Methylfenidát - Methylphenidate

Methylfenidát
Methylfenidát-2D-skeletální. Svg
Methylfenidát-enantiomery-3D-koule.png
Klinické údaje
Výslovnost / ˌ m ɛ t Vstup əl f ɛ n ɪ d t , - f - /
Obchodní názvy Ritalin, Concerta a další
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a682188
Licenční údaje

Kategorie těhotenství

Odpovědnost za závislost
Vysoký

Odpovědnost za závislost
Vysoký
Cesty
podání
Ústně , transdermálně
Třída drog Stimulátor CNS
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost Cca. 30% (rozsah: 11–52%)
Vazba na bílkoviny 10–33%
Metabolismus Játra (80%) převážně zprostředkovaná CES1A1
Poločas eliminace 2–3 hodiny
Doba působení Okamžité uvolnění: Dlouhodobě působící: Prodloužené vydání:
Vylučování Moč (90%)
Identifikátory
  • Methylfenyl (piperidin-2-yl) acetát
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,003,662 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 14 H 19 N O 2
Molární hmotnost 233,311  g · mol −1
3D model ( JSmol )
Bod tání 74 ° C (165 ° F)
Bod varu 136 ° C (277 ° F)
  • O = C (OC) C (C1CCCCN1) C2 = CC = CC = C2
  • InChI = 1S/C14H19NO2/c1-17-14 (16) 13 (11-7-3-2-4-8-11) 12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7- 8,12-13,15H, 5-6,9-10H2,1H3 šekY
  • Klíč: DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N šekY
  (ověřit)

Methylfenidát , prodávaný mimo jiné pod značkou Ritalin , je stimulační lék používaný k léčbě poruchy pozornosti a hyperaktivity (ADHD) a narkolepsie . Jedná se o lék první linie pro ADHD. Může být podáván ústy nebo aplikován na kůži a různé formulace mají různě dlouhou dobu účinku.

Mezi časté nežádoucí účinky methylfenidátu patří potíže se spánkem , snížená chuť k jídlu , úzkost a ztráta hmotnosti. Mezi závažnější nežádoucí účinky může patřit psychóza , prodloužená erekce , zneužívání návykových látek a srdeční problémy . Abstinenční příznaky zahrnují slabost a únavu, dysforii , anhedonii a ztrátu motivace. Methylfenidát se předpokládá, že práci blokuje dopaminu a norepinefrinu od neuronů . Methylfenidát je stimulant centrálního nervového systému (CNS) z fenetylaminové a piperidinové třídy .

Methylfenidát byl poprvé syntetizován v roce 1944 a byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1955. Původně jej prodávala švýcarská společnost CIBA , nyní Novartis Corporation . Odhaduje se, že v roce 2013 bylo na celém světě odebráno 2,4 miliardy dávek methylfenidátu. V roce 2019 to byl 51. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než 14  miliony receptů. Je k dispozici jako generický lék .

Využití

Methylfenidát se nejčastěji používá k léčbě ADHD a narkolepsie.

Porucha pozornosti s hyperaktivitou

Methylfenidát se používá k léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou . Přidání terapie modifikující chování může mít další výhody pro výsledek léčby. Dávkování se může lišit a titruje se podle účinku.

Krátkodobé přínosy a nákladová účinnost methylfenidátu jsou dobře zavedené. Řada recenzí stanovila bezpečnost a účinnost stimulantů pro jednotlivce s ADHD v průběhu několika let. Přezkum z roku 2018 našel předběžný důkaz, že může u dětí způsobit vážné i nezávažné nežádoucí účinky. Přesná velikost zlepšení symptomů ADHD a kvality života, které jsou způsobeny léčbou methylfenidátem, zůstává od listopadu 2015 nejistá. Světová zdravotnická organizace však nepřidala methylfenidát na seznam základních léků Světové zdravotnické organizace , protože našla důkazy pro výhody versus poškození jsou u ADHD nejasné.

Přibližně 70% těch, kteří používají methylfenidát, vidí zlepšení symptomů ADHD. Děti s ADHD, které používají stimulační léky, mají obecně lepší vztahy s vrstevníky a rodinnými příslušníky, dosahují lepších výsledků ve škole, jsou méně rušivé a impulzivní a mají delší pozornost . Lidé s ADHD mají zvýšené riziko poruch užívání návykových látek bez léčby a stimulační léky toto riziko snižují. Některé studie naznačují, že vzhledem k tomu, že se diagnostika ADHD po celém světě výrazně zvyšuje, může užívání drogy v některých populacích, které používají methylfenidát jako „studijní lék“, způsobit více škody než užitku. To platí pro lidi, kteří potenciálně mohou mít jiný problém a jsou špatně diagnostikováni s ADHD. Lidé v této kategorii pak mohou zaznamenat negativní vedlejší účinky léku, které zhoršují jejich stav a ztěžují jim adekvátní péči, protože poskytovatelé kolem nich mohou věřit, že drogy jsou dostačující. Methylfenidát není schválen pro děti mladší šesti let. Methylfenidát s okamžitým uvolňováním se používá denně spolu s déle působící formou k dosažení celodenní kontroly symptomů.

