Makrolid - Macrolide

Erythromycin . Makrolidový kruh je lakton (cyklický ester ) vlevo nahoře.

Tyto Makrolidy jsou skupinou přírodních produktů , které se skládají z velkého makrocyklického laktonového kruhu, ke které jeden nebo více desoxycukry cukrů , obvykle kladinosa a desosaminu může být připojena,. Laktonové kruhy jsou obvykle 14-, 15- nebo 16členné. Makrolidy patří do polyketidové třídy přírodních produktů. Některé makrolidy mají antibiotickou nebo antifungální aktivitu a používají se jako farmaceutická léčiva . Makrolidy jsou bakteriostatické v tom, že spíše potlačují nebo inhibují růst bakterií, než aby zabíjely bakterie úplně.

Dějiny

Prvním objeveným makrolidem byl erythromycin , který byl poprvé použit v roce 1952. Erythromycin byl široce používán jako náhražka penicilinu v případech, kdy byli pacienti alergičtí na penicilin nebo měli onemocnění rezistentní na penicilin. Později se vyvinuly makrolidy, včetně azithromycinu a klarithromycinu , pocházející z chemicky modifikujícího erythromycinu; tyto sloučeniny byly navrženy tak, aby byly snadněji absorbovány a měly méně vedlejších účinků (u významné části uživatelů způsobil erythromycin gastrointestinální vedlejší účinky).

Využití

Antibiotická makrolidy se používají k léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi (např. Streptococcus pneumoniae ) a omezenými gramnegativními bakteriemi (např. Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ) a některými infekcemi dýchacích cest a měkkých tkání. Antimikrobiální spektrum makrolidů je o něco širší než spektrum penicilinu , a proto jsou makrolidy běžnou náhradou pacientů s alergií na penicilin. Beta-hemolytické streptokoky , pneumokoky , stafylokoky a enterokoky jsou obvykle citlivé na makrolidy. Na rozdíl od penicilinu se ukázalo, že makrolidy jsou účinné proti Legionella pneumophila , mycoplasma , mycobacteria , některé rickettsii a chlamydii .

Makrolidy se nesmí používat u býložravců nepřežvýkavců, jako jsou koně a králíci. Rychle vyvolávají reakci, která způsobuje smrtelné poruchy trávení. Může být použit u koní mladších než jeden rok, ale je třeba dbát na to, aby ostatní koně (například matka hříběte) nepřišli do styku s léčbou makrolidy.

Makrolidy mohou být podávány různými způsoby, které zahrnují tablety, kapsle, suspenze, injekce a topicky.

Mechanismus účinku

Antibakteriální

Makrolidy jsou inhibitory syntézy proteinů . Mechanismus účinku makrolidů je inhibice bakteriální biosyntézy proteinu , a předpokládá se, že to tak, že brání peptidyltransferase z přidání rostoucí peptid připojený k tRNA na další aminokyseliny (obdobně jako chloramfenikol ), stejně jako inhibici bakteriální ribozomální translace . Dalším potenciálním mechanismem je předčasná disociace peptidyl-tRNA z ribozomu.

Makrolidová antibiotika to dělají reverzibilní vazbou na místo P na 50S podjednotce bakteriálního ribozomu . Tato akce je považována za bakteriostatickou . Makrolidy jsou aktivně koncentrovány v leukocytech , a proto jsou transportovány do místa infekce.

Imunomodulace

Difúzní panbronchiolitida

Makrolidová antibiotika erythromycin, klarithromycin a roxithromycin se osvědčila jako účinná dlouhodobá léčba idiopatické panbronchiolitidy (DPB) s asijskou prevalencí plicního onemocnění . Úspěšné výsledky makrolidů v DPB pramení z kontroly symptomů prostřednictvím imunomodulace (úprava imunitní odpovědi), s přidanou výhodou požadavků na nízké dávky .

Při makrolidové terapii v DPB je dosaženo velkého snížení zánětu a poškození bronchiolů prostřednictvím potlačení nejen proliferace neutrofilních granulocytů, ale také aktivity lymfocytů a obstrukčních sekrecí v dýchacích cestách. Předpokládá se, že antimikrobiální a antibiotické účinky makrolidů nejsou zahrnuty do jejich příznivých účinků při léčbě DPB. To je evidentní, protože léčebná dávka je příliš nízká na boj s infekcí a v případech DPB s výskytem makrolidově rezistentní bakterie Pseudomonas aeruginosa makrolidová terapie stále přináší podstatné protizánětlivé výsledky.

