Huntingtonova nemoc - Huntington's disease

Huntingtonova nemoc
Ostatní jména Huntingtonova chorea
Několik neuronů zbarvených žlutě a s velkým centrálním jádrem s až dvěma tucty úponků, které se z nich větví, jádro neuronu v popředí obsahuje oranžovou skvrnu asi ve čtvrtině průměru
Upravený mikroskopický snímek středně ostnatého neuronu (žlutý) s inkluzním tělem (oranžový), ke kterému dochází v rámci chorobného procesu (šířka obrazu 360  µm )
Specialita Neurologie
Příznaky Problémy s motorikou, včetně koordinace a chůze, nálady a mentálních schopností
Komplikace Zápal plic , srdeční choroby , fyzické zranění při pádech, sebevražda
Obvyklý nástup 30–50 let
Doba trvání Dlouhodobý
Příčiny Genetická (zděděná nebo nová mutace)
Diagnostická metoda Genetické testování
Diferenciální diagnostika Sydenhamova chorea , benigní dědičná chorea , lupus , paraneoplastický syndrom , Wilsonova choroba
Léčba Podpůrná péče
Léky Tetrabenazin
Prognóza 15–20 let od nástupu příznaků
Frekvence 4–15 ze 100 000 (evropský původ)

Huntingtonova choroba ( HD ), známá také jako Huntingtonova chorea , je neurodegenerativní onemocnění, které je většinou dědičné . Nejčasnějšími příznaky jsou často jemné problémy s náladou nebo mentálními schopnostmi. Často následuje obecný nedostatek koordinace a nejistá chůze . Je to také onemocnění bazálních ganglií způsobující hyperkinetickou pohybovou poruchu známou jako chorea . Jak nemoc postupuje, nekoordinované, nedobrovolné pohyby těla chorea jsou stále zjevnější. Fyzické schopnosti se postupně zhoršují, dokud není koordinovaný pohyb obtížný a člověk není schopen mluvit. Mentální schopnosti obecně upadají do demence . Specifické příznaky se mezi lidmi poněkud liší. Příznaky obvykle začínají mezi 30 a 50 lety, ale mohou začít v jakémkoli věku. Nemoc se může vyvinout dříve v každé následující generaci . O osm procent případů začít před dosažením věku 20 let, a jsou známy jako juvenilní HD , který typicky přítomný s pomalými příznaků pohybu z Parkinsonovy nemoci , spíše než chorea.

HD je typicky zděděno od postiženého rodiče , který nese mutaci v genu huntingtin (HTT). Až 10% případů je však způsobeno novou mutací. Gen huntingtin poskytuje genetickou informaci pro protein huntingtin (Htt). Rozšíření CAG repetic z cytosinu - adenin - guanin (známý jako expanzí repetice trinukleotidové ) v genu kódující výsledky huntingtin proteinu v abnormálním mutantního proteinu (mHtt), která se postupně poškozuje mozkové buňky prostřednictvím celé řady možných mechanismů. Diagnóza se provádí pomocí genetického testování , které lze provést kdykoli, bez ohledu na to, zda jsou přítomny příznaky. Tato skutečnost vyvolává několik etických debat: věk, ve kterém je jedinec považován za dostatečně zralého, aby si vybral testování; zda mají rodiče právo nechat testovat své děti; a správu důvěrnosti a zveřejňování výsledků testů.

Žádný lék na HD není znám a v pozdějších fázích je vyžadována celodenní péče. Ošetření může zmírnit některé příznaky a u některých zlepšit kvalitu života . Nejlepším důkazem pro léčbu pohybových problémů je tetrabenazin . HD postihuje přibližně 4 až 15 ze 100 000 lidí evropského původu. Mezi Japonci je vzácný, zatímco výskyt v Africe není znám. Nemoc postihuje muže i ženy stejně. Komplikace, jako je zápal plic , srdeční choroby a fyzické zranění při pádech, snižují délku života. Asi v 9% případů je sebevražda příčinou smrti. Smrt obvykle nastává 15–20 let od prvního zjištění nemoci.

Nejdříve známý popis nemoci byl v roce 1841 americkým lékařem Charlesem Oscarem Watersem. Tento stav byl podrobněji popsán v roce 1872 americkým lékařem Georgem Huntingtonem . Genetický základ byl objeven v roce 1993 mezinárodní spoluprací vedenou Nadací pro dědičnou nemoc . Koncem šedesátých let se začaly formovat výzkumné a podpůrné organizace s cílem zvýšit informovanost veřejnosti, poskytovat podporu jednotlivcům a jejich rodinám a propagovat výzkum. Výzkumné směry zahrnují určení přesného mechanismu onemocnění, zdokonalení zvířecích modelů na podporu výzkumu, testování léků k léčbě symptomů nebo zpomalení progrese onemocnění a studium postupů, jako je terapie kmenovými buňkami s cílem nahradit poškozené nebo ztracené neurony.

Příznaky a symptomy

Známky a příznaky Huntingtonovy choroby se nejčastěji projevují ve věku 30 až 50 let, ale mohou začít v jakémkoli věku a projevovat se jako triáda motorických, kognitivních a psychiatrických symptomů. V 50% případů se psychiatrické příznaky objeví jako první. Jejich progrese je často popisována v raných fázích, středních fázích a pozdních fázích s dřívější prodromální fází. V raných fázích dochází k jemným změnám osobnosti, problémům s poznáváním a fyzickými dovednostmi, podrážděností a změnami nálad, které mohou zůstat bez povšimnutí a které obvykle předcházejí motorickým symptomům. Téměř každý s HD nakonec vykazuje podobné fyzické příznaky, ale nástup, progrese a rozsah kognitivních a behaviorálních symptomů se mezi jednotlivci výrazně liší.

Nejcharakterističtějšími počátečními fyzickými příznaky jsou trhavé, náhodné a nekontrolovatelné pohyby nazývané chorea . Mnoho lidí si není vědomo svých nedobrovolných pohybů nebo jim není bráněno. Chorea může být zpočátku projevována celkovým neklidem, malými neúmyslně zahájenými nebo nedokončenými pohyby, nedostatečnou koordinací nebo zpomalenými sakadickými pohyby očí . Tyto drobné motorické abnormality obvykle předcházejí zjevnějším známkám motorické dysfunkce nejméně o tři roky. Jak se porucha vyvíjí, objevuje se jasný vzhled příznaků, jako je ztuhlost, kroutivé pohyby nebo abnormální držení těla . To jsou příznaky, že byl ovlivněn systém v mozku, který je zodpovědný za pohyb. Psychomotorické funkce jsou stále více narušeny, takže je ovlivněna jakákoli činnost, která vyžaduje kontrolu svalů. Běžnými důsledky jsou fyzická nestabilita, abnormální výraz obličeje a potíže se žvýkáním, polykáním a mluvením . Poruchy spánku a hubnutí jsou také přidruženými příznaky. Potíže s jídlem obvykle způsobují hubnutí a mohou vést k podvýživě. Juvenilní HD obecně postupuje rychlejším tempem s větším kognitivním poklesem a chorea se projevuje krátce, pokud vůbec; Westphalská varianta pomalosti pohybu , tuhosti a třesu je typická pro juvenilní HD, stejně jako záchvaty .

Kognitivní schopnosti jsou postupně zhoršovány a obvykle upadají do demence . Obzvláště ovlivněny jsou výkonné funkce , mezi něž patří plánování, kognitivní flexibilita, abstraktní myšlení , osvojování pravidel, zahájení vhodných akcí a inhibice nevhodných akcí. Jak nemoc postupuje, obvykle se objevují deficity paměti . Hlášeny poruchy se pohybují od krátkodobých paměťových deficitů do dlouhodobé paměti obtíže, včetně deficitů v epizodické (paměť svého života), procesní (paměť těla, jak vykonávat činnost) a pracovní paměti .

