Chlordiazepoxid - Chlordiazepoxide

Chlordiazepoxid
Struktura chlordiazepoxidu. Svg
Chlordiazepoxid z-xtal-1982-3D-balls.png
Klinické údaje
Výslovnost / ˌ k l ɔːr d . ə z ɪ p ɒ k y d /
Obchodní názvy Librium, další
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a682078
Cesty
podání

Intramuskulárně ústy
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Metabolismus Játra
Poločas eliminace 5–30 hodin (aktivní metabolit desmethyldiazepam 36–200 hodin: další aktivní metabolity zahrnují oxazepam )
Vylučování Ledviny
Identifikátory
  • 7-chlor-2-methylamino-5-fenyl- 3H -1,4-benzodiazepin-4-oxid
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100 000,337 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 16 H 14 Cl N 3 O
Molární hmotnost 299,76  g · mol −1
3D model ( JSmol )
  • ClC1 = CC2 = C (N = C (NC) C [N+] ([O-]) = C2C3 = CC = CC = C3) C = C1
  • InChI = 1S/C16H14ClN3O/c1-18-15-10-20 (21) 16 (11-5-3-2-4-6-11) 13-9-12 (17) 7-8-14 (13) 19-15/h2-9H, 10H2,1H3, (H, 18,19) šekY
  • Klíč: ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N šekY
  (ověřit)

Chlordiazepoxid , mimo jiné obchodní název Librium , je sedativní a hypnotický lék ze skupiny benzodiazepinů ; to se používá k léčbě úzkosti , nespavost a příznaky odstoupení od alkoholu a jiných drogách.

Chlordiazepoxid má střední až dlouhý poločas, ale jeho aktivní metabolit má velmi dlouhý poločas. Lék má amnesické , antikonvulzivní , anxiolytické , hypnotické , sedativní a relaxační vlastnosti kosterního svalstva .

Chlordiazepoxid byl patentován v roce 1958 a schválen pro lékařské použití v roce 1960. Byl to první benzodiazepin, který byl syntetizován, a objev chlordiazepoxidu byl čirou náhodou. Chlordiazepoxid a další benzodiazepiny byly zpočátku přijímány s širokým veřejným souhlasem, ale byly následovány širokým veřejným nesouhlasem a doporučeními pro restriktivnější lékařské pokyny pro jeho použití.

Lékařské využití

Chlordiazepoxid je indikován ke krátkodobé (2–4 týdny) léčbě úzkosti, která je závažná a znemožňuje nebo vystavuje osobu nepřijatelnému utrpení. Je také indikován jako léčba pro léčbu akutního abstinenčního syndromu z alkoholu .

Někdy může být předepsán ke zmírnění příznaků syndromu dráždivého tračníku v kombinaci s clidinium bromidem jako lékem s fixní dávkou, Librax .

Kontraindikace

Je třeba se vyvarovat použití chlordiazepoxidu u jedinců s následujícími stavy:

Chlordiazepoxid je obecně považován za nevhodný benzodiazepin pro starší osoby kvůli jeho dlouhému poločasu eliminace a riziku akumulace. Benzodiazepiny vyžadují zvláštní opatření, pokud jsou používány u starších osob, těhotenství, dětí, osob závislých na alkoholu nebo drogách a osob s komorbidními psychiatrickými poruchami .

Těhotenství

Výzkum bezpečnosti benzodiazepinů během těhotenství je omezený a doporučuje se, aby používání benzodiazepinů během těhotenství bylo založeno na tom, zda přínosy převažují nad riziky. Pokud se chlordiazepoxid používá během těhotenství, lze rizika snížit použitím nejnižší účinné dávky a po co nejkratší dobu. V prvním trimestru těhotenství je obecně vhodné se benzodiazepinům vyhnout . Chlordiazepoxid a diazepam jsou považovány za bezpečnější benzodiazepiny používané během těhotenství ve srovnání s jinými benzodiazepiny. Mezi možné nežádoucí účinky užívání benzodiazepinů během těhotenství patří potrat , malformace , zpomalení nitroděložního růstu , funkční deficity, karcinogeneze a mutageneze . Opatrnost se také doporučuje během kojení, protože chlordiazepoxid přechází do mateřského mléka.

