Kv1.1 - Kv1.1
Draslík napětím řízenými kanál podčeleď člen 1 také známý jako K V 1.1 je související třepačka napětím řízenými draselného kanálu , který u lidí je kódován KCNA1 genem . Syndrom Isaacs je výsledkem autoimunitní reakce proti K v iontového kanálu 1.1.
Genomika
Gen je umístěn na Watsonově (plus) řetězci krátkého ramene chromozomu 12 (12p13,32). Samotný gen má délku 8 348 bází a kóduje protein 495 aminokyselin (předpokládaná molekulová hmotnost 56 466 kilo daltonů ).
Alternativní názvy
Doporučený název pro tento protein je podrodina A kanálu 1 pod napěťovou bránou draslíku, ale v literatuře byla použita řada alternativ včetně HuK1 (lidský K + kanál I), RBK1 (rubidium draselný kanál 1), MBK ( myší mozek K + kanál), napěťově řízený draslíkový kanál HBK1, napěťově řízený podjednotka draslíkového kanálu K v 1.1, napěťově řízený K + kanál HuKI a AEMK (spojené s myokymií s periodickou ataxií).
Struktura
Předpokládá se, že protein má šest domén (S1-S6), přičemž smyčka mezi S5 a S6 tvoří pór kanálu. Tato oblast má také zachovaný motiv filtru selektivity. Funkčním kanálem je homotetramer. N-konec proteinu se spojuje s p podjednotkami. Tyto podjednotky regulují deaktivaci kanálu i jeho expresi. C-konec je spojen s PDZ domény proteinu zapojeného do cílení kanálu.
Funkce
Protein funguje jako draslíkový selektivní kanál, kterým může draselný ion procházet ve shodě s elektrochemickým gradientem. Hrají roli v repolarizaci membrán.
Úpravy RNA
Pre-mRNA tohoto proteinu podléhá editaci RNA .
Typ
Editace RNA A až I je katalyzována rodinou adenosin deamináz působících na RNA (ADAR), které specificky rozpoznávají adenosiny v dvouřetězcových oblastech pre-mRNA (např. Signál pro úpravu RNA kanálu draslíkového kanálu ) a deaminují je na inosin . Inosiny jsou pomocí translačního stroje buněk rozpoznávány jako guanosin. Existují tři členové rodiny ADAR ADAR 1-3, přičemž ADAR1 a ADAR2 jsou jedinými enzymaticky aktivními členy. Předpokládá se, že ADAR3 má v mozku regulační roli. ADAR1 a ADAR2 jsou široce exprimovány v tkáních, zatímco ADAR3 je omezen na mozek. Dvouřetězcové oblasti RNA jsou tvořeny párováním bází mezi zbytky v oblasti blízké editačnímu místu se zbytky obvykle v sousedním intronu, ale někdy může jít i o exonickou sekvenci. Oblast, která tvoří páry s editační oblastí, je známá jako editační komplementární sekvence (ECS).
Umístění
Upravený zbytek se nachází v aminokyselině 400 konečného proteinu. Toto se nachází v šesté nalezené transmembránové oblasti, která odpovídá vnitřnímu vestibulu póru. Struktura vlásenky se smyčkou zprostředkovává editaci RNA. ADAR2 bude pravděpodobně preferovaným editačním enzymem v místě I/V. Úpravy vedou ke změně kodonu z ATT na GTT, což má za následek změnu aminokyseliny z izoleucinu na valin . Enzym ADAR2 je hlavní editační enzym. Program MFOLD předpovídal, že minimální oblast potřebná pro úpravu vytvoří nedokonalý převrácený opakovaný vlásenka . Tato oblast se skládá ze 114 párů bází. Podobné oblasti byly identifikovány u myší a potkanů. Upravený adenosin se nachází v duplexní oblasti 6 párů bází. Mutační experiment v oblasti poblíž duplexu 6 párů párů ukázal, že specifické báze v této oblasti byly také zásadní pro výskyt úprav. Oblast potřebná pro editaci je neobvyklá v tom, že struktura vlásenky je tvořena pouze exonickými sekvencemi. Ve většině úprav A až I se ECS nachází v intronické sekvenci.
Zachování
Úpravy jsou velmi konzervativní, protože byly pozorovány u chobotnic, ovocných mušek, myší a krys.
