Makrocyklický stereokontrola - Macrocyclic stereocontrol
Makrocyklický stereokontrol se týká přímého výsledku dané intermolekulární nebo intramolekulární chemické reakce, obvykle organické reakce , která se řídí konformační nebo geometrickou preferencí karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, kde kruh obsahuje 8 nebo více atomů .
Úvod
Stereokontrola pro cyklohexanové kruhy je v organické chemii dobře zavedená, z velké části kvůli axiálnímu / ekvatoriálnímu preferenčnímu umístění substituentů na kruhu. Makrocyklická stereokontrola modeluje substituci a reakce středních a velkých kruhů v organické chemii , přičemž vzdálené stereogenní prvky poskytují dostatek konformačního vlivu k nasměrování výsledku reakce.
První předpoklady týkající se makrocyklů v syntetické chemii je považovaly za příliš disketní na to, aby poskytly jakýkoli stupeň stereochemické nebo regiochemické kontroly v reakci. Experimenty W. Clarka Stále v pozdních sedmdesátých a osmdesátých letech tento předpoklad zpochybnily, zatímco několik dalších našlo krystalografická data a data NMR, která naznačovala, že makrocyklické prstence nejsou disketické, konformačně špatně definované druhy, které mnozí předpokládali.
Míra, do jaké je makrocyklický kruh buď rigidní, nebo disketový, významně závisí na substituci kruhu a celkové velikosti. Je příznačné, že i malé konformační preference, jaké jsou předpokládány v disketových makrocyklech, mohou hluboce ovlivnit základní stav dané reakce a poskytnout stereokontrolu, například při syntéze miyakolidu. Výpočtové modelování může s rozumnou přesností předpovídat konformace středních kruhů, protože stále používá výpočty modelování molekulární mechaniky k předpovědi konformací prstenců k určení potenciální reaktivity a stereochemických výsledků.
Třídy reakce používané při syntéze přírodních produktů podle modelu makrocyklického stereokontroly pro získání požadované stereochemie zahrnují: hydrogenace jako v neopeltolidu a (±) -methynolidu, epoxidace jako v (±) -periplanonu B a lonomycin A, hydroborace jako v 9-dihydroerythronolid B, enolátové alkylace jako v (±) -3-deoxyrosaranolidu, dihydroxylace jako v kladiell-11-en-3,6,7-triolu a redukce jako v eukanabinolidu.
Konformační preference
Makrocykly mohou přistupovat k řadě stabilních konformací, s preferencemi zůstat v těch, které minimalizují počet transanulárních nevázaných interakcí uvnitř kruhu. Střední kruhy (8–11 atomů) jsou nejvíce namáhané s energií kmene mezi 9–13 (kcal / mol); analýzu faktorů důležitých při zvažování větších makrocyklických konformací lze tedy modelovat při pohledu na střední kruhové konformace. Konformační analýza lichých členů prstenů naznačuje, že mají tendenci pobývat v méně symetrických formách s menšími energetickými rozdíly mezi stabilními konformacemi.
Cyklooktan
Konformační analýza středních kruhů začíná vyšetřením cyklooktanu . Spektroskopické metody určily, že cyklooktan má tři hlavní konformace: křeslo-člun , křeslo-křeslo a člun-člun . Cyklooktan upřednostňuje pobyt v konformaci křesla a člunu, čímž se minimalizuje počet zákrytových interakcí etanu (znázorněno modře) a torzní napětí. Konformace židle-židle je druhou nejhojnější konformací při pokojové teplotě, přičemž byl pozorován poměr 96: 4 židle-člun: židle-židle.
Substituční poziční preference v základním stavu konformeru methyl-cyklooktanu lze aproximovat pomocí parametrů podobných parametrům pro menší kruhy. Obecně platí, že substituenty vykazují preference pro ekvatoriální umístění, s výjimkou struktury s nejnižší energií (hodnota pseudo A -0,3 kcal / mol na obrázku níže), ve které je upřednostňována axiální substituce. S „hodnotou pseudo A“ se nejlépe zachází jako s přibližným energetickým rozdílem mezi umístěním methylového substituentu do rovníkové nebo axiální polohy. Energeticky nejnepříznivější interakce zahrnuje axiální substituci na vrcholu lodní části prstence (6,1 kcal / mol).