Hlášenými neuropsychiatrickými příznaky jsou úzkost , deprese , snížený projev emocí , egocentrismus , agresivita a kompulzivní chování , které mohou způsobit nebo zhoršit závislosti , včetně alkoholismu , hazardních her a hypersexuality . Byly také pozorovány potíže s rozpoznáváním negativních výrazů jiných lidí. Prevalence těchto symptomů je velmi proměnná mezi studiemi, s odhadovaným sazeb pro celoživotní prevalence psychiatrických poruch mezi 33 a 76%. Pro mnoho pacientů a jejich rodin patří tyto příznaky mezi nejzávažnější aspekty nemoci, které často ovlivňují každodenní fungování a představují důvod pro institucionalizaci . Časné změny chování u HD vedou ke zvýšenému riziku sebevraždy. Jedinci mají často snížené povědomí o chorea, kognitivních a emocionálních poruchách.

Mutantní huntingtin je exprimován v celém těle a je spojen s abnormalitami v periferních tkáních, které jsou přímo způsobeny takovou expresí mimo mozek. Tyto abnormality zahrnují svalovou atrofii , srdeční selhání , zhoršenou toleranci glukózy , úbytek hmotnosti , osteoporózu a atrofii varlat .

Genetika

Každý má dvě kopie genu huntingtin ( HTT ), který kóduje protein huntingtin (Htt). HTT se také nazývá gen HD a gen IT15 (zajímavý transkript 15). Součástí tohoto genu je opakovaný úsek nazývaný expanze opakování trinukleotidů - krátké opakování , které se mezi jednotlivci liší délkou a může měnit délku mezi generacemi. Pokud je opakování přítomno ve zdravém genu, dynamická mutace může zvýšit počet opakování a vést k defektnímu genu. Když délka této opakované sekce dosáhne určité prahové hodnoty, vytvoří pozměněnou formu proteinu, nazývanou mutantní protein huntingtin (mHtt). Rozdílné funkce těchto proteinů jsou příčinou patologických změn, které následně způsobují symptomy onemocnění. Mutace Huntingtonovy choroby je geneticky dominantní a téměř plně pronikavá ; mutace kterékoli z HTT alel člověka způsobuje onemocnění. Není dědičná podle pohlaví, ale podle délky opakované části genu, a proto její závažnost může být ovlivněna pohlavím postiženého rodiče.

Genetická mutace

HD je jednou z několika poruch opakování trinukleotidů, které jsou způsobeny délkou opakovaného úseku genu přesahujícího normální rozmezí. HTT gen je umístěn na krátkém rameni z chromozomu 4 v 4p16.3. HTT obsahuje sekvenci tří bází DNA -cytosin-adenin-guanin (CAG)-opakovaných několikrát (tj. ... CAGCAGCAG ...), známých jako trinukleotidové opakování. CAG je třípísmenný genetický kód ( kodon ) pro aminokyselinu glutamin , takže řada z nich má za následek produkci řetězce glutaminu známého jako polyglutaminový trakt (nebo polyQ traktu) a opakující se část genu, region polyQ .

Grafika zobrazující horní normální rozsah opakování a rozsah opakování způsobujících onemocnění.
Klasifikace opakování trinukleotidů a výsledný stav onemocnění v závislosti na počtu opakování CAG
Počet opakování Klasifikace Stav nemoci Riziko pro potomky
<27 Normální Nebude ovlivněno Žádný
27–35 středně pokročilí Nebude ovlivněno Zvýšené, ale <50%
36–39 Snížená penetrace Může, ale nemusí být ovlivněno 50%
40+ Plná penetrace Bude ovlivněno 50%

Obecně mají lidé v oblasti polyQ méně než 36 opakovaných glutaminů, což vede k produkci cytoplazmatického proteinu huntingtinu. Sekvence 36 a více glutaminů však vede k produkci proteinu s různými charakteristikami. Tato změněná forma, nazývaná mutantní huntingtin (mHtt), zvyšuje rychlost rozpadu určitých typů neuronů . Oblasti mozku mají různá množství a závislost na těchto typech neuronů a jsou podle toho ovlivněny. Obecně platí, že počet opakování CAG souvisí s tím, jak moc je tento proces ovlivněn, a představuje asi 60% variace věku nástupu symptomů. Zbývající variace je přičítána prostředí a dalším genům, které modifikují mechanismus HD. Asi 36 až 39 opakování má za následek formu onemocnění se sníženou penetrancí, s mnohem pozdějším nástupem a pomalejší progresí symptomů. V některých případech může být nástup tak pozdě, že příznaky nejsou nikdy zaznamenány. Při velmi velkém počtu opakování (více než 60) se nástup HD může objevit pod 20 let, známý jako juvenilní HD. Juvenilní HD je typicky Westphalskou variantou, která se vyznačuje pomalostí pohybu, tuhostí a třesem. To představuje asi 7% HD nosičů.

Dědictví

Schéma ukazující otce nesoucího gen a nepostiženou matku, vedoucí k ovlivnění některých jejich potomků;  postižené osoby jsou také zobrazeny s některými postiženými potomky;  ti nedotčení nemají žádné ovlivněné potomstvo
Huntingtonova choroba se dědí autozomálně dominantním způsobem. Pravděpodobnost, že každý potomek zdědí postižený gen, je 50%. Dědičnost je nezávislá na pohlaví a fenotyp nepřekračuje generace.

Huntingtonova choroba má autozomálně dominantní dědičnost, což znamená, že postižený jedinec obvykle dědí jednu kopii genu s rozšířenou trinukleotidovou repeticí (mutantní alela ) od postiženého rodiče. Vzhledem k tomu, že penetrace mutace je velmi vysoká, budou mít nemoc ti, kteří mají mutovanou kopii genu. V tomto typu dědičnosti má každý potomek postiženého jedince 50% riziko dědičnosti mutantní alely, takže je postižen poruchou (viz obrázek). Tato pravděpodobnost je nezávislá na pohlaví.

Číslování opakování trinukleotidových CAG nad 28 je během replikace nestabilní a tato nestabilita se zvyšuje s počtem přítomných opakování. To obvykle vede k nové expanzi, jak generace procházejí ( dynamické mutace ) namísto reprodukce přesné kopie trinukleotidové repetice. To způsobí, že se počet opakování v následujících generacích změní, takže neovlivněný rodič s „mezilehlým“ počtem opakování (28–35) nebo „sníženou penetrací“ (36–40) může předat kopii genu s nárůstem počtu opakování, která produkují plně penetrační HD. Takové zvýšení počtu opakování (a tedy dřívější věk nástupu a závažnosti onemocnění) v následujících generacích je známé jako genetické očekávání . Nestabilita je ve spermatogenezi větší než oogeneze ; mateřsky zděděné alely mají obvykle podobnou délku opakování, zatímco otcovsky zděděné alely mají větší šanci na prodloužení. Huntingtonova choroba je zřídka způsobena novou mutací , kdy žádný z rodičů nemá více než 36 opakování CAG.

Ve vzácných situacích, kdy mají oba rodiče rozšířený gen HD, se riziko zvyšuje na 75%, a když má jeden z rodičů dvě rozšířené kopie, riziko je 100% (budou ovlivněny všechny děti). Jedinci s oběma postiženými geny jsou vzácní. Nějakou dobu byl HD považován za jediné onemocnění, u kterého držení druhého mutovaného genu neovlivnilo symptomy a progresi, ale od té doby se zjistilo, že může ovlivnit fenotyp a rychlost progrese.

