Leukodystrofie - Leukodystrophy

Leukodystrofie
Axiální skenování T2 vážené na úrovni kaudátových hlav ukazuje výraznou ztrátu zadní bílé hmoty se sníženým objemem a zvýšenou intenzitou signálu. Přední bílá hmota je ušetřena. Funkce jsou v souladu s X-vázanou adrenoleukodystrofie .
Specialita	Neurologie

Leukodystrofií jsou skupina obvykle dědičných poruch charakterizovaných degenerace v bílé hmoty v mozku . Slovo leukodystrofie pochází z řeckých kořenů leuko , „bílý“, „ dys “, „abnormální“ a trofej , „růst“. Leukodystrofie jsou způsobeny nedokonalým růstem nebo vývojem myelinového obalu , tukového izolačního obalu kolem nervových vláken . Leukodystrofie lze klasifikovat jako hypomyelinizační nebo demyelinizační onemocnění , v závislosti na tom, zda je poškození přítomno před narozením nebo nastane po něm. Jiná demyelinizační onemocnění obvykle nejsou vrozená a mají toxickou nebo autoimunitní příčinu.

Dojde-li k poškození bílé hmoty, mohou imunitní odpovědi vést k zánětu v centrálním nervovém systému (CNS) spolu se ztrátou myelinu. Degeneraci bílé hmoty lze pozorovat na MRI a použít k diagnostice leukodystrofie. Leukodystrofie je charakterizována specifickými příznaky včetně snížené motorické funkce, svalové ztuhlosti a případné degenerace zraku a sluchu. I když je toto onemocnění smrtelné, je klíčovým faktorem věk nástupu, protože kojenci mají průměrnou délku života 2–8 let, zatímco dospělí obvykle žijí více než deset let po nástupu. Možnosti léčby jsou omezené, i když se zdá , že transplantace hematopoetických kmenových buněk pomocí kostní dřeně nebo pupečníkové krve pomáhají u některých typů při dalším výzkumu.

Kombinovaný výskyt leukodystrofií se odhaduje na 1 ze 7600. Většina typů zahrnuje dědičnost X-vázaného recesivního nebo X-vázaného dominantního znaku, zatímco jiné, i když zahrnují defektní gen, jsou spíše výsledkem spontánní mutace než genetické dědičnosti .

Příznaky a příznaky

Některé specifické příznaky se liší od jednoho typu leukodystrofie k druhému, ale drtivá většina příznaků je sdílena, protože příčiny onemocnění mají obecně stejné účinky. Příznaky závisí na věku nástupu, který je převážně v kojeneckém a raném dětství, ačkoli přesný čas nástupu může být obtížné určit. Běžná je hyperirritabilita a přecitlivělost na životní prostředí, stejně jako některé sdělovací fyzické znaky včetně svalové rigidity a dozadu ohnuté hlavy. Botoxová terapie se často používá k léčbě pacientů se spasticitou. Nástupy mladistvých a dospělých projevují podobné příznaky včetně snížení nebo ztráty sluchu a zraku. I když u dětí dochází k optické a sluchové degeneraci, je průběh onemocnění obvykle příliš rychlý a způsobuje smrt poměrně rychle, zatímco dospělí mohou s těmito stavy žít mnoho let. U dětí spastická aktivita často předchází progresivní ataxii a rychlému kognitivnímu zhoršení, které bylo popsáno jako mentální retardace . Epilepsie je u pacientů všech věkových skupin běžná. Pokročilejší pacienti vykazují slabost v odloučení , což vede ke spastickému záchvatu kašle kvůli vdechovaným slinám. Klasická symptomatická progrese juvenilní X-vázané adrenoleukodystrofie je uvedena ve filmu Lorenzo's Oil z roku 1992 .

Kurz a časový rozvrh závisí na věku nástupu, u kojenců s délkou života 2–8 let, mladistvých 2–10 let a dospělých typicky 10+ let. Dospělí obvykle vidí delší období stability následované poklesem do vegetativního stavu a smrtí. I když léčba existuje, většina je v experimentální fázi a může jen slibovat zastavení progrese příznaků, ačkoli některé genové terapie ukázaly určité symptomatické zlepšení. Oslabující průběh nemoci vedl k mnoha filozofickým a etickým sporům ohledně experimentálních klinických studií, práv pacientů a sebevraždy za pomoci lékaře .

