Hydrokodon - Hydrocodone

Hydrokodon
Hydrokodon skeletální.svg
Hydrocodone-Spartan-PM3-3D-balls.png
Klinické údaje
Obchodní názvy Hysingla ER, Zohydro ER
Ostatní jména Dihydrokodeinon, hydrokodon bitartrát
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a601006
Licenční údaje
Závislostní
odpovědnost
Vysoký
Cesty
podávání
Klinické: ústy
Ostatní: intranasální , rektální
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost Ústy: 70%
Vazba na bílkoviny Nízký
Metabolismus Játra : CYP3A4 (hlavní), CYP2D6 (vedlejší)
Metabolity Norhydrokodon
Hydromorfon
• Ostatní
Nástup akce 10–20 minut
Poločas eliminace Průměr: 3,8 hodiny
Rozsah: 3,3–4,4 hodiny
Doba trvání akce 4–8 hodin
Vylučování Moč
Identifikátory
  • 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-on
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox ( EPA )
Informační karta ECHA 100,004,304 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec C 18 H 21 N O 3
Molární hmotnost 299 370  g · mol -1
3D model ( JSmol )
  • O = C4 [C @ H] 5Oc1c2c (ccc1OC) C [CH] 3N (CC [C]] 25 [CH] 3CC4) C
  • InChI = 1S / C18H21NO3 / c1-19-8-7-18-11-4-5-13 (20) 17 (18) 22-16-14 (21-2) 6-3-10 (15 (16) 18) 9-12 (11) 19 / h3,6,11-12,17H, 4-5,7-9H2,1-2H3 / t11-, 12 +, 17-, 18- / m0 / s1 šekY
  • Klíč: LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N šekY
  (ověřit)

Hydrokodon , prodávaný mimo jiné pod značkou Zohydro ER, je opioid používaný k dlouhodobé léčbě silné bolesti , pokud jiná opatření nestačí. Používá se také jako látka potlačující kašel u dospělých. Užívá se ústy. Typicky se prodává jako kombinace acetaminofen / hydrokodon nebo ibuprofen / hydrokodon . Samo o sobě se prodává v dlouhodobě působící formulaci .

Mezi časté nežádoucí účinky patří závratě , ospalost, nevolnost a zácpa. Mezi závažné nežádoucí účinky patří zneužívání , nízký krevní tlak , záchvaty , prodloužení QT , deprese dýchání a serotoninový syndrom . Rychlé snížení dávky může vést k vysazení opioidů . Užívání během těhotenství nebo kojení se obecně nedoporučuje. Předpokládá se, že hydrokodon působí aktivací opioidních receptorů , zejména v mozku a míchě. Hydrokodon 10 mg odpovídá přibližně 10 mg morfinu ústy.

Hydrokodon byl patentován v roce 1923, zatímco dlouhodobě působící formulace byla schválena pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 2013. Nejčastěji se předepisuje ve Spojených státech, které od roku 2010 spotřebovaly 99% celosvětové nabídky. V roce 2017 to bylo byl 118. nejčastěji předepisovaným lékem ve Spojených státech s více než šesti miliony receptů. Vyrábí se z máku setého poté, co byl převeden na kodein .

Lékařské použití

Hydrokodon se používá k léčbě středně silné až silné bolesti. V kapalných formulacích se používá k léčbě kašle. V jedné studii porovnávající účinnost hydrokodonu s účinností oxykodonu bylo zjištěno, že k dosažení stejného stupně miózy (kontrakce zornice) bylo zapotřebí o 50% více hydrokodonu. Vyšetřovatelé to interpretovali tak, že oxykodon je asi o 50% účinnější než hydrokodon.

Ve studii pacientů se zlomeninami na pohotovostním oddělení však bylo zjištěno, že stejné množství obou léků poskytuje přibližně stejný stupeň úlevy od bolesti, což naznačuje, že mezi nimi existuje malý praktický rozdíl, pokud jsou použity k tomuto účelu. Některé odkazy uvádějí, že analgetický účinek hydrokodonu začíná za 20–30 minut a trvá přibližně 4–8 hodin. Informace výrobce uvádí, že nástup účinku je přibližně 10–30 minut a doba trvání je přibližně 4–6 hodin. Doporučený dávkovací interval je 4–6 hodin.