Mechanismy

Protein Huntingtin interaguje s více než 100 dalšími proteiny a zdá se, že má více funkcí. Chování mutovaného proteinu (mHtt) není zcela pochopeno, ale je toxické pro určité typy buněk, zejména pro mozkové buňky . Časné poškození je nejzřetelnější v subkortikálních bazálních gangliích , zpočátku ve striatu , ale jak nemoc postupuje, jsou postiženy i další oblasti mozku, včetně oblastí mozkové kůry . Počáteční příznaky lze přičíst funkcím striata a jeho kortikálních spojení - jmenovitě ovládání pohybu, nálady a vyšších kognitivních funkcí. Methylace DNA se také zdá být změněna v HD.

Funkce Huntingtin

Htt je exprimován ve všech buňkách, s nejvyššími koncentracemi v mozku a varlatech a mírným množstvím v játrech , srdci a plicích . Jeho funkce jsou nejasné, ale interaguje s proteiny zapojenými do transkripce, buněčné signalizace a intracelulárního transportu . U zvířat geneticky modifikovaných tak, aby vykazovaly HD, bylo identifikováno několik funkcí Htt. U těchto zvířat je Htt důležitý pro embryonální vývoj, protože jeho absence souvisí s embryonální smrtí. Kaspáza , enzym, který hraje roli při katalyzování apoptózy , je považován za aktivovaný mutovaným genem poškozením systému ubikvitin-proteázy. Působí také jako antiapoptotické činidlo zabraňující programované buněčné smrti a kontroluje produkci neurotrofického faktoru odvozeného z mozku , proteinu, který chrání neurony a reguluje jejich tvorbu během neurogeneze . Htt také usnadňuje synaptický vezikulární transport a synaptický přenos a řídí transkripci neuronových genů. Pokud se zvýší exprese Htt, zlepší se přežití mozkových buněk a sníží se účinky mHtt, zatímco když je exprese Htt snížena, výsledné charakteristiky jsou více patrné v přítomnosti mHtt. V souladu s tím se předpokládá, že onemocnění není způsobeno nedostatečnou produkcí Htt, ale toxickým ziskem funkce mHtt v těle.

Buněčné změny

Bližší pohled na neuron s velkým centrálním jádrem s několika úponky rozvětvujícími se některé z nich se opět rozvětvuje, jádro obsahuje přibližně čtvrtinu svého průměru oranžovou skvrnu
Mikroskopický obraz neuronu s inkluzním tělem (obarvený oranžově) způsobený HD, šířka obrazu 250  µm

Toxický účinek mHtt se může projevit a vyvolat patologii HD prostřednictvím několika buněčných změn. Ve své mutantní (polyglutaminově expandované) formě je protein náchylnější ke štěpení, které vytváří kratší fragmenty obsahující polyglutaminovou expanzi. Tyto proteinové fragmenty mají sklon podléhat nesprávnému skládání a agregaci, čímž se získají fibrilární agregáty, ve kterých jsou nepůvodní polyglutaminové p-řetězce z více proteinů spojeny dohromady vodíkovými vazbami. Tyto agregáty sdílejí stejnou základní cross- beta amyloidovou architekturu, jakou lze pozorovat u jiných onemocnění ukládání bílkovin . V průběhu času se agregáty hromadí a vytvářejí inkluzní tělíska v buňkách, což nakonec interferuje s funkcí neuronů. Neuronální inkluze způsobují nepřímou interferenci. Tělesa inkluze byla nalezena jak v buněčném jádru, tak v cytoplazmě . Inkluzní tělíska v buňkách mozku jsou jednou z prvních patologických změn a některé experimenty zjistily, že mohou být pro buňku toxické , ale jiné experimenty ukázaly, že se mohou tvořit jako součást obranného mechanismu těla a pomáhají chránit buňky.

Bylo identifikováno několik cest, kterými mHtt může způsobit buněčnou smrt. Patří sem efekty na chaperonové proteiny , které pomáhají skládat proteiny a odstraňovat špatně složené; interakce s kaspázami , které hrají roli v procesu odstraňování buněk ; že toxické účinky glutaminu na nervových buněk ; narušení produkce energie v buňkách; a účinky na expresi genů.

Bylo zjištěno, že mutantní protein huntingtin hraje klíčovou roli v mitochondriální dysfunkci . Zhoršení mitochondriálního transportu elektronů může mít za následek vyšší úrovně oxidačního stresu a uvolňování reaktivních forem kyslíku .

Glutamin je známo, že excitotoxické , pokud jsou přítomny ve velkých množstvích, a excitotoxiny způsobit škody na četných buněčných struktur. Glutamin se v HD nenachází v nadměrně vysokých množstvích, ale interakce změněného proteinu huntingtinu s mnoha proteiny v neuronech vedou ke zvýšené citlivosti na glutamin. Má se za to, že zvýšená zranitelnost má za následek excitotoxické účinky normální hladiny glutaminu.

Makroskopické změny

Schéma bočního pohledu na mozek a část míchy, přední část mozku je vlevo, uprostřed jsou červené a modré hmoty, červená hmota do značné míry překrývá modrou a má paži, která začíná úplně vlevo oblast a tvoří spirálu kousek ven, zužuje se a končí uzlíkem přímo pod hlavní hmotou
Nejvíce poškozenou oblastí mozku na počátku Huntingtonovy choroby je hřbetní striatum tvořené kaudátovým jádrem a putamenem .

Zpočátku je poškození mozku regionálně specifické, přičemž primárně je postiženo hřbetní striatum v subkortikálních bazálních gangliích , později následuje kortikální postižení ve všech oblastech. Mezi další postižené oblasti bazálních ganglií patří substantia nigra ; kortikální postižení zahrnuje kortikální vrstvy 3, 5 a 6 ; evidentní je také zapojení hippocampu , Purkinjeho buněk do mozečku , laterálních tubulárních jader hypotalamu a částí thalamu . Tyto oblasti jsou ovlivněny podle jejich struktury a typů neuronů, které obsahují, a při ztrátě buněk se zmenšují. Striatální středně ostnaté neurony jsou nejzranitelnější, zejména ty s projekcemi směrem k vnějšímu globus pallidus , přičemž interneurony a ostnaté buňky vyčnívající do vnitřního globus pallidus jsou méně ovlivněny. HD také způsobuje abnormální zvýšení v astrocytech a aktivaci mozkové buňky imunitního systému, mikroglie .

Bazální ganglia hrají klíčovou roli v řízení pohybu a chování. Jejich funkce nejsou plně pochopeny, ale teorie navrhují, aby byly součástí kognitivního výkonného systému a motorického obvodu. Bazální ganglia obvykle inhibují velký počet obvodů, které generují specifické pohyby. K zahájení konkrétního pohybu vyšle mozková kůra signál do bazálních ganglií, který způsobí uvolnění inhibice. Poškození bazálních ganglií může způsobit, že uvolnění nebo znovuzavedení zábran je nevyrovnané a nekontrolované, což má za následek nepříjemné zahájení pohybu nebo neúmyslné zahájení pohybů nebo zastavení pohybu před nebo po jeho zamýšleném dokončení. Hromadící se poškození této oblasti způsobuje charakteristické nepravidelné pohyby spojené s HD známou jako chorea, dyskineze . Vzhledem k tomu, že bazální ganglia nedokáže inhibovat pohyby, jednotlivci jím ovlivnění nevyhnutelně pociťují sníženou schopnost produkovat řeč a polykat jídlo a tekutiny (dysfagie).