Narkolepsie

Narkolepsie , chronická porucha spánku charakterizovaná ohromující denní ospalostí a nekontrolovatelným spánkem, je léčena především stimulanty. Methylfenidát je považován za účinný při zvyšování bdělosti , bdělosti a výkonnosti. Methylfenidát zlepšuje měřítka somnolence u standardizovaných testů , jako je například test latence vícenásobného spánku (MSLT), ale výkon se nezlepšuje na úrovně srovnatelné se zdravými lidmi.

Jiné lékařské použití

Methylfenidát mohou být rovněž stanoveny pro off-label použití v léčebných rezistentní případech o bipolární poruchy a velké depresivní poruchy . Může také zlepšit depresi v několika skupinách, včetně mrtvice , rakoviny a HIV pozitivních pacientů. Použití stimulantů, jako je methylfenidát, v případech deprese rezistentní na léčbu je však kontroverzní. Stimulancia mohou mít méně nežádoucích účinků než tricyklická antidepresiva u starších a lékařsky nemocných. U jedinců s terminálním nádorovým onemocněním lze methylfenidát použít k potlačení somnolence vyvolané opioidy , ke zvýšení analgetických účinků opioidů, k léčbě deprese a ke zlepšení kognitivních funkcí. V recenzi z roku 2018 byly nalezeny důkazy nízké kvality podporující jeho použití k léčbě apatie, jak je patrné u Alzheimerovy choroby, kromě mírných přínosů pro poznávání a kognitivní výkonnost.

Zvýšení výkonu

Přezkum z roku 2015 zjistil, že terapeutické dávky amfetaminu a methylfenidátu vedou u zdravých dospělých k mírnému zlepšení poznávání , včetně pracovní paměti , epizodické paměti a inhibiční kontroly ; Poznání zvyšující účinky těchto léků je známo, že dochází prostřednictvím nepřímé aktivaci obou receptoru dopaminu D 1 a adrenoceptoru alfa 2 v prefrontální kůře . Methylfenidát a další stimulanty ADHD také zlepšují význam úlohy a zvyšují vzrušení. Stimulanty, jako je amfetamin a methylfenidát, mohou zlepšit výkon při obtížných a nudných úkolech a někteří studenti je používají jako studijní a testovací pomůcku. Na základě studií samovolně hlášeného nedovoleného užívání stimulantů je primárním důvodem, proč studenti používají stimulanty, užívání zvyšující výkon, nikoli užívání jako rekreační droga .

Nadměrné dávky methylfenidátu nad terapeutickým rozsahem mohou interferovat s pracovní pamětí a kognitivní kontrolou . Stejně jako amfetamin a bupropion zvyšuje methylfenidát u lidí vytrvalost a vytrvalost především prostřednictvím zpětného vychytávání inhibice dopaminu v centrálním nervovém systému. Podobně jako ztráta kognitivního vylepšení při použití velkého množství mohou velké dávky methylfenidátu vyvolat vedlejší účinky, které zhoršují sportovní výkon, jako je rhabdomyolýza a hypertermie . Ačkoli literatura naznačuje, že by to mohlo zlepšit poznávání, většina autorů souhlasí s tím, že použití drogy jako studijní pomůcky, když není přítomna diagnóza ADHD, ve skutečnosti GPA nezlepší . Kromě toho bylo navrženo, aby studenti, kteří drogu používají ke studiu, mohli sami léčit potenciálně hlubší základní problémy.

Kontraindikace

Methylfenidát je kontraindikován u jedinců užívajících inhibitory monoaminooxidázy (např. Fenelzin a tranylcypromin ) nebo u jedinců s agitovaností, tiky , glaukomem nebo přecitlivělostí na jakékoli složky obsažené v léčivech obsahujících methylfenidát.

Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) uvádí, že methylfenidát je těhotenská kategorie C, a ženám se doporučuje užívat drogu pouze tehdy, pokud přínosy převáží potenciální rizika. Nebylo provedeno dost studií na lidech, které by přesvědčivě prokázaly účinek methylfenidátu na vývoj plodu . V roce 2018 přezkum dospěl k závěru, že nebyl teratogenní u potkanů ​​a králíků a že „není významným lidským teratogenem“.

Nepříznivé účinky

Experti na závislost na psychiatrii, chemii, farmakologii, kriminalistice , epidemiologii a policii a právní služby zabývající se delfskou analýzou 20 populárních rekreačních drog. Methylfenidát byl zařazen na 13. místo v závislosti, na 12. místě ve fyzickém poškození a na 18. místě v sociálním poškození.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří ztráta chuti k jídlu , sucho v ústech , úzkost/nervozita , nevolnost a nespavost . Gastrointestinální nežádoucí účinky mohou zahrnovat bolest břicha a hubnutí . Nežádoucí účinky na nervový systém mohou zahrnovat akatizii (agitovanost/neklid), podrážděnost , dyskinezi (tiky), letargii (ospalost/únavu) a závratě . Srdeční nežádoucí účinky mohou zahrnovat bušení srdce , změny krevního tlaku a srdeční frekvence (obvykle mírné) a tachykardii (rychlý srdeční tep). Kuřáci s ADHD, kteří užívají methylfenidát, mohou zvýšit svou závislost na nikotinu a kouřit častěji, než začali používat methylfenidát, se zvýšenou chutí po nikotinu a průměrným nárůstem o 1,3 cigarety denně. Oftalmologické nežádoucí účinky mohou zahrnovat rozmazané vidění a suché oči, s méně častými hlášeními diplopie a mydriázy .