Nařízení
Úpravy se v různých tkáních liší: 17% v jádru kaudátu , 68% v míše a 77% v medulle .
Důsledky
Struktura
Úpravy vedou ke změně kodonu (I/V) z (ATT) na (GTT), což vede k translaci valinu místo isoleucinu v pozici místa úprav. Valine má větší postranní řetězec. Editace RNA v této poloze probíhá ve vysoce konzervovaném iontově vodivém póru kanálu. To může ovlivnit roli kanálů v procesu rychlé deaktivace.
Funkce
Napěťově závislé draslíkové kanály modulují excitabilitu otevíráním a zavíráním selektivního póru draslíku v reakci na napětí. Tok iontů draslíku je přerušen interakcí inaktivující částice , pomocného proteinu u lidí, ale vnitřní části kanálu u jiných druhů. Předpokládá se, že změna aminokyseliny I až V narušuje hydrofobní interakci mezi inaktivující částicí a výstelkou pórů. Tím se přeruší proces rychlé deaktivace. Kinetika aktivace není editací RNA ovlivněna. Změny v kinetice deaktivace ovlivňují trvání a frekvenci akčního potenciálu. Upravený kanál prochází více proudu a má kratší akční potenciál než neupravený typ kvůli neschopnosti inaktivující částice interagovat se zbytkem v iontově vodivém póru kanálu. To bylo stanoveno elektrofyziologickou analýzou. Snižuje se doba depolarizace membrány, což také snižuje účinnost uvolnění vysílače. Vzhledem k tomu, že editace může u tetramerů draslíkových kanálů způsobit změny aminokyselin v 1 až 4, může mít na inaktivaci kanálu celou řadu účinků.
Dysregulace
Je známo, že změny v procesu rychlé inaktivace mají behaviorální a neurologické důsledky in vivo.
Klinický
Mutace v tomto genu způsobují epizodickou ataxii typu 1.
Viz také
- GABRA3 - kanálová podjednotka, která prochází podobnou editací RNA
Reference
Další čtení
- Grunnet M, Rasmussen HB, Hay-Schmidt A, et al. (2003). „KCNE4 je inhibiční podjednotka draslíkových kanálů Kv1.1 a Kv1.3“ . Biofy. J . 85 (3): 1525–37. Bibcode : 2003BpJ .... 85,1525G . doi : 10,1016/S0006-3495 (03) 74585-8 . PMC 1303329 . PMID 12944270 .
- Nie DY, Zhou ZH, Ang BT a kol. (2003). „Nogo-A na CNS paranodes je ligandem Caspru: možná regulace lokalizace K (+) kanálu“ . EMBO J . 22 (21): 5666–78. doi : 10,1093/emboj/cdg570 . PMC 275427 . PMID 14592966 .
- Imbrici P, Cusimano A, D'Adamo MC a kol. (2003). „Funkční charakterizace mutace epizodické ataxie typu 1 vyskytující se v segmentu S1 kanálů hKv1.1“. Pflügers Arch . 446 (3): 373–9. doi : 10,1007/s00424-002-0962-2 . PMID 12799903 . S2CID 21478393 .
- Glaudemans B, van der Wijst J, Scola RH a kol. (2009). „Missense mutace v genu KCNA1 kódujícím napěťově řízený gen KCNA1 Kv1.1 je spojena s lidskou autozomálně dominantní hypomagnezémií“ . J. Clin. Investujte . 119 (4): 936–42. doi : 10,1172/JCI36948 . PMC 2662556 . PMID 19307729 .
- Shook SJ, Mamsa H, Jen JC a kol. (2008). „Nová mutace v KCNA1 způsobuje epizodickou ataxii s paroxysmální dušností“. Svalový nerv . 37 (3): 399–402. doi : 10,1002/mus.20904 . PMID 17912752 . S2CID 26175513 .
- Gubitosi-Klug RA, Mancuso DJ, Gross RW (2005). „Kanál lidského Kv1.1 je palmitoylovaný, modulační snímání napětí: Identifikace konsensuální sekvence palmitoylace“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 102 (17): 5964–8. Bibcode : 2005PNAS..102.5964G . doi : 10,1073/pnas.0501999102 . PMC 1087951 . PMID 15837928 .