Nepříznivé účinky

Sedativní léky a prášky na spaní, včetně chlordiazepoxidu, jsou spojovány se zvýšeným rizikem úmrtí. Studie měly mnoho omezení: pravděpodobně měly tendenci nadhodnocovat riziko, jako například možné záměnu indikací s jinými rizikovými faktory; zaměňování hypnotik s léky s jinými indikacemi;

Mezi běžné vedlejší účinky chlordiazepoxidu patří:

  • Zmatek
  • Zácpa
  • Ospalost
  • Mdloby
  • Změněná chuť na sex
  • Problémy s játry
  • Nedostatek svalové koordinace
  • Drobné menstruační nepravidelnosti
  • Nevolnost
  • Kožní vyrážka nebo erupce
  • Otok v důsledku zadržování tekutin
  • Žluté oči a kůže

Chlordiazepoxid ve studiích laboratorních myší zhoršuje latentní učení. Benzodiazepiny narušují učení a paměť působením na benzodiazepinové receptory, což u myší způsobuje dysfunkci v cholinergním neuronálním systému. Později bylo zjištěno, že zhoršení učení skopolaminem bylo způsobeno zvýšením aktivity benzodiazepinů/GABA (a že benzodiazepiny nebyly spojeny s cholinergním systémem). V testech různých benzodiazepinových sloučenin bylo zjištěno, že chlordiazepoxid způsobuje nejhlubší snížení obratu 5HT ( serotoninu ) u potkanů. Serotonin se úzce podílí na regulaci nálady a může být jednou z příčin pocitů deprese u potkanů ​​používajících chlordiazepoxid nebo jiné benzodiazepiny.

Chlordiazepoxid DOJ.jpg

V září 2020 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadoval, aby byla u všech benzodiazepinových léčivých přípravků aktualizována výstraha v rámečku , aby byla důsledně popsána rizika zneužívání, zneužívání, závislosti, fyzické závislosti a abstinenčních reakcí u všech léků ve třídě.

Tolerance a závislost

Tolerance

Chronické používání benzodiazepinů, jako je chlordiazepoxid, vede k rozvoji tolerance s poklesem počtu vazebných míst pro benzodiazepiny v předním mozku myší. Výbor pro kontrolu léčiv, který provedl rozsáhlý přezkum benzodiazepinů včetně chlordiazepoxidu, zjistil - a souhlasil s Lékařským institutem (USA) a se závěry studie provedené Úřadem pro drogovou politiku Bílého domu a Národní institut pro zneužívání drog (USA)-že existuje jen málo důkazů o tom, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů bylo prospěšné při léčbě nespavosti v důsledku vývoje tolerance. Benzodiazepiny měly tendenci ztrácet své vlastnosti podporující spánek do 3–14 dnů nepřetržitého užívání a při léčbě úzkosti výbor zjistil, že existuje jen málo přesvědčivých důkazů o tom, že by si benzodiazepiny zachovaly účinnost při léčbě úzkosti po 4měsíčním nepřetržitém užívání v důsledku rozvoj tolerance.

Závislost

Chlordiazepoxid může způsobit fyzickou závislost a je znám jako syndrom z vysazení benzodiazepinů . Odstoupení od chlordiazepoxidu nebo jiných benzodiazepinů často vede k abstinenčním příznakům, které jsou podobné jako u alkoholu a barbiturátů . Čím vyšší je dávka a čím déle je lék užíván, tím větší je riziko vzniku nepříjemných abstinenčních příznaků. Abstinenční příznaky se však mohou objevit při standardních dávkách a také po krátkodobém použití. Léčba benzodiazepinem by měla být přerušena co nejdříve pomalým a postupným režimem snižování dávky.