Transkripční dysregulace

CREB-binding protein (CBP), transkripční koregulátor, je nezbytný pro funkci buněk, protože jako koaktivátor u významného počtu promotorů aktivuje transkripci genů pro cesty přežití. Aminokyseliny, které tvoří CBP, zahrnují proužek 18 glutaminů. Glutaminy na CBP tedy interagují přímo se zvýšeným počtem glutaminu v řetězci HTT a CBP se odtáhne z jeho typického umístění vedle jádra. Konkrétně CBP obsahuje doménu acetyltransferázy, na kterou se HTT váže prostřednictvím své domény obsahující polyglutamin. Bylo zjištěno, že pitvané mozky těch, kteří měli Huntingtonovu chorobu, mají neuvěřitelně snížené množství CBP. Kromě toho, když je CBP nadměrně exprimován, snižuje se smrt vyvolaná polyglutaminem, což dále ukazuje, že CBP hraje důležitou roli při Huntingtonově chorobě a neuronech obecně.

Diagnóza

Diagnózu nástupu HD lze stanovit po výskytu fyzických symptomů specifických pro toto onemocnění. Pokud neexistuje rodinná anamnéza HD, lze použít genetické testování k potvrzení fyzické diagnózy. Ještě před nástupem symptomů může genetické testování potvrdit, zda jedinec nebo embryo nese rozšířenou kopii trinukleotidové repetice (CAG) v genu HTT, který onemocnění způsobuje. K dispozici je genetické poradenství, které poskytuje rady a pokyny v průběhu testovacího postupu a důsledcích potvrzené diagnózy. Tyto důsledky zahrnují dopad na psychologii jednotlivce, kariéru, rozhodnutí o plánování rodiny, příbuzné a vztahy. Navzdory dostupnosti presymptomatického testování se tak rozhodlo pouze 5% osob s rizikem dědičnosti HD.

Klinický

Průřez mozku ukazující zvlněné tkáně s mezerami mezi nimi, dvě velké mezery jsou rovnoměrně rozmístěny kolem středu.
Koronální řez z MR vyšetření mozku pacienta s HD, ukazující atrofii hlav kaudátových jader , zvětšení frontálních rohů laterálních komor (hydrocefalus ex vakuo ) a generalizovanou kortikální atrofii

Fyzikální vyšetření , někdy v kombinaci s psychologickým vyšetřením , může určit, zda nástup nemoci začala. Nadměrné neúmyslné pohyby jakékoli části těla jsou často důvodem pro vyhledání lékařské konzultace. Pokud jsou náhlé a mají náhodné načasování a distribuci, navrhují diagnózu HD. Kognitivní nebo behaviorální příznaky jsou zřídka první diagnostikované příznaky; obvykle jsou rozpoznáni až při zpětném pohledu nebo když se dále rozvíjejí. Jak daleko nemoc pokročila, lze měřit pomocí jednotné Huntingtonovy stupnice hodnocení nemocí, která poskytuje celkový systém hodnocení založený na hodnocení motoriky, chování, kognitivních a funkčních hodnot. Lékařské zobrazování , jako je CT nebo MRI , může ukázat atrofii jader kaudátu na počátku onemocnění, jak je vidět na obrázku vpravo, ale tyto změny samy o sobě nejsou diagnostikou HD. V pokročilých stádiích onemocnění lze pozorovat mozkovou atrofii . Funkční neuroimagingové techniky, jako je funkční magnetická rezonance (fMRI) a pozitronová emisní tomografie (PET), mohou vykazovat změny v mozkové aktivitě před nástupem fyzických symptomů, ale jsou to experimentální nástroje a nepoužívají se klinicky.

Prediktivní genetické testování

Vzhledem k tomu, že HD následuje autozomálně dominantní model dědičnosti, existuje silná motivace pro jednotlivce, u nichž existuje riziko, že ji zdědí, aby vyhledali diagnózu. Genetický test na HD sestává z krevního testu, který počítá počty CAG opakování v každé alele HTT . Mezní hodnoty jsou uvedeny následovně:

  • Při 40 a více opakováních CAG existuje alela plné penetrace (FPA). Na tento případ obecně odkazuje „ pozitivní test “ nebo „pozitivní výsledek“. Pozitivní výsledek není považován za diagnózu, protože jej lze získat desetiletí před začátkem symptomů. Negativní test však znamená, že jedinec nenese rozšířenou kopii genu a nevyvine HD. Test řekne osobě, která měla původně 50% šanci na dědičnost nemoci, pokud její riziko stoupne až na 100% nebo bude eliminováno. U osob, u nichž se tato nemoc projeví pozitivně, se HD vyvine někdy během jejich života, pokud žijí dostatečně dlouho na to, aby se nemoc objevila.
  • Při 36 až 39 opakováních může neúplná nebo snížená alela penetrace (RPA) způsobit příznaky, obvykle později v dospělosti. Maximální riziko je 60%, že osoba s RPA bude symptomatická ve věku 65 let a 70% v 75 letech.
  • Při 27 až 35 opakováních není intermediální alela (IA) nebo velká normální alela u testovaného jedince spojena se symptomatickým onemocněním, ale může se při další dědičnosti rozšířit a poskytnout příznaky u potomků.
  • Při 26 nebo méně opakováních není výsledek spojen s HD.

Testování před nástupem symptomů je událost měnící život a velmi osobní rozhodnutí. Hlavním důvodem pro výběr testování na HD je pomoc při rozhodování o kariéře a rodině. Před rokem 1993 nebyl pro jednotlivce k dispozici žádný test, který by se dozvěděl, zda nesou Huntingtonův gen. V té době průzkumy naznačovaly, že 50–70% rizikových osob by mělo zájem o testování, ale protože bylo nabídnuto prediktivní testování, rozhodlo se testovat mnohem méně. Více než 95% jedinců s rizikem dědičnosti HD nepokračuje v testování, většinou proto, že nemá léčbu. Klíčovým problémem je úzkost, kterou jedinec prožívá z toho, že neví, zda se u něj nakonec rozvine HD, ve srovnání s dopadem pozitivního výsledku. Bez ohledu na výsledek jsou úrovně stresu dva roky po testování nižší, ale riziko sebevraždy se zvyšuje po pozitivním výsledku testu. Jedinci, u nichž se zjistí, že poruchu nezdědili, mohou pociťovat vinu na pozůstalých kvůli rodinným příslušníkům, kterých se to týká. Mezi další faktory, které se berou v úvahu při zvažování testování, patří možnost diskriminace a důsledky pozitivního výsledku, což obvykle znamená, že rodič má postižený gen a že sourozenci jednotlivce budou vystaveni riziku, že jej zdědí. V jedné studii byla genetická diskriminace nalezena u 46% jedinců ohrožených Huntingtonovou chorobou. Došlo k tomu ve vyšších sazbách v osobních vztazích než zdravotní pojištění nebo pracovní vztahy. Genetické poradenství v HD může poskytnout informace, rady a podporu pro počáteční rozhodování a poté, pokud je zvoleno, ve všech fázích testovacího procesu. Vzhledem k důsledkům tohoto testu musí pacienti, kteří chtějí podstoupit testování, absolvovat tři poradenská sezení, která poskytují informace o Huntingtonově.

Poradenství a pokyny k používání genetických testů na HD se staly modely pro další genetické poruchy, jako je autozomálně dominantní cerebelární ataxie . Presymptomatické testování na HD také ovlivnilo testování na jiná onemocnění s genetickými variantami, jako je polycystická choroba ledvin , familiární Alzheimerova choroba a rakovina prsu . Evropská síť pro kvalitu molekulární genetiky zveřejnila roční schéma externího hodnocení kvality pro molekulárně genetické testování této choroby a vypracovala pokyny pro osvědčené postupy pro genetické testování pro HD, které mají pomoci při testování a podávání zpráv o výsledcích.

