lékařský vzdělávací portál o metabolismu železa
• Informace o železe mimo tělo