Tyto energetické rozdíly mohou pomoci racionalizovat nejnižší energií konformace 8 atomu kruhových struktur obsahujících sp 2 centrum. V těchto strukturách je model křesla lodí základním stavem, přičemž substituce nutí strukturu, aby přijala konformaci tak, aby byly neřízené interakce minimalizovány z rodičovské struktury. Z níže uvedeného obrázku cyklooktenu lze pozorovat, že jedna tvář je exponovanější než druhá, což předznamenává diskusi o privilegovaných úhlech útoku (viz periferní útok).
Rentgenová analýza funkcionalizovaných cyklooktanů poskytla důkaz konformačních preferencí v těchto středních kruzích. Je důležité, že vypočítané modely odpovídaly získaným rentgenovým datům, což naznačuje, že výpočetní modelování těchto systémů může v některých případech docela přesně předpovědět konformace. Zvýšený charakter sp 2 cyklopropanových kruhů upřednostňuje jejich umístění podobně, aby zmírňovaly nevázané interakce.
Cyklodecane
Podobně jako cyklooktan má cyklodekanový kruh několik konformací se dvěma konformacemi s nižší energií. Konformace loď-židle-loď je energeticky minimalizována, zatímco konformace židle-židle-židle má významné zákrytové interakce.
Tyto konformační preference základního stavu jsou užitečné analogie k vysoce funkcionalizovaným makrocyklickým prstencovým systémům, kde lze místní efekty stále řídit první aproximací energeticky minimalizovanými konformacemi, přestože větší velikost prstence umožňuje větší konformační flexibilitu celé struktury. Například v methylcyklodecanu lze očekávat, že prsten přijme minimalizovanou konformaci loď-židle-loď. Obrázek níže ukazuje energetický trest mezi umístěním methylové skupiny na určitá místa ve struktuře loď-židle-loď. Na rozdíl od kanonických malých kruhových systémů nevykazuje cyklodecaneový systém s methylovou skupinou umístěnou v „rozích“ struktury žádnou preferenci pro axiální vs. ekvatoriální umístění kvůli přítomnosti nevyhnutelné interakce gauche-butanu v obou konformacích. Podstatně intenzivnější interakce se vyvíjejí, když je methylová skupina umístěna v axiální poloze na jiných místech v konformaci loď-židle-loď.
Větší kruhové systémy
Podobné principy řídí nejnižší energetické konformace větších kruhových systémů. Spolu s níže uvedenými principy acyklické stereokontroly mohou jemné interakce mezi vzdálenými substituenty ve velkých kruzích, analogické těm, které byly pozorovány u 8–10 členných kruhů, ovlivnit konformační preference molekuly. Ve spojení se vzdálenými substitučními účinky mohou místní acyklické interakce také hrát důležitou roli při určování výsledku makrocyklických reakcí. Konformační flexibilita větších kruhů potenciálně umožňuje kombinaci acyklické a makrocyklické stereokontroly k přímým reakcím.
Reaktivita a konformační preference
Stereochemický výsledek dané reakce na makrocyklu schopném přijmout několik konformací lze modelovat Curtin-Hammettovým scénářem. V níže uvedeném diagramu existují dvě konformace základního stavu v rovnováze s určitým rozdílem v energiích základního stavu. Konformace B má nižší energii než konformace A, a přestože má hypotetickou reakci podobnou energetickou bariéru jako její přechodový stav, je vytvořeným produktem převážně produkt B (PB) vznikající z konformace B přechodovým stavem B (TS B). Inherentní preference prstence existovat v jedné konformaci před jinou poskytuje nástroj pro stereoselektivní řízení reakcí předpětím prstence do dané konfigurace v základním stavu. Energetické rozdíly, ΔΔG ‡ a ΔG 0 jsou v tomto scénáři významné úvahy. Preference pro jednu konformaci nad druhým může být charakterizován? G 0 , volná energie rozdíl, který může, na určité úrovni, odhadnout z konformační analýza. Rozdíl volné energie mezi dvěma přechodovými stavy každé konformace na její cestě k tvorbě produktu je dán ΔΔG ‡ . Hodnota ΔG 0 mezi nejen jednou, ale mnoha přístupnými konformacemi je základním energetickým impulsem pro reakce, ke kterým dochází z nejstabilnější konformace základního stavu, a je jádrem níže popsaného modelu periferního útoku.