Preimplantační genetická diagnostika

Embrya produkovaná in vitro fertilizací mohou být geneticky testována na HD pomocí preimplantační genetické diagnostiky . Tuto techniku, kdy se jedna nebo dvě buňky extrahují z typicky 4- až 8-buněčného embrya a poté se testují na genetické abnormality, lze poté použít k zajištění toho, aby embrya postižená HD geny nebyla implantována, takže jakékoli potomstvo nedědí choroba. Některé formy preimplantační genetické diagnostiky-nezveřejňování nebo vylučovací testování-umožňují rizikovým lidem mít potomky bez HD, aniž by odhalili svůj vlastní rodičovský genotyp, aniž by poskytli informace o tom, zda jsou sami určeni k rozvoji HD. Při vylučovacím testování je DNA embrya porovnána s DNA rodičů a prarodičů, aby se zabránilo dědičnosti chromozomální oblasti obsahující HD gen od postiženého prarodiče. Při testování nezveřejňování jsou v děloze nahrazována pouze embrya bez onemocnění, zatímco rodičovský genotyp a tím i rodičovské riziko HD nejsou nikdy zveřejněny.

Prenatální testování

Je také možné získat prenatální diagnostiku embrya nebo plodu v děloze pomocí genetického materiálu plodu získaného vzorkováním choriových klků . Amniocentéza může být provedena v případě, že těhotenství je dál, do 14-18 týdnů. Tento postup hledá ukazatele HD mutace na plodovou vodu obklopující dítě. I toto lze spárovat s vylučovacím testem, aby se zabránilo odhalení rodičovského genotypu. Prenatální testování lze provést, když mají rodiče diagnostikovanou HD, když mají genetické testy ukazující expanzi genu HTT nebo když mají 50% šanci na dědičnost onemocnění. Rodičům lze poradit ohledně jejich možností, mezi které patří ukončení těhotenství , a ohledně obtíží dítěte s identifikovaným genem.

Navíc u rizikových těhotenství způsobených postiženým mužským partnerem lze neinvazivní prenatální diagnostiku provést analýzou bezbuněčné fetální DNA ve vzorku krve odebraném matce (prostřednictvím venepunkci ) mezi šesti a 12 týdny těhotenství. Nemá žádné riziko potratu související s postupem.

Diferenciální diagnostika

Asi 99% diagnóz HD na základě typických symptomů a rodinné anamnézy onemocnění je potvrzeno genetickým testováním, aby se rozšířené trinukleotidové opakování, které způsobuje HD. Většina zbývajících se nazývá syndromy HD-like (HDL) . Příčina většiny HDL onemocnění není známa, ale ty se známými příčinami jsou způsobeny mutacemi v genu prionového proteinu (HDL1), genu junctophilin 3 (HDL2), recesivně dědičném neznámém genu (HDL3 - vyskytuje se pouze ve dvou rodinách a špatně rozuměl), a gen kódující protein TATA vázající box ( SCA17, někdy nazývaný HDL4 ). Další autozomálně dominantní onemocnění, která mohou být chybně diagnostikována jako HD, jsou dentatorubral- pallidoluysian atrofie a neuroferritinopatie . Některé autosomálně recesivní poruchy také připomínají sporadické případy HD. Patří sem akanthocytóza chorea a neurodegenerace spojená s pantothenátkinázou . Jednou z poruch spojených s X tohoto typu je McLeodův syndrom .

Řízení

Ilustrace z kazuistiky z roku 1977 osoby s Huntingtonovou chorobou

K dispozici jsou léčby ke snížení závažnosti některých příznaků HD. U mnoha z těchto léčby nejsou důkazy potvrzující jejich účinnost při léčbě symptomů HD neúplné. Jak nemoc postupuje, schopnost pečovat o sebe klesá a pečlivě řízená multidisciplinární péče je stále nezbytnější. Přestože se relativně málo studií cvičení a terapií ukázalo být nápomocnými při rehabilitaci kognitivních symptomů HD, některé důkazy ukazují na užitečnost tělesné terapie , pracovní terapie a logopedie .

Terapie

Ztráta hmotnosti a problémy s jídlem v důsledku dysfagie a jiné svalové diskoordinace jsou běžné, a proto je řízení výživy s postupem nemoci stále důležitější. Do tekutin lze přidávat zahušťovadla , protože hustší tekutiny lze snáze a bezpečněji spolknout. Připomenout postiženému, aby jedl pomalu a vzít si do úst menší kousky jídla, může být také užitečné, aby se zabránilo udušení. Pokud se jídlo stane příliš nebezpečným nebo nepohodlným, je k dispozici možnost použití perkutánní endoskopické gastrostomie . Tato přívodní trubice, trvale připojená přes břicho do žaludku , snižuje riziko aspirace jídla a poskytuje lepší výživový management. Doporučuje se posouzení a léčba patology řeči, kteří mají zkušenosti s Huntingtonovou chorobou.

Lidé s Huntingtonovou nemocí mohou navštívit fyzioterapeuta, který vyhledá neinvazivní a nelékařské způsoby zvládání fyzických symptomů. Fyzikální terapeuti mohou provádět hodnocení a prevenci rizika pádu, stejně jako posilovací, protahovací a kardiovaskulární cvičení. Podle potřeby mohou být předepsány pomůcky pro chůzi . Fyzikální terapeuti také předepisují dechová cvičení a techniky čištění dýchacích cest s rozvojem respiračních problémů. Evropská HD síť vytvořila konsensuální pokyny pro fyzioterapii při Huntingtonově chorobě . Cílem včasných rehabilitačních intervencí je prevence ztráty funkce. Účast na rehabilitačních programech v časném až středním stadiu onemocnění může být prospěšná, protože se promítá do dlouhodobého udržování motorických a funkčních výkonů. Rehabilitace v pozdní fázi má za cíl kompenzovat motorické a funkční ztráty. Pro dlouhodobé nezávislé řízení může terapeut vyvinout domácí cvičební programy pro vhodné lidi.

Kromě toho se stále více lidí s HD obrací k paliativní péči, jejímž cílem je kromě jejich další léčby zlepšit kvalitu života prostřednictvím léčby symptomů a stresu z vážných onemocnění.

Léky

diagram ukazující 19 uhlíků, 27 vodíků, 3 kyslíky a 1 atom dusíku spojených dohromady
Chemická struktura tetrabenazinu , schválené sloučeniny pro řízení chorea v HD

Tetrabenazin byl schválen v roce 2000 k léčbě chorea při Huntingtonově chorobě v EU a v roce 2008 v USA. Ačkoli byly jiné léky používány „ mimo označení “, tetrabenazin byl první schválenou léčbou Huntingtonovy choroby v USA. Sloučenina je známá od 50. let minulého století. Mezi další léky, které pomáhají snižovat chorea, patří antipsychotika a benzodiazepiny . Sloučeniny, jako je amantadin nebo remacemid, jsou stále předmětem vyšetřování, ale vykazují předběžně pozitivní výsledky. Hypokinezi a rigiditu, zejména v juvenilních případech, lze léčit antiparkinsoniky a myoklonickou hyperkinézu léčit kyselinou valproovou . Předběžné důkazy ukázaly, že kyselina ethyl eikosapentaenová zlepšuje motorické symptomy po jednom roce. V roce 2017 schválil FDA Deutetrabenazine těžší formu tetrabenazinového léku pro léčbu chorea v HD. Toto je prodáváno jako Austedo a je prvním lékem s malou molekulou, který obdržel schválení USA FDA.