Existují určité důkazy o mírném snížení výšky při prodloužené léčbě u dětí. To bylo odhadnuto na 1 centimetr (0,4 palce) nebo méně ročně během prvních tří let s celkovým poklesem o 3 centimetry (1,2 palce) během 10 let.

Při použití transdermálního methylfenidátu je někdy hlášena přecitlivělost (včetně kožní vyrážky , kopřivky a horečky ). Daytrana náplast má mnohem vyšší míru kožních reakcí než orální methylfenidátu.

Methylfenidát může zhoršit psychózu u psychotických lidí a ve velmi vzácných případech je spojován se vznikem nových psychotických symptomů. Měl by být používán s extrémní opatrností u lidí s bipolární poruchou kvůli potenciálnímu vyvolání mánie nebo hypomanie . Existují velmi vzácné zprávy o sebevražedných myšlenkách , ale někteří autoři tvrdí, že důkazy odkaz nepodporují. Logorea je občas hlášena. Velmi vzácně jsou hlášeny poruchy libida , dezorientace a halucinace . Priapismus je velmi vzácný nežádoucí účinek, který může být potenciálně závažný.

Studie z roku 2011 zadané USFDA ukazují, že u dětí, mladých dospělých a dospělých neexistuje žádná souvislost mezi vážnými nežádoucími kardiovaskulárními příhodami ( náhlá smrt , srdeční infarkt a mrtvice ) a lékařským používáním methylfenidátu nebo jiných stimulantů ADHD.

Protože některé nežádoucí účinky se mohou objevit pouze během chronického užívání methylfenidátu, doporučuje se neustálé sledování nežádoucích účinků.

Cochraneův přehled z roku 2018 zjistil, že methylfenidát může být spojen s vážnými vedlejšími účinky, jako jsou srdeční problémy, psychóza a smrt. Jistota důkazů byla uvedena jako velmi nízká.

Předávkovat

Příznaky mírného akutního předávkování methylfenidátem primárně vyplývají z nadměrné stimulace centrálního nervového systému ; tyto příznaky zahrnují: zvracení , nevolnost , agitovanost , třes , hyperreflexii , svalové záškuby, euforii , zmatenost, halucinace, delirium , hypertermie , pocení, zrudnutí , bolest hlavy, tachykardie , bušení srdce , srdeční arytmie , hypertenze , mydriáza a suchost sliznic . Závažné předávkování může zahrnovat příznaky jako hyperpyrexie , sympatomimetický toxidrom , křeče , paranoia , stereotyp (porucha opakujících se pohybů), rychlý rozpad svalů , kóma a oběhový kolaps . Předávkování methylfenidátem je s náležitou péčí jen zřídka smrtelné. Po injekci tablet methylfenidátu do tepny byly hlášeny závažné toxické reakce zahrnující tvorbu abscesu a nekrózu .

Léčba předávkování methylfenidátem obvykle zahrnuje podávání benzodiazepinů , přičemž jako terapie druhé linie slouží antipsychotika , agonisté α-adrenoreceptorů a propofol .

Balení formulace methylfenidátu nedoporučuje drcení tablet. Je zařazen do plánu X indického systému plánování drog. Léky podle plánu X obvykle obsahují zneužívatelné léky, jako jsou barbituráty nebo stimulanty, jako jsou amfetaminy.

Závislost a závislost

Akumulace ΔFosB z nadměrného užívání drog
Graf akumulace ΔFosB
Nahoře: toto zobrazuje počáteční účinky vysoké dávky expozice návykovému léčivu na genovou expresi v nucleus accumbens pro různé proteiny rodiny Fos (tj. C-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 a Fra2 ).
Dole: to ilustruje postupné zvyšování exprese ΔFosB v nucleus accumbens po opakování léčení dvakrát denně, kde tyto fosforylované (35–37  kilodaltonů ) ΔFosB izoformy přetrvávají v středně ostnatých neuronech typu D1 jádra accumbens až 2 měsíce .

Methylfenidát je stimulant se závislostí a závislostí podobně jako amfetamin . Má mírnou odpovědnost mezi návykovými drogami ; proto je závislost a psychologická závislost možná a pravděpodobná, pokud je methylfenidát používán ve vysokých dávkách jako rekreační droga. Pokud jsou stimulanty použity nad rozsah lékařských dávek, jsou spojeny s rozvojem stimulační psychózy . Stejně jako u všech návykových léků je nadměrná exprese ΔFosB v středně ostnatých neuronech typu D1 v nucleus accumbens zapojena do závislosti na methylfenidátu.