Model periferního útoku
Makrocyklické kruhy obsahující sp 2 centra vykazují konformační preference pro sp 2 centra, aby se zabránilo transanulární nespojené interakci orientací kolmo k plánu kruhu. Clark W. ještě navrhuje, aby v základním stavu konformací makrocyklické kruhy, obsahující energie minimalizována orientaci sp 2 centra, zobrazení jedna strana olefinů směrem ven z kruhu. Přidání reagencií z vnějšku olefinového povrchu a prstence (periferní napadení) je tedy upřednostňováno, zatímco útok přes prstenec na vnitřní diastereoface je nepříznivý. Konformace základního stavu diktují exponovanou stranu reaktivního místa makrocyklu, takže je třeba vzít v úvahu místní i vzdálené stereokontrolní prvky. Model periferního útoku platí dobře pro několik tříd makrocyklů, i když se opírá o předpoklad, že geometrie základního stavu zůstanou v odpovídajícím přechodovém stavu reakce nerušené.
Intermolekulární reakce
První výzkumy makrocyklického stereokontrolu studovaly alkylaci 8členných cyklických ketonů s různou substitucí. V níže uvedeném příkladu došlo k alkylaci 2-methylcyklooktanonu za získání převážně trans produktu. Vycházíme z konformace 2-methylcykloktanonu s nejnižší energií a pozorujeme periferní atak z jedné z enolátových konformací s nízkou energií (energetický rozdíl 0,5 (kcal / mol)), což vede k transprodukci z jedné ze dvou konformací přechodového stavu .
Na rozdíl od případu cyklooktanon nevykazuje alkylace 2-cyklodecanonových kruhů významnou diastereoselektivitu.
10členné cyklické laktony však vykazují významnou diastereoselektivitu. Blízkost methylové skupiny k esterové vazbě přímo korelovala s diastereomerním poměrem reakčních produktů, přičemž umístění v poloze 9 (níže) poskytlo nejvyšší selektivitu. Naproti tomu, když byla methylová skupina umístěna do polohy 7, byla získána směs diastereomerů 1: 1. Umístěním methylové skupiny v poloze 9 v axiální poloze se získá nejstabilnější konformace základního stavu 10členného kruhu, což vede k vysoké diastereoselektivitě.
Přídavek konjugátu k E-enonu níže také sleduje očekávaný model periferního útoku, čímž se získá převážně trans produkt. Vysoká selektivita v tomto navíc lze přičíst umístění sp 2 centra tak, že transannular nepřichycené interakce jsou minimalizovány, a zároveň umístění substituci methylovou ve více energeticky příznivější polohy pro cyklodekanu kroužky. Tato konformace základního stavu silně předjímá konjugované přidání k méně bráněnému diastereoface.
Intramolekulární reakce
Podobně jako u intermolekulárních reakcí mohou intramolekulární reakce vykazovat významnou stereoselektivitu z konformace základního stavu molekuly. V níže uvedené intramolekulární Diels-Alderově reakci poskytuje nejnižší energetická konformace pozorovaný produkt. Struktura minimalizující odpudivé sterické interakce poskytuje pozorovaný produkt tím, že má nejnižší bariéru pro přechodový stav pro reakci. Ačkoli nedochází k žádnému vnějšímu napadení činidlem, lze tuto reakci považovat za obdobnou jako u modelování s periferním útokem; nejnižší energetická konformace nejpravděpodobněji reaguje na danou reakci.