Psychiatrické symptomy lze léčit léky podobnými těm, které se používají v běžné populaci. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a mirtazapin byly doporučeny pro depresi, zatímco atypická antipsychotika jsou doporučována pro psychózy a problémy s chováním. Doporučuje se odborný neuropsychiatrický vstup, protože lidé mohou vyžadovat dlouhodobou léčbu více léky v kombinaci.

Vzdělávání

Rodiny jednotlivců a společnost jako celek, kteří zdědili nebo jsou ohroženi dědičností HD, mají generace zkušeností s HD, ale nemusí si být vědomi nedávných průlomů v chápání nemoci a dostupnosti genetických testů. Genetické poradenství prospívá těmto jedincům tím, že aktualizuje své znalosti, snaží se rozptýlit veškerá neopodstatněná přesvědčení, která mohou mít, a pomáhá jim zvážit jejich budoucí možnosti a plány. Program vzdělávání pacientů pro Huntingtonovu chorobu byl vytvořen za účelem pomoci vzdělávat členy rodiny, ošetřovatele a osoby s diagnostikovanou Huntingtonovou chorobou. Rovněž jsou zahrnuty informace týkající se možností plánování rodiny, řízení péče a dalších aspektů.

Prognóza

Délka opakování trinukleotidu představuje 60% variace věku nástupu symptomů a jejich rychlosti postupu. Delší opakování má za následek dřívější věk nástupu a rychlejší progresi symptomů. Jedinci s více než šedesáti opakováními často onemocní před dosažením věku 20 let, zatímco osoby s méně než 40 opakováními mohou zůstat asymptomatické. Zbývající variace je způsobena faktory prostředí a dalšími geny, které ovlivňují mechanismus onemocnění.

Průměrná délka života v HD je obecně přibližně 20 let po nástupu viditelných příznaků. Většina život ohrožujících komplikací je důsledkem svalové koordinace a v menší míře také změn v chování vyvolaných klesající kognitivní funkcí. Největším rizikem je zápal plic , který způsobuje smrt u jedné třetiny osob s HD. Jak se schopnost synchronizace pohybů zhoršuje, potíže s pročištěním plic a zvýšené riziko aspirace jídla nebo pití zvyšuje riziko vzniku pneumonie. Druhým největším rizikem jsou srdeční choroby , které způsobují téměř čtvrtinu úmrtí osob s HD. Sebevražda je třetí největší příčinou úmrtí, 7,3% osob s HD si vzalo život a až 27% se o to pokusilo. Do jaké míry jsou sebevražedné myšlenky ovlivněny symptomy chování, není jasné, protože znamenají touhy pacientů vyhnout se pozdějším stádiím nemoci. Mezi další související rizika patří udušení, fyzické zranění při pádech a podvýživa.

Epidemiologie

Pozdní nástup Huntingtonovy choroby znamená, že obvykle neovlivňuje reprodukci. Celosvětová prevalence HD je 5–10 případů na 100 000 osob, ale geograficky se velmi liší v důsledku etnicity, místní migrace a předchozích imigračních vzorců. Prevalence je podobná u mužů a žen. Míra výskytu je nejvyšší u národů západoevropského původu, v průměru kolem sedmi na 100 000 lidí, a ve zbytku světa je nižší; např. jeden na milion lidí asijského a afrického původu. Epidemiologická studie prevalence Huntingtonovy choroby ve Velké Británii v letech 1990 až 2010 z roku 2013 zjistila, že průměrná prevalence ve Velké Británii byla 12,3 na 100 000. Některé lokalizované oblasti mají navíc mnohem vyšší prevalenci, než je jejich regionální průměr. Jeden z nejvyšších výskytů je v izolovaných populacích venezuelského regionu Lake Maracaibo , kde HD postihuje až 700 na 100 000 osob. Další oblasti s vysokou lokalizací byly nalezeny v Tasmánii a konkrétních oblastech Skotska , Walesu a Švédska . Ke zvýšené prevalenci v některých případech dochází v důsledku efektu místního zakladatele , historické migrace nosičů do oblasti geografické izolace . Některé z těchto nosičů byly vysledovány stovky let zpět pomocí genealogických studií. Genetické haplotypy mohou také poskytnout vodítko pro geografické variace prevalence. Island má naopak poměrně nízkou prevalenci 1 na 100 000, a to navzdory skutečnosti, že Islanďané jako lidé pocházejí z raných germánských kmenů Skandinávie, které také daly vznik Švédům ; všechny případy s výjimkou jednoho, který se datuje téměř dvě století zpět a který pochází z potomků páru žijícího na počátku 19. století. Finsko má také nízký výskyt pouze 2,2 na 100 000 lidí.

Do objevení genetického testu mohla statistika zahrnovat pouze klinickou diagnózu založenou na fyzických příznacích a rodinné anamnéze HD, s výjimkou těch, kteří zemřeli před diagnostikováním z jiných příčin. Tyto případy lze nyní zahrnout do statistik; a jak bude test stále více dostupný, odhady prevalence a výskytu poruchy se pravděpodobně zvýší.

Dějiny

Vpravo je mladý muž, oblečený v obleku a kravatě, s knírem a chomáčky vlasů na bradě;  vlevo je horní polovina lékařského deníku s názvem „Lékařský a chirurgický reportér“
V roce 1872 popsal George Huntington poruchu ve svém prvním příspěvku „ On Chorea “ ve věku 22 let.

Ačkoli HD je uznávána jako porucha již od středověku , příčina byla až do nedávné doby neznámá. Huntingtonovo jméno dostalo v této historii různá jména, protože chápání této choroby se změnilo. Původně se HD nazývala jednoduše „chorea“ pro trhavé, taneční pohyby spojené s nemocí, HD se také nazývá „dědičná chorea“ a „chronická progresivní chorea“. První zmínka o definitivní HD byl v dopisu Charles Oscar Waters , zveřejněné v prvním vydání Robley Dunglison ‚s lékařskou praxi v roce 1842. Waters popisoval‚formu choroby, vulgárně nazvaný magrums‘včetně přesných popisů chorea , její progresi a silnou dědičnost nemoci. V roce 1846 Charles Gorman pozoroval, jak se zdá, že se vyšší výskyt vyskytuje v lokalizovaných oblastech. Nezávisle na Gormanovi a Watersovi, oba studenti Dunglisona na Jefferson Medical College ve Philadelphii, vytvořil Johan Christian Lund také raný popis v roce 1860. Konkrétně poznamenal, že v Setesdalen , odlehlém horském údolí v Norsku , byla vysoká prevalence demence spojena s vzorec trhavých pohybových poruch, které probíhaly v rodinách.

První důkladný popis nemoci provedl George Huntington v roce 1872. Při zkoumání kombinované anamnézy několika generací rodiny vykazující podobné příznaky si uvědomil, že jejich podmínky musí být propojeny; jako svůj první příspěvek představil svou podrobnou a přesnou definici nemoci. Huntington popsal přesný model dědičnosti autozomálně dominantní choroby roky před znovuobjevením vědců o mendelovské dědičnosti .

Svou dědičnou povahou. Když jeden nebo oba rodiče projevili projevy nemoci ... jeden nebo více potomků téměř vždy trpí touto nemocí ... Pokud ale náhodou tyto děti projdou životem bez něj, nit se přetrhne a vnoučata a pravnoučata původních šejkrů si mohou být jisti, že jsou bez této choroby.