Methylfenidát ukázal některé výhody jako náhradní terapie pro jednotlivce, kteří jsou závislí na metamfetaminu a jsou na něm závislí . Methylfenidát a amfetamin byly zkoumány jako chemická náhrada léčby závislosti na kokainu stejným způsobem, jakým se metadon používá jako náhradní lék pro fyzickou závislost na heroinu . Jeho účinnost při léčbě závislosti na kokainu nebo psychostimulantech nebo psychické závislosti nebyla prokázána a je zapotřebí dalšího výzkumu.

Biomolekulární mechanismy

Methylfenidát má potenciál vyvolat euforii díky svému farmakodynamickému účinku (tj. Inhibici zpětného vychytávání dopaminu ) v systému odměňování mozku . V terapeutických dávkách stimulanty ADHD dostatečně neaktivují systém odměn, nebo zejména cestu odměny , v rozsahu nezbytném k tomu, aby způsobily trvalé zvýšení exprese genu ΔFosB v středně ostnatých neuronech typu D1 jádra accumbens; v důsledku toho, pokud se užívá podle pokynů v dávkách, které jsou běžně předepisovány pro léčbu ADHD, nemá užívání methylfenidátu schopnost způsobit závislost . Když je však methylfenidát použit v dostatečně vysokých rekreačních dávkách biologicky dostupným způsobem podání (např. Insuflace nebo intravenózní podání ), zejména pro použití léčiva jako euforizátoru , ΔFosB se hromadí v nucleus accumbens. Proto, jako každé jiné návykové léčivo, pravidelné rekreační užívání methylfenidátu ve vysokých dávkách nakonec vede k nadměrné expresi AFosB v neuronech typu D1, která následně spustí sérii signálních kaskád zprostředkovaných transkripcí genu, které vyvolávají závislost.

Interakce

Methylfenidát může inhibovat metabolismus antikoagulancií vitaminu K , některých antikonvulziv a některých antidepresiv ( tricyklická antidepresiva a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ). Současné podávání může vyžadovat úpravu dávky, případně s pomocí monitorování plazmatických koncentrací léčiva. Existuje několik kazuistik serotoninového syndromu indukujícího methylfenidát při souběžném podávání antidepresiv.

Když je methylfenidát koingestován s ethanolem , metabolit zvaný ethylfenidát se tvoří jaterní transesterifikací , ne na rozdíl od jaterní tvorby kokaetylenu z kokainu a ethanolu. Snížená účinnost ethylfenidátu a jeho malá tvorba znamená, že při terapeutických dávkách nepřispívá k farmakologickému profilu a i v případech předávkování zůstávají koncentrace ethylfenidátu zanedbatelné.

Konzumace alkoholu (ethanolu) také zvyšuje hladinu d-methylfenidátu v krevní plazmě až o 40%.

Jaterní toxicita z methylfenidátu je extrémně vzácná, ale omezené důkazy naznačují, že příjem beta-adrenergních agonistů s methylfenidátem může zvýšit riziko jaterní toxicity.

Farmakologie

Farmakodynamika

Vazebný profil

Transportér neurotransmiteru
Opatření
(jednotky)
dl-MPH d-MPH l-MPH
DAT K i ( nM ) 121 161 2250
IC 50 ( nM ) 20 23 1600
SÍŤ K i (nM) 788 206 > 10 000
IC 50 (nM) 51 39 980
SERT K i (nM) > 10 000 > 10 000 > 6700
IC 50 (nM) - > 10 000 > 10 000
GPCR Opatření
(jednotky)
dl-MPH d-MPH l-MPH
5-HT 1A K i ( nM ) 5 000 3400 > 10 000
IC 50 ( nM ) 10 000 6800 > 10 000
5-HT 2B K i (nM) > 10 000 4700 > 10 000
IC 50 (nM) > 10 000 4900 > 10 000

Methylfenidát působí především jako inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu (NDRI). Jedná se o derivát benzylpiperidinu a fenethylaminu, který také sdílí část své základní struktury s katecholaminy .

Methylfenidát je psychostimulant a zvyšuje aktivitu centrálního nervového systému prostřednictvím inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů norepinefrinu a dopaminu . Jak naznačují modely ADHD, je spojeno s funkčními poruchami v některých mozkových neurotransmiterových systémech , zejména s těmi, které zahrnují dopamin v mezokortikálních a mezolimbických drahách a norepinefrin v prefrontální kůře a lokusu coeruleus . Psychostimulancia, jako je methylfenidát a amfetamin, mohou být účinná při léčbě ADHD, protože v těchto systémech zvyšují aktivitu neurotransmiterů. Když je zpětné vychytávání těchto neurotransmiterů zastaveno, jeho koncentrace a účinky v synapse se zvýší a vydrží déle. Methylfenidát se proto nazývá inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu. Methylfenidát zvýšením účinků norepinefrinu a dopaminu zvyšuje aktivitu centrálního nervového systému a vyvolává účinky, jako je zvýšená bdělost, snížení únavy a zlepšení pozornosti.