Příčiny

Zatímco konkrétnější základní příčiny leukodystrofie závisí na typu, existují však společné patofyziologické vzorce, které lze vidět u všech typů. Leukodystrofie je především neurodegenerativní onemocnění, které je vždy výsledkem poškození i udržování myelinových obalů obklopujících neuronální axony v centrálním nervovém systému v důsledku genetické mutace . Myelin je mastná bílá látka, která působí jako elektrický izolátor a pokrývá axony, aby urychlila impulsy (tj. Akční potenciály ) cestující po axonu. Přirozeným výsledkem ztráty této látky je tedy snížená účinnost šíření impulzů. Protože myelin je produkován oligodendrocyty (typ gliových buněk ) v centrálním nervovém systému, je snadné hledat příčinu mutací nebo nesprávnou funkcí těchto buněk a dalších gliových buněk.

Genetický vliv

Autorecessive Inheritance Pattern

Leukodystrofie je nejčastěji dědičné onemocnění, které je obvykle výsledkem autosomálně recesivního vzorce dědičnosti, ačkoli dominantní vzorce dědičnosti nejsou neslýchané, jako v případě leukodystrofie začínající u dospělých. To znamená, že postižená alela je přenášena na autozomálním nebo nepohlavním chromozomu a je maskována dominantním nepostiženým fenotypem . Jinými slovy, aby jedinec zdědil fenotyp leukodystrofie, musí nést dvě z recesivních mutantních alel. Krabbeho choroba a metachromatická leukodystrofie (MLD) jsou dva takového typu. MLD se nachází na lidském chromozomu 22 v poloze q13.31. Dalším typem zděděné leukodystrofie je X-vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD). Jak název napovídá, tento typ leukodystrofie je výsledkem mutace nalezené na X-chromozomu . Je také nesen v recesivním vzoru. X chromozom je pohlavní chromozom , a protože ženy mají dvě „šance“ na získání normálního X chromozomu (jeden mateřský, jeden otcovský) a muži pouze jeden (jeden mateřský), je toto onemocnění pravděpodobnější u mužů než u žen. Mutace vedoucí k leukodystrofii s nástupem dospělého je mapována na 5q23.

Patofyziologie

Ačkoli existuje téměř čtyřicet různých typů leukodystrofií, mnohým chybí formální a komplexní výzkum. Většina dosavadního výzkumu byla provedena na pěti typech: (1) metachromatická leukodystrofie (MLD), (2) Krabbeho choroba , (3) X-vázaná adrenoleukodystrofie (ALD), (4) Canavanova choroba a (5) Alexander nemoc . Každý typ leukodystrofie má jedinečnou patofyziologii , ale všech pět z nich nějakým způsobem ovlivňuje podmnožinu gliových buněk, a tím narušuje produkci a údržbu myelinu a obvykle zahrnuje mutaci zahrnující geny, které kódují enzymy nezbytné pro katabolismus velmi dlouhého řetězce mastné kyseliny (VLCFA), které jsou toxické pro buňky centrálního nervového systému produkující myelin.

Metachromatická leukodystrofie

Metachromatická leukodystrofie je výsledkem genetických defektů v enzymech spojených s buněčným kompartmentem lysozomem . MLD je jednou ze dvou leukodystofií, které jsou také poruchou ukládání lysozomů . MLD se dědí autozomálně recesivně a je výsledkem mutací ve třech různých alelách ARSA, které kódují enzym arylsulfatázu A (ASA nebo někdy ARSA), nazývaný také sulfatid sulfatáza . ASA je zodpovědná za rozklad sulfatidů, sfingolipidů přítomných v neuronálních membránách i v myelinu. Pokud v genu, který kóduje ASA, existuje mutace, výsledkem je snížení produkce, což následně vede ke snížené degradaci sulfatidů, což způsobí jejich akumulaci. Tato akumulace sulfatidů je jedovatá pro oligodendrocyty, buňky CNS produkující myelin, což účinně vede k narušení struktury myelinu následované demyelinací . Dědičnost tří různých alel ovlivňuje, jaký typ MLD se u člověka vyvíjí. Za infantilní verzi jsou zodpovědné dvě nulové alely , které neumožňují produkci ASA. Heterozygotní individuální (jedné null alela, jeden null alela) vytváří tvar mladistvé a vidí určité produkci ASA, přičemž jedinec se dvěma nenulové alel (ale stále mutovaný) vytváří formu pro dospělé.