Dostupné formuláře

Hydrokodon je k dispozici v různých formulacích pro orální podání:

  • Původní perorální forma samotného hydrokodonu, Dicodid, jako tablety s okamžitým uvolňováním 5 a 10 mg tablety, je v kontinentální Evropě k dispozici na předpis podle vnitrostátních zákonů o kontrole a předpisech o drogách a hlavy 76 Schengenské smlouvy, ale dihydrokodein se ve větší míře používá pro stejné indikace od začátku na počátku 20. let 20. století, přičemž hydrokodon je regulován stejným způsobem jako morfin v německém Betäubungsmittelgesetz , podobně pojmenovaném zákoně ve Švýcarsku a rakouském Suchtmittelgesetz , zatímco dihydrokodein je regulován jako kodein . Po řadu desetiletí jsou dostupnými tekutými hydrokodonovými produkty léky na kašel.
  • Hydrokodon plus homatropin (Hycodan) ve formě malých tablet na kašel a zejména neuropatickou mírnou bolest (homatropin, anticholinergikum, je užitečný v obou těchto případech a odstrašuje od úmyslného předávkování) se používal častěji než Dicodid a byl označen jako lék proti kašli ve Spojených státech, zatímco Vicodin a podobné léky byly volbou pro analgezii.
  • Hydrokodon s prodlouženým uvolňováním v sirupu s časovým uvolňováním, který také obsahuje chlorfenamin / chlorfeniramin, je lék proti kašli zvaný Tussionex v Severní Americe. V Evropě, podobné sirupy čas uvolňováním obsahující kodein (četné), dihydrokodein (Paracodin Zadržovací Hustensaft), nicocodeine (Tusscodin), thebacon , acetyldihydrocodeine , dionine a nicodicodeine jsou používány místo.
  • Hydrokodon s okamžitým uvolňováním s paracetamolem (acetaminofenem) (Vicodin, Lortab, Lorcet, Maxidone, Norco, Zydone)
  • Hydrokodon s okamžitým uvolňováním s ibuprofenem (Vicoprofen, Ibudone, Reprexain)
  • Hydrokodon s okamžitým uvolňováním s aspirinem (Alor 5/500, Azdone, Damason-P, Lortab ASA, Panasal 5/500)
  • Hydrokodon s řízeným uvolňováním (Hysingla ER od Purdue Pharma , Zohydro ER)

Hydrokodon není k dispozici v parenterálních nebo jiných neorálních formách.

Vedlejší efekty

Časté nežádoucí účinky hydrokodonu jsou nevolnost , zvracení , zácpa , ospalost , závratě , malátnost , úzkost , abnormálně šťastné nebo smutné nálady, sucho v krku, potíže s vyměšováním moči , vyrážka , svědění , a kontrakci žáků. Mezi závažné nežádoucí účinky patří zpomalené nebo nepravidelné dýchání a tlak na hrudi.

Několik případů progresivní bilaterální ztráty sluchu, které nereagují na léčbu steroidy, bylo popsáno jako vzácná nežádoucí reakce na zneužití hydrokodonu / paracetamolu. Někteří považují tento nepříznivý účinek za ototoxicitu hydrokodonu. Jiní vědci naznačují, že paracetamol je primární látka odpovědná za ototoxicitu .

Hydrokodon je zařazen do kategorie těhotenství USA podle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) . Adekvátní a dobře kontrolované studie u lidí nebyly provedeny. Novorozenec matky, která pravidelně před narozením užívá opioidní léky, bude fyzicky závislý. Dítě může také vykazovat respirační depresi, pokud byla dávka opioidů vysoká. Epidemiologická studie ukázala, že léčba opioidy během časného těhotenství vede ke zvýšenému riziku různých vrozených vad.

Mezi příznaky předávkování hydrokodonem patří zúžené nebo rozšířené zornice; pomalé, mělké nebo zastavené dýchání; zpomalený nebo zastavený srdeční rytmus; studená, vlhká nebo modrá kůže; nadměrná ospalost; ztráta vědomí; záchvaty; nebo smrt.

Hydrokodon může být návyk, který způsobuje fyzickou a psychickou závislost. Jeho odpovědnost za zneužívání je podobná morfinu a menší než u oxykodonu.