Methylfenidát je nejaktivnější při modulaci hladin dopaminu (DA) a v menší míře norepinefrinu (NE). Methylfenidát se váže na a blokuje transportéry dopaminu (DAT) a transportéry norepinefrinu (NET). Mezi blokádou DAT a extracelulárním dopaminem existuje variabilita, což vede k hypotéze, že methylfenidát zesiluje bazální aktivitu dopaminu, což vede k nereagování u pacientů s nízkou bazální aktivitou DA. Methylfenidát vyvolává v průměru 3–4krát zvýšení dopaminu a norepinefrinu ve striatu a prefrontální kůře . Studie zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) naznačují, že dlouhodobá léčba stimulanty ADHD (konkrétně amfetaminu a methylfenidátu) snižuje abnormality ve struktuře a funkci mozku zjištěné u subjektů s ADHD.

Oba amfetaminu a methylfenidát jsou převážně dopaminergními léky, ale jejich mechanismy účinku jsou odlišné. Methylfenidát působí jako inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu, zatímco amfetamin je uvolňujícím činidlem i inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu. Mechanismus účinku methylfenidátu při uvolňování dopaminu a norepinefrinu se zásadně liší od většiny ostatních derivátů fenethylaminu , protože se předpokládá, že methylfenidát zvyšuje rychlost vypalování neuronů , zatímco amfetamin snižuje rychlost vypalování, ale způsobuje uvolňování monoaminu obrácením toku monoaminů transportéry monoaminů prostřednictvím rozmanité sady mechanismů, mimo jiné včetně aktivace TAAR1 a modulace funkce VMAT2 . Rozdíl v mechanismu účinku mezi methylfenidátem a amfetaminem má za následek, že methylfenidát inhibuje účinky amfetaminu na monoaminové transportéry při jejich současném podávání.

Methylfenidát má jak dopaminový transportér a transportér norepinefrinu vazebné afinity , se dextromethylphenidate enantiomery vykazující významnou afinitu k transportéru norepinefrinu . Jak pravotočivé a levotočivé enantiomery zobrazena afinitu k receptoru pro serotonergní 5-HT 1A a 5-HT 2B podtypy, i když přímé vazby na transportér serotoninu nebyla pozorována. Pozdější studie potvrdila vazbu d-threo-methylfenidátu ( dexmethylfenidátu ) na receptor 5HT 1A , ale nebyla zjištěna žádná významná aktivita na receptoru 5HT 2B .

Methylfenidát může chránit neurony před neurotoxickými účinky Parkinsonovy choroby a poruchou užívání metamfetaminu . Předpokládaný mechanismus neuroprotekce je prostřednictvím inhibice interakcí metamfetamin-DAT a prostřednictvím redukce cytosolového dopaminu, což vede ke snížení produkce reaktivních forem kyslíku souvisejících s dopaminem .

Pravotočivé enantiomery jsou výrazně účinnější než levotočivé enantiomery a některé léky proto obsahují pouze dexmethylfenidát. Studovaná maximální denní dávka OROS methyfenidátu se zdá být 144 mg/den.

Farmakokinetika

Methylfenidát podávaný perorálně má biologickou dostupnost 11–52% s dobou účinku přibližně 2–4 hodiny pro okamžité uvolňování (tj. Ritalin), 3–8 hodin pro trvalé uvolňování (tj. Ritalin SR) a 8–12 hodin pro prodloužené uvolňování (tj. Koncerta). Poločas methylfenidátu je 2-3 hodin, v závislosti na jednotlivce. Vrcholu plazmatického času je dosaženo přibližně za 2 hodiny. Methylfenidát má nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny 10-33% a distribuční objem 2,65 l/kg.

Dextromethylfenidát je při perorálním podání mnohem biologicky dostupnější než levomethylfenidát a je primárně zodpovědný za psychoaktivitu racemického methylfenidátu.

Na rozdíl od očekávání užívání methylfenidátu s jídlem urychluje absorpci . Účinky vysokým obsahem tuku na sledovaném C max liší některými prodlouženým uvolňováním formulací, s kombinovanými IR / ER a OROS formulace ukazují snížené C max hladiny zatímco kapalné bázi s prodlouženým uvolňováním přípravky ukázaly zvýšenou C max hladiny při podávání s vysokým obsahem tuku jídlo, podle některých výzkumníků. Studie z roku 2003 však neukázala žádný rozdíl mezi podáváním jídla s vysokým obsahem tuku a podáváním perorálního methylfenidátu nalačno.

Methylfenidát je metabolizován na kyselinu ritalinovou pomocí CES1A1 , enzymů v játrech. Dextromethylfenidát je selektivně metabolizován pomaleji než levomethylfenidát. 97% metabolizovaného léčiva se vylučuje močí a 1 až 3% se vylučuje stolicí. Malé množství, méně než 1%, léčiva se vylučuje močí v nezměněné formě.