Krabbeho choroba

Globoidní buněčná leukodystrofie PAS - Vícejaderné makrofágy („globoidní buňky“) a ztráta myelinovaných vláken v případě Krabbeho leukodystrofie

Stejně jako MLD je Krabbeho choroba dalším typem leukodystrofie s autozomálně recesivní dědičností, která je výsledkem poruchy skladování lysozomů . Je to způsobeno delecí genu GALC v exonu 16, která způsobuje mutaci posunu rámce vedoucí k předčasnému stop kodonu . Gen GALC, který se nachází na chromozomu 14 v poloze 31 (14q31), kóduje enzym beta-galaktocerebrosidázu (GALC). GALC je lysozomální enzym odpovědný za katabolismus galaktolipidů , zejména psychosinu, které jsou silně distribuovány v mozku. Nedostatek GALC tedy způsobuje nahromadění těchto mastných kyselin známých jako globoidní makrofágy, které ničí oligodendrocyty, čímž inhibují tvorbu myelinu.

Kvůli přítomnosti globoidních buněk seskupených poblíž bílé hmoty se Krabbeho choroba často nazývá leukodystrofie globoidních buněk. Kromě toho, nový výzkum ukázal, že Krabbeho nemoc a Globoidní buněk leukodystrofie mohou být různé subjekty onemocnění v důsledku sekrece zánětlivých mediátorů podle NK buněk v některých případech. Tento výzkum ukázal, že buňky přirozeného zabíjení mají receptory (TDAG8) pro určité glykosfingolipidy, které se hromadí u jedince s leukodystrofií, opět kvůli nedostatečné hladině GALC, a když jsou vázány, zaměřují se na buňky ničitele přirozeného ničení, čímž zabraňují jejich cytotoxickým účinkům. Tyto sfingolipidy byly identifikovány jako galaktosyl sfingosin a glykosyl sfingosin a nejsou přítomny u nepostižených jedinců.

Canavanova choroba

Canavanova choroba je méně studovaný typ leukodystrofie, který se podobně jako MLD a Krabbeho choroba přenáší také autosomálně recesivně. Je to způsobeno mutací genu ASPA, který kóduje aspartoacylázu , enzym potřebný k metabolizaci N-acetyl-L-aspartátu (NAA). Mutace způsobuje nedostatek aspartoacyklasy. NAA se podílí na tvorbě lipidů , a pokud není štěpena aspartoacylázou, zvyšuje se její nadměrná hladina, která způsobuje demyelinaci.

X-vázaná adrenoleukodystrofie

U X-vázané adrenoleukodystrofie (X-ALD) dochází k mutaci v peroxisomální kazetě vázající ATP ( transportér ABC ). To vede k mozkové zánětlivé demyelinaci způsobené destabilizací myelinu, ke které u těchto pacientů dochází. Zánětlivá demyelinizace začíná v corpus callosum a pomalu postupuje směrem ven k oběma hemisférám. U pacientů s X-ALD se v různých tělesných tkáních a tekutinách hromadí abnormálně vysoké hladiny mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA). Tato zvýšená koncentrace se poté začleňuje do různých komplexních lipidů, kde se běžně nenacházejí. Bylo zjištěno, že to přímo souvisí s mozkovým zánětem . Shromážděné a zabudované VLCFA v komplexních lipidech by mohly vést k destabilizaci myelinového obalu a nakonec k demyelinaci.