Sir William Osler se zajímal o poruchu a chorea obecně a byl ohromen Huntingtonovým papírem, který uvádí: „V historii medicíny existuje jen málo případů, kdy byla nemoc popsána přesněji, grafičtěji nebo stručněji.“ Oslerův pokračující zájem o HD v kombinaci s jeho vlivem v oblasti medicíny pomohl rychle rozšířit povědomí a znalosti o této poruše v lékařské komunitě. Velký zájem projevili vědci v Evropě, včetně Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi a Joseph Jules Dejerine , a až do konce století byla velká část výzkumu HD původem z Evropy. Na konci 19. století byl v mnoha zemích publikován výzkum a zprávy o HD a tato nemoc byla uznána jako celosvětový stav.

Během znovuobjevení mendelovské dědičnosti na přelomu 20. století byl HD použit předběžně jako příklad autozomálně dominantní dědičnosti. Anglický biolog William Bateson použil rodokmeny postižených rodin, aby zjistil, že HD má autozomálně dominantní dědičnost. Silný vzor dědičnosti přiměl několik výzkumníků, včetně Smith Ely Jelliffe , aby se pokusili vystopovat a propojit rodinné příslušníky předchozích studií. Jelliffe sbírala informace z celého New Yorku a publikovala několik článků o genealogii HD v Nové Anglii . Jelliffeho výzkum vzbudil zájem jeho vysokoškolského přítele Charlese Davenporta , který pověřil Elizabeth Muncey vypracováním první terénní studie rodin s HD s východním pobřežím Spojených států a sestavením jejich rodokmenů. Davenport použil tyto informace k dokumentaci proměnlivého věku nástupu a rozsahu symptomů HD; tvrdil, že většinu případů HD v USA lze vysledovat u několika jednotlivců. Tento výzkum byl dále zkrášlen v roce 1932 PR Vessie , který propagoval myšlenku, že tři bratři, kteří opustili Anglii v roce 1630 směřující do Bostonu, byli předky HD v USA. Tvrzení, že byli stanoveni nejčasnější předci a eugenická předpojatost Munceyovy, Davenportovy a Vessiiny práce, přispělo k nedorozuměním a předsudkům ohledně HD. Muncey a Davenport také propagovali myšlenku, že v minulosti někteří lidé s HD mohli být považováni za posedlé duchy nebo oběťmi čarodějnictví a někdy byli společností vyhýbáni nebo vyhnáni . Tato myšlenka nebyla prokázána. Vědci našli opačné důkazy; například komunita rodiny, kterou studoval George Huntington, otevřeně ubytovala ty, kteří vykazovali příznaky HD.

Pátrání po příčině tohoto stavu bylo značně posíleno v roce 1968, kdy nadaci Hereditary Disease Foundation (HDF) vytvořil Milton Wexler , psychoanalytik se sídlem v Los Angeles v Kalifornii , jehož manželce Leonore Sabin byla diagnostikována dříve ten rok Huntingtonova choroba. . Tři bratři Wexlerovy manželky také trpěli touto nemocí.

Nadace se podílela na náboru více než 100 vědců v americko-venezuelském Huntingtonově chorobném kolaborativním projektu, který po dobu 10 let od roku 1979 pracoval na lokalizaci genetické příčiny. Toho bylo dosaženo v roce 1983, kdy byl přibližně lokalizován kauzální gen, a v roce 1993 byl gen přesně lokalizován na chromozomu 4 (4p16.3). Studie se zaměřila na populace dvou izolovaných venezuelských vesnic, Barranquitas a Lagunetas, kde byla neobvykle vysoká prevalence této choroby. Zahrnovalo více než 18 000 lidí, většinou z jedné rozšířené rodiny, a vyústilo v to, že se HD stal prvním lokusem autozomálních chorob nalezeným pomocí analýzy genetických vazeb . Kromě jiných inovací projekt vyvinul metody značení DNA, které byly důležitým krokem při realizaci projektu lidského genomu .

Ve stejné době byly učiněny klíčové objevy týkající se mechanismů poruchy, včetně zjištění výzkumné skupiny Anity Hardingové o účincích délky genu.

Modelování onemocnění u různých typů zvířat, jako je transgenní myš vyvinutá v roce 1996, umožnilo experimenty ve větším měřítku. Protože tato zvířata mají rychlejší metabolismus a mnohem kratší životnost než lidé, výsledky experimentů jsou přijímány dříve, což urychluje výzkum. Zjištění z roku 1997, že fragmenty mHtt se špatně skládají, vedlo k objevu jaderných inkluzí, které způsobují. Tyto pokroky vedly ke stále rozsáhlejšímu výzkumu proteinů spojených s nemocí, potenciálních léčebných postupů, metod péče a samotného genu.

Tento stav byl dříve nazýván Huntingtonova chorea, ale tento termín byl nahrazen Huntingtonovou chorobou, protože ne u všech pacientů se vyvíjí chorea a vzhledem k důležitosti kognitivních a behaviorálních problémů.

Společnost a kultura

Etika

Genetické testování Huntingtonovy choroby vyvolalo několik etických problémů. Otázky genetického testování zahrnují definování toho, jak by měl být jedinec dospělý, než bude považován za způsobilého pro testování, zajištění důvěrnosti výsledků a to, zda by společnostem mělo být dovoleno používat výsledky testů pro rozhodování o zaměstnání, životním pojištění nebo jiných finančních záležitostech. Došlo ke kontroverzi, když Charles Davenport v roce 1910 navrhl, aby byla povinná sterilizace a kontrola imigrace používána u lidí s určitými chorobami, včetně HD, jako součást eugenického hnutí. Oplodnění in vitro má určité problémy týkající se použití embryí. Některé výzkumy HD mají etické problémy kvůli použití testování na zvířatech a embryonálních kmenových buněk .

Vývoj přesného diagnostického testu na Huntingtonovu chorobu způsobil sociální, právní a etické obavy ohledně přístupu k výsledkům osoby a jejich používání. Mnoho pokynů a testovacích postupů má přísné postupy pro zveřejňování a důvěrnost, které jednotlivcům umožňují rozhodnout, kdy a jak obdržet své výsledky a také komu jsou výsledky zpřístupněny. Finanční instituce a podniky stojí před otázkou, zda použít výsledky genetických testů při hodnocení jednotlivce, například u životního pojištění nebo zaměstnání. Pojišťovny Spojeného království se dohodly s ministerstvem zdravotnictví a sociální péče, že do roku 2017 jim zákazníci nebudou muset sdělovat testy prediktivní genetiky, ale tato dohoda výslovně vyloučila vládou schválený test pro Huntingtonův při psaní pojistných smluv s hodnotou nad GB £ 500 000 . Stejně jako u jiných neléčitelných genetických stavů s pozdějším nástupem je eticky diskutabilní provádět pre-symptomatické testování na dítěti nebo dospívajícím, protože by pro tohoto jedince nebyl žádný lékařský přínos. Existuje shoda v testování pouze jedinců, kteří jsou považováni za kognitivně zralé, ačkoli existuje protiargument, že rodiče mají právo rozhodovat jménem svého dítěte. Vzhledem k nedostatku účinné léčby je testování osoby mladšího věku, která není posouzena jako způsobilá, ve většině případů považováno za neetické.

S prenatálním genetickým testováním nebo preimplantační genetickou diagnostikou existují etické obavy, aby se zajistilo, že se dítě s danou nemocí nenarodí. Například prenatální testování nastoluje problém selektivního potratu, který někteří považují za nepřijatelný. Protože se jedná o dominantní onemocnění, existují potíže v situacích, kdy rodič nechce znát vlastní diagnózu. To by vyžadovalo, aby byly části procesu před rodičem utajeny.