Chemie

Jsou možné čtyři izomery methylfenidátu, protože molekula má dvě chirální centra . Jeden pár threo izomerů a jeden pár erythro- se vyznačují, z nichž v první řadě d-threo-methylfenidát vykazuje farmakologicky žádoucí účinky. Erytro diastereomery jsou presorové aminy, což je vlastnost, která není sdílena s threo diastereomery. Když byl lék poprvé představen, byl prodáván jako směs diastereomerů erythro: threo 4: 1, ale později byl přeformulován tak, aby obsahoval pouze threo diastereomery. "TMP" označuje threo produkt, který neobsahuje žádné erythro diastereomery, tj. (±) -threo-methylfenidát. Protože jsou threo izomery energeticky výhodné, je snadné epimerizovat jakýkoli nežádoucí erytro izomer. Léku , který obsahuje pouze pravotočivý methylfenidát, se někdy říká d-TMP, ačkoli se tento název používá jen výjimečně a mnohem častěji se označuje jako dexmethylfenidát , d-MPH nebo d-threo-methylfenidát. Byl publikován přehled syntézy enantiomerně čistého ( 2R , 2'R )-(+)- threo -methylfenidát hydrochloridu.

Syntéza methylfenidátu
Grafika syntézy methylfenidátu
Metoda 1: Příprava methylfenidátu objasněná Axtenem et al. (1998) prostřednictvím Bamford-Stevensovy reakce.
Grafika syntézy methylfenidátu
Metoda 2: Klasická syntéza methylfenidátu
Grafika syntézy methylfenidátu
Metoda 3: Další způsob syntézy methylfenidátu, který používá Darzensovu reakci k získání aldehydu jako meziproduktu. Tato trasa je významná svou selektivitou.

Detekce v biologických tekutinách

Koncentraci methylfenidátu nebo kyseliny ritalinové , jejího hlavního metabolitu , lze kvantifikovat v plazmě, séru nebo plné krvi, aby bylo možné monitorovat dodržování terapeutických terapeutů, potvrdit diagnózu u potenciálních obětí otravy nebo pomoci při forenzním vyšetřování případ smrtelného předávkování.

Dějiny

Methylfenidát byl poprvé vyroben v roce 1944 a v roce 1954 byl identifikován jako stimulant.

Methylfenidát syntetizoval chemik Ciba (nyní Novartis ) Leandro Panizzon. Pojmenoval drogu po své manželce Margaritě, přezdívané Rita, která pomocí Ritalinu kompenzovala nízký krevní tlak.

Původně byl prodáván jako směs dvou racemátů , 80% (±) -erythro a 20% (±) -threo. Následné studie racemátů ukázaly, že centrální stimulační aktivita je spojena s threo racemátem a byly zaměřeny na separaci a interkonverzi erythro izomeru na aktivnější threo izomer.

Methylfenidát byl poprvé použit ke zmírnění kómatu, narkolepsie a deprese vyvolaných barbituráty . Později byl použit k léčbě deficitů paměti u starších osob. Počínaje šedesátými léty byl používán k léčbě dětí s ADHD na základě dřívějších prací, počínaje studiemi amerického psychiatra Charlese Bradleyho o užívání psychostimulačních drog, jako je Benzedrin , s tehdejším názvem „nepřizpůsobené děti“. Výroba a předepisování methylfenidátu v 90. letech výrazně vzrostlo, zejména ve Spojených státech, protože diagnóza ADHD začala být lépe chápána a obecněji přijímána v komunitách lékařského a duševního zdraví.

V roce 2000 obdržela společnost ALZA Corporation povolení USA FDA k prodeji "Concerta", formy methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním.

Společnost a kultura

Jména

Německý methylfenidát značky „Ritalin“.
Indické formulace „Add Wize“ pro okamžité a prodloužené vydání stojí 1,9 USD za pás okamžitého vydání a 2,9 USD za pás s prodlouženým uvolňováním AddWize.

Methylfenidát se vyrábí ve Spojených státech , Švýcarsku , Kanadě , Mexiku , Španělsku , Švédsku , Pákistánu a Indii . Prodává se také ve většině zemí světa (i když v mnohem nižších objemech než ve Spojených státech). Mezi obchodní názvy methylfenidátu patří Ritalin (na počest Rity, manželky objevitele molekul), Rilatin (v Belgii, aby se zabránilo konfliktu obchodního jména s farmaceutickou společností RIT), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper a Tradea. Generické formy vyrábí řada farmaceutických společností po celém světě.

Dostupné formuláře

Ve směru hodinových ručiček shora: Concerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Methylfenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.

Methylfenidát je k dispozici v mnoha formách a lékař určí vhodnou formulaci léku, který předepíše, na základě pacientovy anamnézy, lékařových zkušeností s léčbou ostatních pacientů přípravky s methylfenidátem a ceny nebo dostupnosti produktu. V současnosti dostupné formy zahrnují různé tablety a kapsle, matricový transdermální systém na bázi lepidla ( transdermální náplast ) a orální suspenzi (tekutý sirup).