Nejnižší energetické konformace makrocyklů také ovlivňují intramolekulární reakce zahrnující tvorbu transanulární vazby. V intramolekulární Michaelovy adice sekvence níže, v základním stavu konformace minimalizuje transannular interakce umístěním SP 2 centra na příslušných vrcholů, a zároveň minimalizaci dvouosého interakce.
Významné příklady v syntéze
Tyto principy byly použity v několika cílech přírodních produktů obsahujících střední a velké prsteny. Syntézy cladiell-11-en-3,6,7-triolu, (±) -periplanonu B, eukanabinolidu a neopeltolidu jsou všechny významné v jejich použití makrocyklické stereokontroly na cestě k získání požadovaných strukturálních cílů.
Cladiell-11-en-3,6,7-triol
Rodina mořských přírodních produktů cladiellin má zajímavou molekulární architekturu a obvykle obsahuje 9členný středně velký prsten. Syntéza (-) - cladiella-6,11-dien-3-olu umožnila přístup k celé řadě dalších členů rodiny cladiellinů. Zejména konverze na cladiell-11-en-3,6,7-triol využívá makrocyklickou stereokontrolu při dihydroxylaci trisubstituovaného olefinu. Níže je uveden syntetický krok řízen konformací základního stavu makrocyklu, který umožňuje stereoselektivní dihydroxylaci bez použití asymetrického činidla. Tento příklad přidání řízeného substrátem je příkladem modelu periferního napadení, ve kterém jsou dvě centra na molekule přidána dvě najednou koordinovaným způsobem.
(±) -Periplanon B
Syntéza (±) -periplanonu B je prominentním příkladem makrocyklického stereokontroly. Periplanone B je sexuální feromon amerického švába a byl terčem několika syntetických pokusů. Je příznačné, že dvě reakce na makrocyklickém prekurzoru (±) -periplanonu B byly směrovány pouze s využitím konformačních preferencí základního stavu a modelu periferního útoku. Reakce z nejstabilnější konformace člun-židle-člun může být dosažena asymetrickou epoxidací cis-vnitřního olefinu bez použití metody řízené reagencí nebo přímé epoxidace allylalkoholem.
Bylo dosaženo epoxidace ketonu a lze ji modelovat periferním působením ylidu síry na karbonylovou skupinu v Johnson-Corey-Chaykovského reakci, čímž se získá chráněná forma (±) -periplanonu B. Odchránění alkoholu následované oxidací poskytl požadovaný přírodní produkt.
Eucannabinolid
Při syntéze cytotoxického germacranolide seskviterpen eucannabinolide, stále ukazuje použití modelu periferní útok na redukci ketonu nastavit nové stereogenní pomocí NaBH 4 . Je příznačné, že syntéza eukanabinolidu se při navrhování stereochemických reakcí řízených substrátem spoléhala na využití výpočetního modelování molekulární mechaniky (MM2) k předpovědi nejnižší energetické konformace makrocyklu.
Neopeltolid
Neopeltolid byl původně izolován z hub z jamajského pobřeží a vykazuje nanomolární cytoxickou aktivitu proti několika liniím rakovinných buněk. Syntéza makrocyklického jádra neopeltolidu vykazuje hydrogenaci řízenou konformací základního stavu makrocyklu.
Kritiky
Model periferního útoku je založen na předpovídání nejnižších energetických konformací inherentně komplikovaného systému, kde nucené odchylky mohou mít obrovské stereodiferenciační důsledky. Modelováním periferního útoku pomocí výše popsaného scénáře Curtin-Hammett je přechodový stav z této analýzy konformací vyloučen za předpokladu, že bariéra každého přechodového stavu z dané konformace je stejná, a proto jsou konformace základního stavu jediným určujícím faktorem produktu . Významnou kritikou je mapování středních kruhových konformací a vlivů na větší kruhové systémy. Makrocykly mohou mít ve své struktuře různé stupně tuhosti, což ztěžuje použití jednoho modelu periferního útoku na všechny systémy. Různé třídy reakcí nemusí zapadnout do modelu periferního útoku, protože reakce jako epoxidace, hydroxylace, alkylace a redukce probíhají v různých přechodových stavech.