MHC třída I - MHC class I

Třída MHC
MHC třída 1. svg
Schematické znázornění MHC třídy I
Identifikátory
Symbol MHC třída I
Membranome 63

Molekuly MHC třídy I jsou jednou ze dvou primárních tříd molekul hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) (druhá je MHC třída II ) a nacházejí se na buněčném povrchu všech jaderných buněk v tělech obratlovců . Vyskytují se také na krevních destičkách , ale ne na červených krvinkách . Jejich funkcí je zobrazit peptidové fragmenty proteinů z buňky na cytotoxické T buňky ; to spustí okamžitou odpověď imunitního systému proti konkrétnímu non-self antigenu zobrazenému pomocí proteinu MHC I. třídy. Protože molekuly MHC třídy I představují peptidy odvozené odcytosolické proteiny, cesta prezentace MHC třídy I se často nazývá cytosolická nebo endogenní cesta .

U lidí jsou HLA odpovídající MHC třídy I HLA-A , HLA-B a HLA-C .

Funkce

Molekuly MHC třídy I vážou peptidy generované hlavně degradací cytosolických proteinů proteazomem . Komplex MHC I: peptid je poté vložen endoplazmatickým retikulem do vnější plazmatické membrány buňky. Epitopový peptid je navázán na extracelulární části molekuly MHC I. třídy. Funkcí MHC třídy I je tedy zobrazit intracelulární proteiny cytotoxickým T buňkám (CTL). MHC třídy I však může také představovat peptidy generované z exogenních proteinů, v procesu známém jako křížová prezentace .

Normální buňka bude zobrazovat peptidy z normálního obratu buněčných proteinů na své MHC třídy I a CTL nebudou na ně aktivovány v důsledku mechanismů centrální a periferní tolerance. Když buňka exprimuje cizí proteiny, například po virové infekci, část MHC třídy I zobrazí tyto peptidy na buněčném povrchu. V důsledku toho CTL specifické pro komplex MHC: peptid rozpoznají a zabijí přítomné buňky.

Alternativně může samotný MHC třídy I sloužit jako inhibiční ligand pro přirozené zabíječské buňky (NK). Snížení normálních hladin povrchové MHC třídy I, mechanismus používaný některými viry a určitými nádory k obejití odpovědí CTL, aktivuje zabíjení NK buněk.

PirB a vizuální plasticita

Na regulaci zrakové plasticity se podílí spárovaný imunoglobulinový receptor B (PirB), receptor vázající MHCI . PirB je exprimován v centrálním nervovém systému a snižuje plasticitu dominance oka v kritickém období vývoje a dospělosti. Když byla funkce PirB zrušena u mutovaných myší, plasticita oční dominance se stala výraznější ve všech věkových kategoriích. Ztráta funkce mutantních myší PirB také vykazovala zvýšenou plasticitu po monokulární deprivaci během kritického období . Tyto výsledky naznačují, že PirB může být zapojen do modulace synaptické plasticity ve zrakové kůře .

Struktura

Molekuly MHC I. třídy jsou heterodimery, které se skládají ze dvou polypeptidových řetězců, α a β 2 -mikroglobulin (B2M). Oba řetězce jsou spojeny nekovalentně prostřednictvím interakce mezi B2M a α 3 domény. Pouze řetězec a je polymorfní a kódovaný genem HLA , zatímco podjednotka B2M není polymorfní a je kódována genem Beta-2 mikroglobulinu . Doména a 3 pokrývá plazmatickou membránu a interaguje s CD8 receptorem T-buněk . Α 3 -CD8 interakce drží molekulu MHC I na místě, zatímco T lymfocytárního receptoru (TCR) na povrchu cytotoxické T-buňky se váže svou alfa 12 heterodimeru ligand, a zkontroluje spojený peptid pro antigenicity. Domény α 1 a a 2 se skládají, aby vytvořily drážku pro vazbu peptidů. Molekuly MHC třídy I vážou peptidy, jejichž délka je převážně 8-10 aminokyselin (Parham 87), ale byla také popsána vazba delších peptidů.

Syntéza

Zjednodušený diagram degradace cytoplazmatických proteinů proteazomem, transport do endoplazmatického retikula komplexem TAP, nakládání na MHC třídy I a transport na povrch pro prezentaci

Peptidy jsou generovány převážně v cytosolu u proteazomu . Proteazom je makromolekula, která se skládá z 28 podjednotek, z nichž polovina ovlivňuje proteolytickou aktivitu. Proteazom degraduje intracelulární proteiny na malé peptidy, které se pak uvolňují do cytosolu. Proteazomy mohou také ligovat odlišné peptidové fragmenty (nazývané sestřihané peptidy), produkující sekvence, které nejsou souvislé, a proto nejsou v genomu lineárně templované. Původ sestříhaných peptidových segmentů může být ze stejného proteinu (cis-sestřih) nebo různých proteinů (trans-sestřih). Peptidy musí být translokovány z cytosolu do endoplazmatického retikula (ER), aby splňovaly molekulu MHC třídy I, jejíž vazebné místo pro peptid je v lumen ER. Mají membránový proximální Ig záhyb

Translokace a načítání peptidů

Translokace peptidu z cytosolu do lumen ER se provádí transportérem spojeným se zpracováním antigenu (TAP). TAP je členem rodiny transportérů ABC a je heterodimerním multimembránovým polypeptidem zahrnujícím TAP1 a TAP2. Tyto dvě podjednotky tvoří vazebné místo pro peptid a dvě vazebná místa pro ATP, která směřují k cytosolu. TAP váže peptidy na cytoplazmatické straně a translokuje je při spotřebě ATP do lumen ER. Molekula MHC třídy I je poté naložena peptidy v lumen ER.