Pravotočivý enantiomer methylfenidátu, známý jako dexmethylfenidát, se prodává jako generikum a pod značkami Focalin a Attenade ve formě s okamžitým i prodlouženým uvolňováním. Za určitých okolností může být předepsán místo methylfenidátu, avšak v případě ekvipotentních dávek nemá oproti methylfenidátu žádné významné výhody, a proto je někdy považován za příklad stálezeleného léčiva.

Okamžité uvolnění

Strukturní vzorec pro látku mezi tabletami Ritalin. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) Distribuční objem byl 2,65 ± 1,11 l/kg pro d-methylfenidát a 1,80 ± 0,91 l/kg pro l-methylfenidát po požití tablety Ritalinu.

Methylfenidát byl původně k dispozici jako formulace racemické směsi s okamžitým uvolňováním pod ochrannou známkou Novartis Ritalin, ačkoli je nyní k dispozici řada generik, některá pod jinými značkami. Mezi obecné značky patří Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn a Rubifen.

Prodloužené vydání

Strukturní vzorec pro látku uvnitř tablety Concerta. Po podání přípravku Concerta® byly plazmatické koncentrace l-izomeru přibližně 1/40 plazmatických koncentrací d-izomeru.

Mezi produkty methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním patří:

Název značky Obecná jména Doba trvání Dávková
forma
Aptensio XR ( USA );
Biphentin ( CA )
Momentálně nedostupné 12 hodin XR
kapsle
Concerta ( USA / CA );
Concerta XL ( Velká Británie )
methylfenidát ER ( US / CA );
methylfenidát ER -C ( CA )
12 hodin
Tablet OROS
Quillivant XR ( USA ) Momentálně nedostupné 12 hodin orální
suspenze
Daytrana  ( USA ) Momentálně nedostupné 11 hodin transdermální
náplast
Metadate CD ( USA );
Equasym XL ( Velká Británie )
methylfenidát ER ( USA ) 8–10 hodin
Kapsle CD/XL
QuilliChew ER ( USA ) Momentálně nedostupné 8 hodin žvýkací
tableta
Ritalin LA ( USA );
Medikinet XL ( Velká Británie )
methylfenidát ER ( USA ) 8 hodin ER
kapsle
Ritalin SR ( US / CA / UK );
Rubifen SR ( NZ )
Metadate ER ( USA );
Methylin ER ( USA );
methylfenidát SR ( USA / CA )
5-8 hodin CR
tablet

Tablety Concerta jsou označeny písmeny „ALZA“ a za nimi: „18“, „27“, „36“ nebo „54“, vztahující se k dávkové síle mg. Přibližně 22% dávky je okamžitě uvolněno a zbývajících 78% dávky je uvolněno během 10–12 hodin po požití, s počátečním zvýšením během prvních 6 až 7 hodin a následným poklesem uvolněného léčiva.

Tobolky Ritalin LA jsou označeny písmeny "NVR" (zkráceně: Novartis) a za nimi následuje: "R20", "R30" nebo "R40", v závislosti na síle dávky (mg). Ritalin LA poskytuje dvě standardní dávky - polovina celkové dávky se uvolní okamžitě a druhá polovina se uvolní o čtyři hodiny později. Celkově je každá kapsle účinná přibližně osm hodin.

Metadate CD kapsle obsahují dva druhy kuliček; 30% je okamžité uvolnění a dalších 70% je rovnoměrně prodloužené uvolňování.

Quillivant XR je perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním (po rekonstituci vodou): 25 mg na 5 ml (5 mg/ml). Byl navržen a je patentován a vyroben společností Pfizer . Lék je dodáván v různých velikostech od 60 ml do 180 ml (po rekonstituci). Každá láhev je dodávána s léčivem v práškové formě obsahující zhruba 20% methylfenidátu s okamžitým uvolňováním a 80% methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním, do kterého musí lékárník přidat vodu v množství odpovídajícím celkovému zamýšlenému objemu lahve. Lahvičku je třeba před podáním důkladně protřepat po dobu deseti sekund pomocí přiložené stříkačky, aby byl zajištěn správný poměr.

Náplast na kůži

Methylfenidátová kožní náplast se prodává pod značkou Daytrana ve Spojených státech. Byl vyvinut a uveden na trh společností Noven Pharmaceuticals a schválen v USA v roce 2006. Je také označován jako transdermální systém methylfenidátu (MTS). Je schválen jako léčba jednou denně u dětí ve věku 6 až 17 let s ADHD. Předepisuje se hlavně jako léčba druhé linie, pokud ústní formy nejsou dobře snášeny nebo pokud mají lidé potíže s dodržováním předpisů. Novenovo původní podání FDA naznačilo, že by mělo být používáno po dobu 12 hodin. Když FDA odmítl podání, požadoval důkaz, že kratší časové období je bezpečné a účinné, Noven takové důkazy poskytl a byl schválen na 9 hodin.

Orálně podávaný methylfenidát podléhá metabolismu prvního průchodu , kterým levotočivé izomer je metabolizován. Obcházením tohoto metabolismu prvního průchodu jsou relativní koncentrace l-threo-methylfenidátu mnohem vyšší při transdermálním podání (50 až 60% dexmethylfenidátu místo asi 14 až 27%).