Alexanderova nemoc

Alexanderova choroba je jedinečná u výše zmíněných leukodystrofií v tom, že je výsledkem spontánní mutace , tj. Není zděděna. To znamená, že mutace nalezená u postiženého jedince nebyla nalezena u žádného z jeho rodičů. Je to způsobeno akumulací gliálního fibrilárního kyselého proteinu ( GFAP ) v důsledku mutace v genu GFAP; který je spíše než nalezen ve spojení s lysozomy nebo peroxisomy, je to střední vlákno spojené s jaderným obalem . Meziproduktová vlákna jsou proteiny odpovědné za tvorbu buněčného cytoskeletu , a proto se tento typ mutace podílí na nesprávném strukturálním vývoji buněk. Ve skutečnosti byly v astrocytech (typ gliových buněk) postižených jedinců pozorovány defekty cytoskeletálních a transportních molekul . Tyto astrocyty mají nezdravě velké množství GFAP, který ovlivňuje tvorbu a funkci astrocytů.

Diagnóza

Degeneraci bílé hmoty , která ukazuje degeneraci myelinu, lze pozorovat na základním MRI a použít k diagnostice leukodystrofií všech typů. Nejužitečnější jsou obrázky FLAIR vážené T-1 a T-2 . FLAIR znamená zotavení inverze oslabené tekutinou . Lze také provést elektrofyziologické a jiné druhy laboratorních testů. Zejména se sleduje rychlost nervového vedení, aby se rozlišilo mezi leukodystrofií a jinými demyelinizačními chorobami a také aby se rozlišovalo mezi jednotlivými leukodystrofiemi. Například jedinci s X-ALD mají normální rychlosti vedení, zatímco jedinci s Krabbeho chorobou nebo metachromatickou leukodystrofií mají abnormality v rychlosti vedení. Nyní lze nabídnout multigenové sekvenační panely nové generace pro nediferencovanou leukodystrofii pro rychlou molekulární diagnostiku po příslušném genetickém poradenství.

Typy

Specifické typy leukodystrofií zahrnují následující s příslušnými kódy ICD-10, jsou- li k dispozici:

• (E71.3) Adrenomyeloneuropatie
• (E75.2) Alexanderova choroba
• (E75.5) Cerebrotendinózní xantomatóza
• Dědičné demyelinizační onemocnění CNS
  • (E75.2) Krabbeho choroba
  • (E75.2) Metachromatická leukodystrofie
  • (E75.2) Pelizaeus – Merzbacherova choroba
  • (E75.2) Canavanova choroba
  • (E75.2) Hypomyelinizující leukodystrofie typu 7 (4H syndrom)
  • (G93.49) Leukoencefalopatie s mizející bílou hmotou
  • (E71.3) Adrenoleukodystrofie
• (G60.1) Refsumova choroba

Léčba

S mnoha různými typy leukodystrofií a příčinami se léčebné terapie u každého typu liší. Mnoho studií a klinických studií právě probíhá, aby se našla léčba a terapie pro každou z různých leukodystrofií. Transplantace kmenových buněk a genová terapie se jeví jako nejslibnější při léčbě všech leukodystrofií, pokud k tomu dojde co nejdříve. U hypomyelinizujících leukodystrofií se slibný jeví terapeutický výzkum buněčných terapií. Prekurzorové buňky oligodendrocytů a nervové kmenové buňky byly úspěšně transplantovány a o rok později se ukázaly jako zdravé. Frakční anizotropie a mapy radiální difuzivity ukázaly možnou myelinaci v oblasti transplantace. Primárními způsoby možné léčby jsou indukované pluripotentní kmenové buňky , prekurzorové buňky oligodendrocytů, korekce genů a transplantace na podporu zrání, přežití a myelinizace oligodendrocytů .

U tří typů leukodystrofií ( X-vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD), metachromatická leukodystrofie (MLD) a Krabbeova choroba (leukodystrofie globoidních buněk - GLD)) ukázala genová terapie pomocí autologních hematopoetických kmenových buněk k přenosu genu onemocnění lentivirovými vektory být úspěšní a v současné době se používají v klinických studiích pro X-ALD a MLD. Ukázalo se, že progrese X-ALD je narušena genovou terapií hematopoetických kmenových buněk, ale přesný důvod, proč se demyelinizace zastaví a potřebné množství kmenových buněk není jasné I když v mozku dochází k akumulaci mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem , nezdá se, že by to byl důvod onemocnění, protože genová terapie to neopravuje.