Příklady

Antibiotické makrolidy

USA schváleno FDA:


Azithromycin caplets

Neschváleno FDA:

Ketolidy

Ketolidy jsou třídou antibiotik, které jsou strukturně podobné makrolidům. Používají se k léčbě infekcí dýchacích cest způsobených bakteriemi rezistentními na makrolidy. Ketolidy jsou obzvláště účinné, protože mají dvě ribozomální vazebná místa.

Ketolidy zahrnují:

Fluoroketolidy

Fluoroketolidy jsou třídou antibiotik, které jsou strukturně podobné ketolidům. Fluoroketolidy mají tři ribozomální interakční místa.

Mezi fluoroketolidy patří:

  • Solithromycin - první a v současné době jediný fluoroketolid (dosud neschválený)

Neantibiotické makrolidy

Makrolidy jsou také léky takrolimus , pimecrolimus a sirolimus , které se používají jako imunosupresiva nebo imunomodulátory. Mají podobnou aktivitu jako cyklosporin .

Antifungální léky

Polyenová antimykotika , jako je amfotericin B , nystatin atd., Jsou podskupinou makrolidů. Cruentaren je dalším příkladem antifungálního makrolidu.

Toxické makrolidy

Byla izolována a charakterizována řada toxických makrolidů produkovaných bakteriemi, například mykolaktony .

Odpor

K primárnímu prostředku bakteriální rezistence na makrolidy dochází posttranskripční methylací 23S bakteriální ribozomální RNA. Tato získaná rezistence může být buď plazmidem zprostředkovaná nebo chromozomální, tj. Prostřednictvím mutace, a vede ke zkřížené rezistenci na makrolidy, linkosamidy a streptograminy (fenotyp rezistentní na MLS).

Dva další typy získané rezistence zřídka pozorované zahrnují produkci enzymů deaktivujících léčivo (esterázy nebo kinázy), jakož i produkci aktivních efluxních proteinů závislých na ATP, které transportují léčivo mimo buňku.

Azithromycin byl použit k léčbě streptokoků ( streptokoková (GAS) infekce skupiny A způsobená Streptococcus pyogenes ) u pacientů citlivých na penicilin, nicméně kmeny GAS rezistentní na makrolidy nejsou neobvyklé. Cefalosporin je další možností pro tyto pacienty.

Vedlejší efekty

Článek z roku 2008 v British Medical Journal zdůrazňuje, že kombinace některých makrolidů a statinů (používaných ke snižování cholesterolu) se nedoporučuje a může vést k oslabující myopatii . Důvodem je, že některé makrolidy (klarithromycin a erythromycin, nikoli azithromycin) jsou silnými inhibitory systému cytochromu P450 , zejména CYP3A4 . Makrolidy, zejména erythromycin a klarithromycin, mají také skupinový účinek prodloužení QT , což může vést k torsades de pointes . Makrolidy vykazují enterohepatickou recyklaci ; to znamená, že léčivo je absorbováno ve střevě a posláno do jater, jen aby bylo vyloučeno do dvanáctníku žlučí z jater. To může vést k nahromadění produktu v systému, což způsobí nevolnost. U kojenců bylo použití erythromycinu spojeno s pylorickou stenózou.

O některých makrolidech je také známo, že způsobují cholestázu , což je stav, kdy žluč nemůže proudit z jater do dvanáctníku. Nová studie zjistila souvislost mezi používáním erythromycinu v kojeneckém věku a rozvojem IHPS (Infantilní hypertrofická pylorická stenóza) u kojenců. Nebyla však nalezena žádná významná souvislost mezi používáním makrolidů během těhotenství nebo kojení.

Cochraneův přehled ukázal, že gastrointestinální symptomy jsou nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným v literatuře.

Interakce

Makrolidy by neměly být užívány s kolchicinem, protože to může vést k toxicitě kolchicinu. Příznaky toxicity kolchicinu zahrnují gastrointestinální potíže, horečku, myalgii, pancytopenii a selhání orgánů.

Reference

Další čtení