Interakce

U pacientů konzumujících alkohol , jiné opioidy, anticholinergní antihistaminika , antipsychotika , léky proti úzkosti nebo jiné látky tlumící centrální nervový systém (CNS) společně s hydrokodonem se může projevit aditivní deprese CNS . Hydrokodon může interagovat se serotonergními léky.

Farmakologie

Farmakodynamika

Hydrokodon (a metabolit) na opioidních receptorech
Sloučenina Afinity ( K i ) Poměr Čj
MOR DOR KOR MOR: DOR: KOR
Hydrokodon 11,1 nM 962 nM 501 nM 1:87:45
Hydromorfon 0,47 nM 18,5 nM 24,9 nM 1:39:53

Equianalgetické dávky
Sloučenina Trasa Dávka
Kodein PO 200 mg
Hydrokodon PO 20–30 mg
Hydromorfon PO 7,5 mg
Hydromorfon IV 1,5 mg
Morfium PO 30 mg
Morfium IV 10 mg
Oxykodon PO 20 mg
Oxykodon IV 10 mg
Oxymorfon PO 10 mg
Oxymorfon IV 1 mg

Hydrokodon je vysoce selektivní plný agonista na u-opioidní receptor (MOR). To je hlavní biologický cíl na endogenní opioidní neuropeptidu p-endorfinu . Hydrokodon má nízkou afinitu k δ-opioidnímu receptoru (DOR) a κ-opioidnímu receptoru (KOR), kde je podobně agonistou .

Studie prokázaly, že hydrokodon je při vazbě na receptory silnější než kodein, ale pouze o desetinu silnější než morfin a uvádí, že v analgetických vlastnostech je pouze 59% účinnější než morfin. V testech prováděných na opicích rhesus však byla analgetická účinnost hydrokodonu ve skutečnosti vyšší než morfin. Perorální hydrokodon má faktor průměrné ekvivalentní denní dávky (MEDD) 0,4, což znamená, že 1 mg hydrokodonu odpovídá 0,4 mg intravenózního morfinu. Kvůli nízké perorální biologické dostupnosti morfinu však existuje korelace mezi orálně podávaným morfinem a orálně podávaným hydrokodonem v poměru 1: 1. Relativní miligramová síla hydrokodonu ke kodeinu se udává šestinásobně, to znamená 5 mg, což má účinek 30 mg kodeinu; prostřednictvím římské číslice VI se říká, že to dalo vzniknout obchodnímu jménu Vicodin.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Hydrokodon je farmaceutický dostupný pouze jako perorální lék. Je dobře absorbován , ale perorální biologická dostupnost hydrokodonu je pouze přibližně 25%. Nástup účinku hydrokodonu touto cestou, je 10 až 20 minut, s maximálním účinku ( T max ), vyskytující se na 30 až 60 minut, a má délku 4 až 8 hodin.

Rozdělení

Distribuční objem hydrokodonu je 3,3 až 4,7 l / kg. Vazba na plazmatické proteiny hydrokodonu je 20 až 50%.

Metabolismus

V játrech se hydrokodon transformuje na několik metabolitů , včetně norhydrokodonu , hydromorfonu , 6α-hydrokodolu (dihydrokodeinu) a 6β-hydrokodolu . Rovněž se tvoří 6α- a 6β-hydromorfol a metabolity hydrokodonu se konjugují ( glukuronidací ). Hydrokodon má konečný poločas v průměru 3,8 hodiny (rozmezí 3,3–4,4 hodiny). Enzym CYP2D6 z jaterního cytochromu P450 převádí hydrokodon na hydromorfon, účinnější opioid (5krát vyšší vazebnou afinitu k MOR). Extenzivní a špatní metabolizátoři cytochromu 450 CYP2D6 však měli podobné fyziologické a subjektivní odpovědi na hydrokodon a inhibitor chinidinu CYP2D6 nezměnil odpovědi extenzivních metabolizátorů, což naznačuje, že inhibice metabolismu CYP2D6 hydrokodonu nemá žádný praktický význam. Ultrarychlí metabolizátoři CYP2D6 (1–2% populace) mohou mít zvýšenou odpověď na hydrokodon; metabolismus hydrokodonu však v této populaci nebyl studován.