Chlordiazepoxid užívaný během těhotenství může způsobit postnatální abstinenční syndrom z benzodiazepinů .

Předávkovat

Jedinec, který konzumoval přebytečný chlordiazepoxid, může vykazovat některé z následujících příznaků:

Chlordiazepoxid je lék, který se velmi často podílí na intoxikaci drogami, včetně předávkování. Předávkování chlordiazepoxidem je považováno za lékařskou pohotovost a obecně vyžaduje okamžitou pozornost zdravotnického personálu. Antidotum pro předávkování z chlordiazepoxid (nebo nějaký jiný benzodiazepine) flumazenil . Flumazenil by měl být podáván s opatrností, protože může u jedinců závislých na benzodiazepinech vyvolat závažné abstinenční příznaky.

Farmakologie

Chlordiazepoxid působí na alosterická místa benzodiazepinů, která jsou součástí komplexu receptorů GABA A /iontových kanálů, což vede ke zvýšené vazbě inhibičního neurotransmiteru GABA na receptor GABA A, čímž má inhibiční účinky na centrální nervový systém a tělo podobné účinky jiných benzodiazepinů . Chlordiazepoxid působí antikonvulzivně . V některých orgánech, včetně srdce novorozence, existuje preferenční skladování chlordiazepoxidu. Absorpce jakoukoli podanou cestou a riziko akumulace je u novorozence významně zvýšeno. Doporučuje se vysazení chlordiazepoxidu během těhotenství a kojení, protože chlordiazepoxid rychle prochází placentou a také se vylučuje do mateřského mléka. Chlordiazepoxid také snižuje uvolňování prolaktinu u potkanů. Benzodiazepiny působí prostřednictvím mikromolárních vazebných míst benzodiazepinů jako blokátory Ca2+ kanálů a významně inhibují vychytávání vápníku citlivé na depolarizaci v nervových koncových přípravcích zvířat. Chlordiazepoxid inhibuje uvolňování acetylcholinu v myších hippocampálních synaptosomech in vivo. To bylo zjištěno měřením vychytávání cholinu závislého na vysoké afinitě na sodíku in vitro po předběžném ošetření myší in vivo chlordiazepoxidem. To může hrát roli v antikonvulzivních vlastnostech chlordiazepoxidu .

Farmakokinetika

Chlordiazepoxid je dlouhodobě působící benzodiazepinový lék. Poločas rozpadu chlordiazepoxidu je 5-30 hodin, ale má aktivní metabolit benzodiazepinů (desmethyldiazepam), jehož poločas je 36-200 hodin. Poločas chlordiazepoxidu se u starších osob výrazně zvyšuje, což může mít za následek prodloužené působení a akumulaci léčiva při opakovaném podávání. Ke zpoždění tělesné clearance aktivního metabolitu s dlouhým poločasem dochází také u osob starších 60 let, což dále prodlužuje účinky léčiv s další akumulací po opakovaném podávání.

Přes svůj název není chlordiazepoxid epoxid ; jsou vytvořeny z různých kořenů.

Dějiny

Chlordiazepoxid (původně nazývaný methaminodiazepoxid ) byl prvním benzodiazepinem, který byl syntetizován v polovině 50. let minulého století. Syntéza byla odvozena z práce na třídě barviv, chinazolon-3-oxidů. Bylo to objeveno náhodou, když v roce 1957 testy odhalily, že sloučenina má hypnotické , anxiolytické a svalové relaxační účinky. „Příběh o chemickém vývoji Libria a Valium vyprávěl Sternbach. Serendipita zahrnutá do vynálezu této třídy sloučenin odpovídala pokusům a chybám farmakologů při objevu trankvilizační aktivity benzodiazepinů. Libria v roce 1957 byla do značné míry dána obětavou prací a pozorovací schopností nadaného technika Beryla Kappella. Nějakých sedm let prováděla screening sloučenin jednoduchými testy na zvířatech na relaxační aktivitu svalů ... "O tři roky později byl chlordiazepoxid uveden na trh jako terapeutický benzodiazepinový lék pod značkou Librium. Po chlordiazepoxidu se v roce 1963 dostal na trh diazepam pod značkou Valium - a v následujících letech a desetiletích následovalo mnoho dalších benzodiazepinových sloučenin.