- Zhang ZH, Rhodes KJ, Childers WE a kol. (2004). „Dezaktivace N-typu inaktivace napěťově řízených K kanálů analogem erbstatinu“ . J. Biol. Chem . 279 (28): 29226–30. doi : 10,1074/jbc.M403290200 . PMID 15136567 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y a kol. (2006). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“ . Genome Res . 16 (1): 55–65. doi : 10,1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Jow F, Zhang ZH, Kopsco DC a kol. (2004). „Funkční vazba intracelulárního vápníku a inaktivace napěťově řízených K+ kanálů Kv1.1/Kvbeta1.1 A typu K“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 101 (43): 15535–40. Bibcode : 2004PNAS..10115535J . doi : 10,1073/pnas.0402081101 . PMC 524431 . PMID 15486093 .
- Imbrici P, Grottesi A, D'Adamo MC a kol. (2009). „Příspěvek centrálního hydrofobního zbytku v motivu PXP napěťově závislých K+ kanálů k flexibilitě a hradlovacím vlastnostem S6“ . Kanály (Austin) . 3 (1): 39–45. doi : 10,4161/chan.3.1.7548 . PMID 19202350 .
- Kinali M, Jungbluth H, Eunson LH a kol. (2004). „Rozšíření fenotypu draselné channelopatie: těžká neuromyotonie a kosterní deformity bez výrazné epizodické ataxie“. Neuromuscul. Disord . 14 (10): 689–93. doi : 10,1016/j.nmd.2004.06.007 . PMID 15351427 . S2CID 44972020 .
- Demos MK, Macri V, Farrell K a kol. (2009). „Nová mutace KCNA1 spojená s globálním zpožděním a přetrvávající cerebelární dysfunkcí“. Mov. Disord . 24 (5): 778–82. doi : 10,1002/mds.22467 . PMID 19205071 . S2CID 25655998 .
- Imbrici P, Gualandi F, D'Adamo MC a kol. (2008). „Nová mutace KCNA1 identifikovaná v italské rodině postižené epizodickou ataxií typu 1“. Neurověda . 157 (3): 577–87. doi : 10,1016/j.neuroscience.2008.09.022 . PMID 18926884 . S2CID 15772885 .
- Tan KM, Lennon VA, Klein CJ a kol. (2008). „Klinické spektrum autoimunity napěťově řízených draslíkových kanálů“. Neurologie . 70 (20): 1883–90. doi : 10.1212/01.wnl.0000312275.04260.a0 . PMID 18474843 . S2CID 34815377 .
- Chen H, von Hehn C, Kaczmarek LK, et al. (2007). „Funkční analýza nové mutace draslíkového kanálu (KCNA1) v dědičné myokymii“ . Neurogenetika . 8 (2): 131–5. doi : 10,1007/s10048-006-0071-z . PMC 1820748 . PMID 17136396 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2002). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 sekvencí lidské a myší cDNA v plné délce“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS ... 9916899M . doi : 10,1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S a kol. (2005). "Mezinárodní unie farmakologie. LIII. Názvosloví a molekulární vztahy napěťově řízených draslíkových kanálů". Pharmacol. Rev . 57 (4): 473–508. doi : 10,1124/pr.57.4.10 . PMID 16382104 . S2CID 219195192 .
- Lee H, Wang H, Jen JC a kol. (2004). „Nová mutace v KCNA1 způsobuje epizodickou ataxii bez myokymie“ . Hučení. Mutat . 24 (6): 536. doi : 10,1002/humu.9295 . PMID 15532032 . S2CID 2542180 .
- Gu C, Jan YN, Jan LY (2003). "Konzervovaná doména v axonálním cílení napěťově řízených draslíkových kanálů Kv1 (Shaker)". Věda . 301 (5633): 646–9. Bibcode : 2003Sci ... 301..646G . doi : 10,1126/věda.1086998 . PMID 12893943 . S2CID 9924760 .
externí odkazy
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic Ataxia Type 1, Episodic Ataxia with Myokymia, Hereditary Cerebellar Ataxia with Neuromyotonia
- Kv1.1+Draslík+kanál v USA National Library of Medicine Předměty (MeSH)
- Protein KCNA1+,+člověk v Americké národní knihovně lékařských oborových názvů (MeSH)