Podpůrné organizace

V roce 1968, poté, co zažil HD v rodině své manželky, byl Dr. Milton Wexler inspirován k založení Nadace pro dědičnou nemoc (HDF) s cílem vyléčit genetická onemocnění koordinací a podporou výzkumu. Nadace a Wexlerova dcera Nancy Wexlerová byly klíčovými částmi výzkumného týmu ve Venezuele, který objevil gen HD.

Zhruba ve stejnou dobu, kdy se formoval HDF, Marjorie Guthrie pomohla založit Výbor pro boj s Huntingtonovou nemocí (nyní Huntingtonova nemocná společnost Ameriky ) poté, co její manžel Woody Guthrie zemřel na komplikace HD.

Od té doby se v mnoha zemích světa vytvořily podpůrné a výzkumné organizace, které pomohly zvýšit povědomí veřejnosti o HD. Řada z nich spolupracuje v zastřešujících organizacích, jako je Mezinárodní asociace Huntington a evropská síť HD . Mnoho podpůrných organizací pořádá každoročně osvětovou akci o HD, z nichž některé byly schváleny jejich příslušnými vládami. Senát USA například označil 6. červen za „Den národní povědomí o Huntingtonově chorobě“ .

Celosvětově největším poskytovatelem výzkumu Huntingtonovy choroby je Cure Huntington's Disease Initiative Foundation (CHDI), americká nezisková biomedicínská nadace, která si klade za cíl „rychle objevit a vyvinout léky, které oddalují nebo zpomalují Huntingtonovu chorobu“. CHDI byla dříve známá jako High Q Foundation. V roce 2006 utratilo 50 milionů dolarů na výzkum Huntingtonovy choroby. CHDI spolupracuje s mnoha akademickými a komerčními laboratořemi po celém světě a zabývá se dohledem a řízením výzkumných projektů a také financováním. Existuje mnoho organizací na podporu a informování osob postižených HD, včetně asociace Huntingtonovy choroby ve Velké Británii.

Výzkumné směry

Výzkum mechanismu HD je zaměřen na identifikaci fungování Htt, jak se mhtt liší nebo do něj zasahuje a na mozkovou patologii, kterou nemoc produkuje. Výzkum se provádí pomocí metod in vitro , zvířecích modelů a lidských dobrovolníků. Zvířecí modely jsou rozhodující pro pochopení základních mechanismů způsobujících onemocnění a pro podporu raných fází vývoje léčiv . Zvířata s chemicky indukovaným poraněním mozku vykazovala symptomy podobné HD a byla původně použita, ale neimitovala progresivní rysy onemocnění. Identifikace genu vyvolávajícím umožnila vývoj mnoha transgenních zvířecích modelech, včetně hlístic červů, Drosophila octomilek , myší, potkanů, ovcí, prasat a opic, které vyjadřují mutantní Huntingtin a vyvíjejí progresivní neurodegenerativní a HD-jako symptomy.

Provádí se výzkum mnoha různých přístupů k prevenci Huntingtonovy choroby nebo zpomalení její progrese. Strategie modifikující onemocnění lze široce seskupit do tří kategorií: snížení hladiny mutantního huntingtinového proteinu (včetně sestřihu genu a umlčení genu ); přístupy zaměřené na zlepšení přežití neuronů snížením poškození způsobeného proteinem specifickým buněčným cestám a mechanismům (včetně proteinové homeostázy a inhibice histon deacetylázy ); a strategie nahrazující ztracené neurony. Kromě toho se vyvíjejí nové terapie ke zlepšení fungování mozku; tyto se snaží produkovat spíše symptomatickou než nemoc modifikující terapii a zahrnují inhibitory fosfodiesterázy .

V roce 2020 nadace CHDI zahájila spolupráci s OpenEye Scientific na výpočetním výzkumu malých molekul se společností OpenEye Scientific se zaměřením na ošetření malými molekulami pomocí platformy molekulárního designu společnosti OpenEye známé jako Orion .

Snížení produkce huntingtinu

Umlčování genů má za cíl snížit produkci mutantního proteinu, protože HD je způsobeno jediným dominantním genem kódujícím toxický protein. Experimenty s umlčováním genů na myších modelech ukázaly, že když je snížena exprese mhtt, symptomy se zlepšují. Bezpečnost RNA interference a alelově specifických oligonukleotidových (ASO) metod umlčování genů byla prokázána u myší a mozku makaka většího primáta. Ztlumení specifické pro alelu se pokouší umlčet mutantní htt a ponechat nedotčený Htt divokého typu. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout, je identifikovat polymorfismy přítomné pouze na jedné alele a produkovat léky umlčující geny, které cílí na polymorfismy pouze v mutantní alele. První pokus o umlčení genu zahrnující lidi s HD začal v roce 2015 a testoval bezpečnost IONIS-HTTRx, vyráběného společností Ionis Pharmaceuticals a vedeného UCL Neurologickým institutem . Mutantní huntingtin byl poprvé detekován a kvantifikován v mozkomíšním moku z nosičů mutace Huntingtonovy choroby v roce 2015 pomocí nové imunotesty „počítání jedné molekuly“ , která poskytuje přímý způsob, jak posoudit, zda léčby snižující huntingtin dosahují požadovaného účinku. Zkouška fáze 3 s touto sloučeninou, přejmenovanou na tominersen a sponzorovanou společností Roche Pharmaceuticals , začala v roce 2019, ale byla zastavena v roce 2021 poté, co rada pro monitorování bezpečnosti dospěla k závěru, že poměr rizika a přínosu je nepříznivý. Zkouška genové terapie snižující huntingtin, kterou provozuje Uniqure, začala v roce 2019 a bylo oznámeno několik zkoušek perorálně podávaných sloučenin modulátoru snižujících huntingtin. Jsou zkoumány techniky spojování genů, aby se pokusily opravit genom pomocí chybného genu, který způsobuje HD, pomocí nástrojů, jako je CRISPR/Cas9 .

Zvýšení clearance huntingtinu

Další strategií ke snížení hladiny mutantního huntingtinu je zvýšení rychlosti, kterou jsou buňky schopny jej vyčistit. Jelikož mHtt (a mnoho dalších proteinových agregátů ) jsou degradovány autofagií , zvýšení rychlosti autofagie má potenciál snížit hladiny mHtt a tím zmírnit onemocnění. Farmakologické a genetické induktory autofagie byly testovány na různých modelech Huntingtonovy choroby; u mnoha bylo prokázáno, že snižují hladiny mHtt a snižují toxicitu.

Zlepšení přežití buněk

Mezi přístupy zaměřené na zlepšení přežití buněk v přítomnosti mutantního huntingtinu patří korekce transkripční regulace pomocí inhibitorů histon deacetylázy , modulace agregace huntingtinu, zlepšení metabolismu a mitochondriální funkce a obnovení funkce synapsí .

Neuronální náhrada

Terapie kmenovými buňkami se používá k nahrazení poškozených neuronů transplantací kmenových buněk do postižených oblastí mozku. Experimenty přinesly smíšené výsledky s použitím této techniky na zvířecích modelech a předběžných klinických studiích na lidech . Bez ohledu na jejich budoucí terapeutický potenciál jsou kmenové buňky již cenným nástrojem pro studium Huntingtonovy choroby v laboratoři.

Klinické testy

V roce 2020 proběhlo 197 klinických studií týkajících se různých terapií a biomarkerů pro Huntingtonovu chorobu, které byly uvedeny buď jako probíhající, náborové nebo nově dokončené.

Mezi testované sloučeniny , které nedokázaly zabránit nebo zpomalit progresi Huntingtonovy choroby, patří remacemid , koenzym Q10 , riluzol , kreatin , minocyklin , ethyl-EPA , fenylbutyrát a dimebon .

Viz také

Reference

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje