MYH6 - MYH6
Myosin těžkého řetězce, α izoforma (MHC-α) je protein, který u lidí je kódován MYH6 genem . Tato izoforma je odlišná od komorové/pomalé myosinové izoformy těžkého řetězce , MYH7 , označované jako MHC-β. Izoforma MHC-α je exprimována převážně v lidských srdečních síních , v lidských srdečních komorách vykazuje pouze malou expresi . Je to hlavní protein obsahující tlusté vlákno srdečního svalu a funguje při kontrakci srdečního svalu . Mutace v MYH6 byly spojeny s pozdním nástupem hypertrofické kardiomyopatie , defekty síňového septa a syndromem chorého sinu .
Struktura
MHC-α je 224 kDa protein složený z 1939 aminokyselin. MYH6 gen je lokalizován na chromozómu 14q12, přibližně ~ 4kilobajt po směru od MYH7 genu kódujícího druhý hlavní srdečního svalu isoformu myosin těžkého řetězce , MHC-p . MHC-α je hexamerní, asymetrický motor tvořící většinu tlustého vlákna v srdečním svalu; je to převládající izoforma vyjádřená v lidských srdečních síních a méně exprimovaná izoforma (7%) vyjádřená v lidských srdečních komorách . MHC-α se skládá z N-koncových kulových hlavic (20 nm), které vyčnívají laterálně, a alfa šroubovicových ocasů (130 nm), které dimerizují a multimerizují do motivu stočené cívky za vzniku světelného meromyosinu (LMM), tlustého vlákna. 9 nm alfa-šroubovicová oblast krku každé hlavy MHC-α nekovalentně váže dva lehké řetězce, síňový základní lehký řetězec ( MYL4 ) a síňový regulační lehký řetězec ( MYL7 ). Přibližně 300 molekul myosinu tvoří jedno silné vlákno.
Funkce
Během embryonálního vývoje je izoforma MHC-α hojně exprimována jak v srdečních síních, tak v srdečních komorách . Po porodu srdeční komory exprimují převážně izoformu MHC-β a srdeční síně převážně izoformu MHC-α.
Dvě izoformy srdečního MHC, α a β, vykazují 93% homologii. MHC-a a MHC-β vykazují významně odlišné enzymatické vlastnosti, přičemž α má 150-300% kontraktilní rychlosti a 60-70% doby připojení aktinu jako u p.
Je to enzymatická aktivita ATPázy v myosinové hlavě, která cyklicky hydrolyzuje ATP, čímž posiluje energetický zdvih myosinu. Tento proces převádí chemickou na mechanickou energii a pohání zkracování sarkomerů za účelem generování intraventrikulárního tlaku a energie. Přijatým mechanismem pro tento proces je, že ADP vázaný myosin se váže na aktin, zatímco tlačí tropomyosin dovnitř, pak se rameno páky myosinu S1-S2 otáčí ~ 70 ° kolem domény převaděče a pohání aktinová vlákna směrem k linii M.
Klinický význam
První mutace identifikovaná v MYH6 Niimurou a kol. byl nalezen v populaci pacientů s pozdním nástupem hypertrofické kardiomyopatie . Arg na Gin varianty bylo zjištěno na pozici 795 ( Arg 795 Gin ). Tato mutace byla lokalizována v oblasti MHC-a, která se ukázala být důležitá pro vazbu esenciálního lehkého řetězce . Následné studie také našly další mutace v MYH6 spojené jak s hypertrofickou kardiomyopatií, tak s dilatační kardiomyopatií .
Mutace v MYH6 způsobují defekt síňového septa. Jednou základní mutací je substituce missense na Ile 820 Asn , která mění asociaci těžkého řetězce alfa-myosinu s regulačním lehkým řetězcem . Ukázalo se, že MYH6 je převládajícím genem sarkomerické choroby pro defekty síňového septa sekundového typu . Další studie odhalily souvislost mezi mutacemi MYH6 a širokou škálou srdečních malformací kromě defektu síňového septa , včetně jedné nesmyslné mutace, jedné mutace v místě sestřihu a sedmi nesynonymních kódujících mutací.
MYH6 byl také identifikován jako gen citlivosti na syndrom nemocného sinu . Missense mutace na Arg 721 Trp byla identifikována jako nositelka celoživotního rizika 50% pro nosiče. Mutace delece 3-bp v MYH6 v rámci rámce , ve které je odstraněn jeden zbytek v MHC-a, zvyšuje vazbu MHC-α k proteinu C vázajícímu myosin a narušuje normální funkci sarkomery a rychlost srdečního síňového vedení .
Kardiomyopatie z mutace R403Q
Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je srdeční onemocnění, které má některé charakteristické abnormality, včetně hypertrofie septální stěny, dezorganizovaných srdečních myocytů a zvýšení fibrózy v myokardu. Většina familiárních případů HCM byla spojena s mutací těžkých řetězců beta-myosinu převádějící jedinou aminokyselinu z argininu na glutamin na 403. pozici. Více než polovina postižených lidí umírá do 40 let na HCM v důsledku R403Q. Mutace R403Q interferuje s těžkým řetězcem beta-myosinu, a proto výrazně brání funkčnosti srdečního svalu. Konkrétně postižené svalové buňky mají pomalejší kontraktilní rychlosti, mají snížené rychlosti ATPázy aktivované aktinem a mají zvýšenou tuhost.
Vzhledem k tomu, že příčina mutace R403Q leží v oblasti, která kóduje globulární myosinovou hlavu, změny ve struktuře myosinové hlavy výrazně zhoršují její schopnost silně interagovat s aktinem a vytvářet stabilní příčný můstek. Vývoj HCM je mnohostranný, ale mutace R403Q je jedním z nejvlivnějších rizikových faktorů. Ze stovek patogenních mutací, které vedou k HCM, jsou mutace R403Q v genech těžkého řetězce myosinu přítomny ve více než polovině z nich. Vzhledem k tomu, že HCM je tak vysilující onemocnění, je mimořádně důležité zkoumat možné terapeutické přístupy k léčbě některých příčin HCM- nebo přinejmenším poskytovat paliativní péči lidem postiženým tímto stavem.
Myh6 knockdown jako terapie pro HCM
HCM je autozomálně dominantní onemocnění a konvenční léčba je neúčinná. Genová terapie je v současné době zkoumána jako možná možnost léčby. Gen Myh6 je možným cílem pro genovou terapii. Infikované adeno-asociovanými vektory nesoucími siRNA k umlčení mutantního genu Mhy6, inhibovaly expresi myozinu R403Q a odložily vývoj HCM na 6 měsíců. Bez nefunkčního myosinového proteinu fungovalo srdce efektivněji, což brání rozvoji hypertrofie myocytů jako kompenzačního mechanismu. U poražených myší byla nejen absence HCM, ale také byla značně snížena fibróza a dezorganizace myocytů. Navrhovaným mechanismem je exprese více normalizovaného poměru proteinů a-myosinového řetězce k beta-myosinovým řetězcům. To umožňuje správné sestavení myofibril a tím i organizovanější sarkomery. Všechny myši ve studii vyvinuly HCM po 11 měsících a že genová terapie byla pouze dočasně terapeutická.
Reference
Další čtení
- Matsuoka R, Beisel KW, Furutani M, Arai S, Takao A (prosinec 1991). „Kompletní sekvence genu těžkého řetězce lidského srdečního alfa-myosinu a aminokyseliny s jinými myoziny na základě strukturálních a funkčních rozdílů“. American Journal of Medical Genetics . 41 (4): 537–47. doi : 10,1002/ajmg.1320410435 . PMID 1776652 .
- Značka NJ, Dabhade N, Yacoub M, Barton PJ (září 1991). „Stanovení 5 'exonové struktury genu těžkého řetězce lidského srdečního alfa-myosinu". Komunikace biochemického a biofyzikálního výzkumu . 179 (3): 1255–8. doi : 10,1016/0006-291X (91) 91707-J . PMID 1930170 .
- Solomon SD, Geisterfer-Lowrance AA, Vosberg HP, Hiller G, Jarcho JA, Morton CC, McBride WO, Mitchell AL, Bale AE, McKenna WJ (září 1990). „Lokus pro familiární hypertrofickou kardiomyopatii je úzce spojen s geny těžkého řetězce srdečního myosinu, CRI-L436 a CRI-L329 na chromozomu 14 na q11-q12“ . American Journal of Human Genetics . 47 (3): 389–94. PMC 1683877 . PMID 1975475 .
- Ehrlich PH, Moustafa ZA, Ostberg L (1991). „Nukleotidová sekvence šimpanzí Fc a pantových oblastí“. Molekulární imunologie . 28 (4–5): 319–22. doi : 10,1016/0161-5890 (91) 90143-8 . PMID 2062315 .
- Matsuoka R, Yoshida MC, Kanda N, Kimura M, Ozasa H, Takao A (únor 1989). „Gen těžkého řetězce lidského srdečního myosinu mapovaný v chromozomové oblasti 14q11.2 ---- q13“. American Journal of Medical Genetics . 32 (2): 279–84. doi : 10,1002/ajmg.1320320234 . PMID 2494889 .
- Yamauchi-Takihara K, Sole MJ, Liew J, Ing D, Liew CC (květen 1989). „Charakterizace genů těžkého řetězce lidských srdečních myosinů“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 86 (10): 3504–8. Bibcode : 1989PNAS ... 86.3504Y . doi : 10,1073/pnas.86.10.3504 . PMC 287166 . PMID 2726733 .
- Kurabayashi M, Tsuchimochi H, Komuro I, Takaku F, Yazaki Y (srpen 1988). „Molekulární klonování a charakterizace komplementárních klonů DNA těžkého řetězce lidského srdečního alfa a beta formy myosinu. Regulace exprese během vývoje a přetlaku v lidské síni“ . The Journal of Clinical Investigation . 82 (2): 524–31. doi : 10,1172/JCI113627 . PMC 303543 . PMID 2969919 .
- Saez LJ, Gianola KM, McNally EM, Feghali R, Eddy R, Show TB, Leinwand LA (červenec 1987). „Geny těžkého řetězce lidského srdečního myosinu a jejich spojení v genomu“ . Výzkum nukleových kyselin . 15 (13): 5443–59. doi : 10,1093/nar/15,13,5443 . PMC 305971 . PMID 3037493 .
- Epp TA, Dixon IM, Wang HY, Sole MJ, Liew CC (prosinec 1993). „Strukturální organizace lidského srdečního genu pro těžký řetězec alfa-myosinu (MYH6)“. Genomika . 18 (3): 505–9. doi : 10,1016/S0888-7543 (11) 80006-6 . PMID 8307559 .
- Shoeman RL, Sachse C, Höner B, Mothes E, Kaufmann M, Traub P (leden 1993). „Štěpení lidských a myších cytoskeletálních a sarkomerních proteinů proteázou viru lidské imunodeficience typu 1. Aktin, desmin, myosin a tropomyosin“ . The American Journal of Pathology . 142 (1): 221–30. PMC 1886840 . PMID 8424456 .
- Nakao K, Minobe W, Roden R, Bristow MR, Leinwand LA (listopad 1997). „Exprese genu těžkého řetězce myosinu při srdečním selhání člověka“ . The Journal of Clinical Investigation . 100 (9): 2362–70. doi : 10,1172/JCI119776 . PMC 508434 . PMID 9410916 .
- Heidkamp MC, Russell B (červenec 2001). „Vápník ne kmen reguluje lokalizaci mRNA těžkého řetězce alfa-myosinu v orientovaných srdečních myocytech“. Výzkum buněk a tkání . 305 (1): 121–7. doi : 10,1007/s004410100400 . PMID 11512664 . S2CID 3095588 .
- Niimura H, Patton KK, McKenna WJ, Soults J, Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE (leden 2002). „Genové mutace proteinů Sarcomere při hypertrofické kardiomyopatii starších osob“ . Cirkulace . 105 (4): 446–51. doi : 10,1161/hc0402.102990 . PMID 11815426 .
- Gupta M, Sueblinvong V, Raman J, Jeevanandam V, Gupta MP (listopad 2003). „Jednovláknové proteiny vázající DNA PURalpha a PURbeta se vážou na negativní regulační prvek genu těžkého řetězce alfa-myosinu bohatý na puriny a řídí transkripční a translační regulaci genové exprese. Důsledky v represi těžkého řetězce alfa-myosinu během srdeční selhání “ . The Journal of Biological Chemistry . 278 (45): 44935–48. doi : 10,1074/jbc.M307696200 . PMID 12933792 .
- Narolska NA, van Loon RB, Boontje NM, Zaremba R, Penas SE, Russell J, Spiegelenberg SR, Huybregts MA, Visser FC, de Jong JW, van der Velden J, Stienen GJ (leden 2005). „Kontrakce myokardu je 5krát ekonomičtější v komorové než v síňové lidské tkáni“ . Kardiovaskulární výzkum . 65 (1): 221–9. doi : 10,1016/j.cardiores.2004.09.029 . PMID 15621050 .
- Ching YH, Ghosh TK, Cross SJ, Packham EA, Honeyman L, Loughna S, Robinson TE, Dearlove AM, Ribas G, Bonser AJ, Thomas NR, Scotter AJ, Caves LS, Tyrrell GP, Newbury-Ecob RA, Munnich A, Bonnet D, Brook JD (duben 2005). „Mutace v těžkém řetězci myosinu 6 způsobuje defekt síňového septa“ . Přírodní genetika . 37 (4): 423–8. doi : 10,1038/ng1526 . PMID 15735645 .
- Carniel E, Taylor MR, Sinagra G, Di Lenarda A, Ku L, Fain PR, Boucek MM, Cavanaugh J, Miocic S, Slavov D, Graw SL, Feiger J, Zhu XZ, Dao D, Ferguson DA, Bristow MR, Mestroni L (červenec 2005). „Alfa-myosinový těžký řetězec: sarkomerní gen spojený s dilatačními a hypertrofickými fenotypy kardiomyopatie“ . Cirkulace . 112 (1): 54–9. doi : 10,1161/CIRCULATIONAHA.104.507699 . PMID 15998695 .
- Narolska NA, Eiras S, van Loon RB, Boontje NM, Zaremba R, Spiegelen Berg SR, Stooker W, Huybregts MA, Visser FC, van der Velden J, Stienen GJ (2006). „Složení těžkého řetězce myosinu a ekonomika kontrakce u zdravého a nemocného lidského myokardu“. Journal of Muscle Research and Cell Motility . 26 (1): 39–48. doi : 10,1007/s10974-005-9005-x . PMID 16088376 . S2CID 20462872 .