U těch leukodystrofií, které jsou výsledkem deficitu lysozymových enzymů, jako je Krabbeho choroba , se zdá být enzymatická substituční terapie nadějná. Dodávání enzymů se však ukazuje jako obtížné, protože hematoencefalická bariéra výrazně omezuje to, co může procházet do centrálního nervového systému. Současný výzkum genové terapie metachromatické leukodystrofie byl přezkoumán s důrazem na ex vivo transplantaci geneticky modifikovaných hematopoetických kmenových buněk.

Epidemiologie

Recesivní dědičnost vázaná na X.

V současné době žádný výzkum neprokázal vyšší prevalenci většiny typů leukodsytrofií na kterémkoli místě po celém světě. U židovské populace je však vyšší prevalence Canavanovy choroby . 1 ze 40 jedinců aškenázského židovského původu je nositelem Canavanovy choroby. To se odhaduje na zhruba 2,5%. Navíc kvůli autosomálně recesivním vzorům dědičnosti není u většiny typů leukodystrofie nalezen žádný významný rozdíl mezi postiženými muži a postiženými ženami, mimo jiné včetně metachromatické leukodystrofie, Krabbeho choroby, Canavanovy choroby a Alexanderovy choroby. Jedinou výjimkou je jakýkoli typ leukodystrofie nesený na pohlavním chromozomu , jako je například X-vázaná adrenoleukodystrofie, která je nesena na X-chromozomu. Vzhledem k dědičnosti X-vázaných nemocí jsou muži tímto typem leukodystrofie postiženi častěji, i když nositelky jsou často symptomatické, i když ne tak vážně jako muži.

Výzkum

Národní institut neurologických nepořádků a pohladit (NINDS, podle amerického National Institutes of Health ) podporuje výzkum genetických poruch, včetně leukodystrofií. NINDS také podporuje výzkumné pracovníky, kteří spolupracují s globální sítí pro klinické pokusy s leukodystrofií (GLIA-CTN), která podporuje pokroky v diagnostice a léčbě leukodystrofií.

Evropská asociace leukodystrofie také podporuje výzkum leukodystrofie. Do roku 2020 bylo financováno více než 387 výzkumných projektů. ELA každoročně vyzývá mezinárodní vědeckou komunitu, aby předložila výzkumné projekty v oblasti genetických leukodystrofií, mozkové bílé hmoty u předčasně narozených dětí a opravy myelinu.

Společnost

United Leukodystrophy Foundation (ULF), založená v roce 1982, je nezisková, dobrovolná zdravotnická organizace zaměřená na financování špičkového výzkumu a na poskytování informací o nemocech a lékařských doporučeních pacientům a jejich rodinám.

Cure MLD je globální síť obhájců pacientů a neziskových organizací zaměřených na pomoc rodinám postiženým metachromatickou leukodystrofií (MLD).

MLD Foundation byla spoluzakládal Dean a Teryn Suhr v roce 2001 po stanovení diagnózy v roce 1995 dva ze svých dcer s MLD. MLD Foundation slouží rodinám a spolupracuje s výzkumnými pracovníky, klinickými pracovníky, regulačními orgány, plátci a tvůrci politik po celém světě v otázkách MLD, leukodystrofie, lysozomálních a vzácných onemocnění.

Leukodystrofie Aliance pracuje na podporu informovanosti a kvality péče o osoby s leukodystrofii.

Jill Kelly a její manžel, quarterback NFL Jim Kelly , založili nadaci Hunter's Hope Foundation na financování výzkumu poté, co jejich synovi Hunterovi (1997-2005) byla diagnostikována infantilní Krabbeova leukodystrofie.

Matthew a Michael Clark z Hullu ve Velké Británii trpěli, bohužel v letech 2013 a 2016 bohužel podlehli nemoci a zemřeli. Jejich příběh byl předmětem dokumentu Channel 4 The Curious Case of the Clark Brothers .

Augusto a Michaela Odone založili The Myelin Project po svém synovi, Lorenzovi byla diagnostikována Adrenoleukodystrophy (ALD). Film z roku 1992, Lorenzův olej, je skutečným příběhem chlapce, který trpí adrenoleukodystrofií (ALD).

Viz také

• Leukoencefalopatie

Reference

externí odkazy