Proces načítání peptidů zahrnuje několik dalších molekul, které tvoří velký multimerní komplex nazývaný peptidový zaváděcí komplex skládající se z TAP, tapasinu , kalretikulinu , kalnexinu a Erp57 ( PDIA3 ). Calnexin působí na stabilizaci řetězců MHC α třídy I před vazbou β2m. Po úplném sestavení molekuly MHC se kalnexin disociuje. Molekula MHC postrádající navázaný peptid je ve své podstatě nestabilní a vyžaduje vazbu chretonů kalretikulinu a Erp57. Kromě toho se tapasin váže na molekulu MHC a slouží k jeho propojení s proteiny TAP a usnadňuje výběr peptidu v iteračním procesu nazývaném editace peptidu, což usnadňuje zvýšené načítání peptidu a kolokalizaci.

Jakmile je peptid naložen na molekulu MHC třídy I, komplex se disociuje a opouští ER sekreční cestou, aby dosáhl buněčného povrchu. Transport molekul MHC třídy I sekreční cestou zahrnuje několik posttranslačních modifikací molekuly MHC. Některé z posttranslačních modifikací se vyskytují v ER a zahrnují změnu N-glykanových oblastí proteinu, následovanou rozsáhlými změnami N-glykanů v Golgiho aparátu . N-glykany plně dozrávají, než dosáhnou buněčného povrchu.

Odstranění peptidu

Peptidy, které nedokáží vázat molekuly MHC třídy I v lumen endoplazmatického retikula (ER), jsou odstraněny z ER prostřednictvím kanálu sec61 do cytosolu, kde mohou podstoupit další ořezávání velikosti, a mohou být translokovány TAP zpět do ER pro vazbu na molekulu MHC I. třídy.

Byla například pozorována interakce sec61 s hovězím albuminem .

Účinek virů

Molekuly MHC třídy I jsou nabité peptidy generovanými degradací ubikvitinovaných cytosolických proteinů v proteazomech . Protože viry indukují buněčnou expresi virových proteinů, některé z těchto produktů jsou označeny pro degradaci, přičemž výsledné fragmenty peptidů vstupují do endoplazmatického retikula a vážou se na molekuly MHC I. Tímto způsobem, cestou prezentace antigenu závislou na MHC třídě I, buňky infikované virem signalizují T-buňkám, že se v důsledku infekce produkují abnormální proteiny.

Osudem buňky infikované virem je téměř vždy indukce apoptózy prostřednictvím imunity zprostředkované buňkami , což snižuje riziko infekce sousedních buněk. Jako evoluční odpověď na tuto metodu imunitního dohledu je mnoho virů schopno down-regulovat nebo jinak zabránit prezentaci molekul MHC I. třídy na povrchu buněk. Na rozdíl od cytotoxických T lymfocytů jsou přirozené zabíječské (NK) buňky normálně inaktivovány po rozpoznání molekul MHC I na povrchu buněk. Proto v nepřítomnosti molekul MHC I jsou NK buňky aktivovány a rozpoznávají buňku jako aberantní, což naznačuje, že může být infikována viry, které se pokoušejí vyhnout imunitní destrukci. Několik lidských rakovin také vykazuje down-regulaci MHC I, což dává transformovaným buňkám stejnou výhodu přežití, že se mohou vyhnout normálnímu imunitnímu dohledu určenému ke zničení všech infikovaných nebo transformovaných buněk.

Geny a izotypy

Evoluční historie

Geny MHC I. třídy pocházejí z posledního společného předka všech čelistních obratlovců a byly nalezeny u všech dosud studovaných žijících čelistních obratlovců. Vzhledem k tomu, že došlo ke spekulačním událostem , byla tato genová rodina od svého vzniku u čelistních obratlovců vystavena mnoha odlišným evolučním cestám . Jsou však popsány případy jedná u všech druhů polymorfismů v genech MHC I. třídy, kde konkrétní alely v evolučním souvisejících zbytky MHC I. třídy genů u dvou druhů, pravděpodobně v důsledku silné patogenem zprostředkovanou vyvažování výběr podle patogeny , které mohou infikovat druh. Evoluce narození a smrti je jedním z mechanických vysvětlení velikosti genové rodiny MHC I. třídy.

Zrození a smrt genů MHC I. třídy

Evoluce narození a smrti tvrdí, že události duplikace genů způsobují, že genom obsahuje více kopií genu, který pak může podstoupit samostatné evoluční procesy. Někdy tyto procesy vedou k pseudogenizaci (smrti) jedné kopie genu, ačkoli někdy tento proces vede ke dvěma novým genům s odlišnou funkcí. Je pravděpodobné, že lidské lokusy MHC třídy Ib (HLA -E, -F a -G) a také pseudogeny třídy MHC třídy I pocházely z lokusů MHC třídy Ia (HLA -A, -B a -C) při tomto narození - a proces smrti.

Reference

externí odkazy