Norhydrokodon, hlavní metabolit hydrokodonu, je tvořen převážně oxidací katalyzovanou CYP3A4. Na rozdíl od hydromorfonu je popsán jako neaktivní. Norhydrokodon je však ve skutečnosti agonista MOR s podobnou účinností jako hydrokodon, ale bylo zjištěno, že při periferním podání zvířatům produkuje pouze minimální analgezii (pravděpodobně kvůli špatné hematoencefalické bariéře, a tím i proniknutí do centrálního nervového systému ). Inhibice CYP3A4 u dítěte, které bylo navíc slabým metabolizátorem CYP2D6, mělo za následek smrtelné předávkování hydrokodonem. Přibližně 40% metabolismu hydrokodonu se připisuje reakcím katalyzovaným bez cytochromu P450.

Odstranění

Hydrokodonu je vylučován v moči , převážně ve formě konjugátů .

Chemie

Detekce v tělních tekutinách

Koncentrace hydrokodonu se měří v krvi, plazmě a moči, aby se zjistily důkazy o nesprávném použití, potvrdily diagnózy otravy a pomohlo se při vyšetřování úmrtí. Mnoho komerčních screeningových testů na opiáty reaguje bez rozdílu s hydrokodonem, jinými opiáty a jejich metabolity, ale chromatografické techniky mohou snadno odlišit hydrokodon jednoznačně. Koncentrace hydrokodonu v krvi a plazmě typicky spadají do rozmezí 5–30 µg / L u lidí užívajících lék terapeuticky, 100–200 µg / L u rekreačních uživatelů a 100–1 600 µg / L v případě akutního smrtelného předávkování. Společné podávání léčiva s jídlem nebo alkoholem může velmi významně zvýšit výsledné koncentrace hydrokodonu v plazmě, kterých se následně dosáhne.

Dějiny

Hydrokodon poprvé syntetizovali v Německu v roce 1920 Carl Mannich a Helene Löwenheim. To bylo schváleno Food and Drug Administration dne 23. března 1943 pro prodej v USA a schváleno Health Canada pro prodej v Kanadě pod značkou Hycodan.

Hydrokodon byl poprvé uveden na trh společností Knoll jako Dicodid, počínaje únorem 1924 v Německu. Tento název je obdobou dalších produktů, které společnost představila nebo jinak uvedla na trh: Dilaudid (hydromorfon, 1926), Dinarkon (oxykodon, 1917), dihydrin (dihydrokodein, 1911) a dimorfan ( dihydromorfin ). Paramorfan je obchodní název dihydromorfinu od jiného výrobce, stejně jako Paracodin, pro dihydrokodein.

Jméno Dicodid bylo registrováno ve Spojených státech a bez monografie se objevuje až v roce 1978 v příručce Physicians 'Desk Reference ; Dicodid mohl být uveden na trh v té či oné míře v Severní Americe ve 20. a na počátku 30. let. Lékem byl čistý hydrokodon v malých 5 a 10 mg tabletách, fyzicky podobných tabletám Dilaudid. Společnost Knoll v Německu ji již nevyrábí a není k dispozici ani generikum. Hydrokodon nebyl nikdy v Evropě tak běžný jako v Severní Americe - pro jeho spektrum indikací se používá dihydrokodein. Německo bylo spotřebitelem číslo dvě hydrokodonu, dokud zde nebyla ukončena výroba drogy. Svět mimo USA nyní představuje méně než 1% roční spotřeby. Byl uveden jako Suchtgift pod německou Betäubungsmittelgesetz a regulován jako morfin. V schengenském prostoru Evropské unie byla k dispozici od 1. ledna 2002 na základě hlavy 76 Schengenské smlouvy.

Společnost a kultura

Formulace

Několik běžných otisků pro hydrokodon je M365, M366, M367.

Kombinované výrobky

Hydrokodon a paracetamol (acetaminofen) 5-500 tablet (Mallinckrodt)

Většina formulací hydrokodonu zahrnuje druhé analgetikum, jako je paracetamol (acetaminofen) nebo ibuprofen. Příklady kombinací hydrokodonu zahrnují Norco, Vicodin, Vicoprofen a Riboxen.

Právní status

Spojené státy

Americká vláda v roce 2014 uložila přísnější pravidla předepisování hydrokodonu a změnila lék z plánu III na plán II . V roce 2011 se produkty hydrokodonu účastnily přibližně 100 000 návštěv pohotovostních oddělení souvisejících se zneužíváním ve Spojených státech, což je více než dvojnásobek počtu v roce 2004.

Reference

externí odkazy