V roce 1959 ji používalo více než 2 000 lékařů a více než 20 000 pacientů. Byl popsán jako „chemicky a klinicky odlišný od všech dostupných trankvilizérů, psychických zdrojů energie nebo jiných psychoterapeutických léků“. Během studií vyvolal chlordiazepoxid svalovou relaxaci a uklidňující účinek na laboratorní zvířata, jako jsou myši, krysy , kočky a psi . Strach a agresivita byly eliminovány v mnohem menších dávkách, než jaké byly nutné k vyvolání hypnózy. Chlordiazepoxid je svými antikonvulzivními vlastnostmi podobný fenobarbitalu . Postrádá však hypnotické účinky barbiturátů . Testy na zvířatech byly prováděny v zoo v Bostonu a zoo v San Diegu . Dvaačtyřicet nemocničních pacientů přijatých pro akutní a chronický alkoholismus a různé psychózy a neurózy byly ošetřeny chlordiazepoxidem. U většiny pacientů byla úzkost , napětí a motorické vzrušení „účinně sníženo“. Nejpozitivnější výsledky byly pozorovány u pacientů s alkoholem . Bylo oznámeno, že vředy a dermatologické problémy, z nichž oba zahrnovaly emocionální faktory, byly sníženy chlordiazepoxidem.

V roce 1963 byl schválen k použití diazepam (Valium), „zjednodušená“ verze chlordiazepoxidu, primárně k potlačení symptomů úzkosti. Poruchy spánku spojené s byli léčeni nitrazepam (Mogadon), který byl zaveden v roce 1972, temazepam (Restoril), který byl zaveden v roce 1979, a flurazepam (Dalmane), který byl zaveden v roce 1975.

Rekreační využití

V roce 1963 Carl F. Essig z Centra pro výzkum závislostí Národního ústavu pro duševní zdraví uvedl, že meprobamát , glutethimid , ethinamát , ethchlorvynol , methyprylon a chlordiazepoxid jako léčiva, o jejichž užitečnosti „lze jen stěží pochybovat“. Essig však tyto „novější produkty“ označil jako „drogy závislosti“ jako barbituráty , jejichž návykové vlastnosti byly známější. Zmínil 90denní studii chlordiazepoxidu, která dospěla k závěru, že míra automobilových nehod mezi 68 uživateli byla 10krát vyšší než obvykle. Denní dávka účastníků se pohybovala od 5 do 100 miligramů.

Chlordiazepoxid je droga potenciálního zneužití a je často detekována ve vzorcích moči uživatelů drog, kterým lék nebyl předepsán.

Právní status

V mezinárodním měřítku je chlordiazepoxid léčivem kontrolovaným podle plánu IV podle Úmluvy o psychotropních látkách .

Toxicita

Zvíře

Laboratorní testy hodnotící toxicitu chlordiazepoxidu, nitrazepamu a diazepamu na myších spermiích zjistily, že chlordiazepoxid produkuje ve spermiích toxicitu včetně abnormalit zahrnujících jak tvar, tak velikost hlavy spermií. Nitrazepam však způsobil hlubší abnormality než chlordiazepoxid.

Dostupnost

Chlordiazepoxid je celosvětově dostupný v různých dávkových formách, samostatně nebo v kombinaci s jinými léky. V kombinaci s Clidiniem jako NORMAXIN-CC a v kombinaci s dicyklominem jako NORMAXIN pro IBS a s antidepresivním amitriptylinem jako Limbitrol.

Viz také

Reference

externí odkazy