Bylo zjištěno, že maximální sérová koncentrace methylfenidátu 39 nanogramů/ml je mezi 7,5 a 10,5 hodinami po podání. Účinek nástupu do maxima je však 2 hodiny a klinický účinek přetrvává až 2 hodiny po odstranění náplasti. Absorpce se zvyšuje, když je transdermální náplast aplikována na zanícenou kůži nebo kůži, která byla vystavena teplu. Absorpce trvá přibližně 9 hodin po aplikaci (na normální, nevystavené teplu a nezanícené pokožce). 90% léčiva se vylučuje močí jako metabolity a nezměněné léčivo.

Náklady

Ritalin 10 mg tableta

Nejdražší značkové tablety s prodlouženým uvolňováním se mohou prodávat až za 12,40 $ za definovanou denní dávku za zdroj z roku 2016.

Tento cenový rozdíl má dva hlavní důvody:

  • Generické přípravky jsou levnější než značkové přípravky.
  • Tablety s okamžitým uvolňováním jsou levnější než 8hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním, které jsou mnohem levnější než 12hodinové tablety s prodlouženým uvolňováním.

Právní status

Právní upozornění vytištěno na obalu Ritalin
  • V mezinárodním měřítku je methylfenidát drogou Schedule II podle Úmluvy o psychotropních látkách .
  • Ve Spojených státech je methylfenidát klasifikován jako kontrolovaná látka podle přílohy II , označení používané pro látky, které mají uznávanou lékařskou hodnotu, ale představují vysoký potenciál zneužití.
  • Ve Spojeném království je methylfenidát kontrolovanou látkou třídy B. Za držení bez lékařského předpisu hrozí trest až na 5 let nebo neomezená pokuta nebo obojí; dodávka methylfenidátu je 14 let nebo neomezená pokuta nebo obojí.
  • V Kanadě je methylfenidát uveden v příloze III zákona o kontrolovaných drogách a látkách a jeho držení bez lékařského předpisu je nezákonné, za nezákonné držení lze uložit trest odnětí svobody až na tři roky nebo (prostřednictvím souhrnného odsouzení ) až na jeden rok vězení a/ nebo pokuty až do výše dvou tisíc dolarů. Za nezákonné držení za účelem obchodování s lidmi hrozí trest odnětí svobody až na deset let nebo (prostřednictvím souhrnného odsouzení) až na osmnáct měsíců vězení.
  • Na Novém Zélandu je methylfenidát „kontrolovanou látkou třídy B2“. Za nezákonné držení hrozí šest měsíců vězení a rozdělení na 14 let.
  • V Austrálii je methylfenidát regulovanou látkou podle „Schedule 8“. Takové drogy musí být drženy v uzamykatelném trezoru, dokud nebudou vydány, a držení bez lékařského předpisu se trestá pokutami a vězením.
  • V Rusku je methylfenidát psychotropní látkou kontrolovanou podle seznamu I bez uznávané lékařské hodnoty. Konstantní výbor pro kontrolu léčiv ruského ministerstva zdravotnictví zařadil methylfenidát a jeho deriváty na národní seznam omamných a psychotropních látek a jejich prekurzorů a vláda 25. října 2014 zakázala jakékoli použití methylfenidátu.
  • Ve Švédsku je methylfenidát regulovanou látkou seznamu II s uznávanou lékařskou hodnotou. Za držení bez lékařského předpisu hrozí trest odnětí svobody až na tři roky.
  • Ve Francii se na methylfenidát vztahuje rozvrh „narkotik“, podmínky předepisování a distribuce jsou omezeny lékařským předpisem určeným pouze na hospitalizaci pro počáteční léčbu a každoroční konzultace.
  • V Indii je methylfenidát lékem podle plánu X a je řízen pravidlem pro drogy a kosmetiku z roku 1945. Je vydáván pouze na lékařský předpis. Právně jsou 2 gramy methylfenidátu klasifikovány jako malé množství a 50 gramů jako velké nebo komerční množství.
  • V Hongkongu je methylfenidát řízen podle plánu 1 vyhlášky o nebezpečných drogách (kap. 134).

Kontroverze

Methylfenidát byl předmětem kontroverze v souvislosti s jeho použitím při léčbě ADHD. Předepisování psychostimulačních léků dětem ke snížení symptomů ADHD bylo hlavním bodem kritiky. Tvrzení, že methylfenidát působí jako vstupní droga , bylo zdiskreditováno více zdroji, podle nichž je zneužívání statisticky velmi nízké a „stimulační terapie v dětství nezvyšuje riziko následných poruch zneužívání drog a alkoholu později v životě“. Studie zjistila, že léčba ADHD nebyla spojena se zvýšeným rizikem užívání cigaret a ve skutečnosti se zdálo, že stimulační léčba, jako je Ritalin, toto riziko snižuje. Lidé léčení stimulanty, jako je methylfenidát, byli v dětství méně náchylní k poruchám užívání návykových látek v dospělosti.

Mezi země s nejvyšší mírou užívání léků methylfenidátu patří Island, kde výzkum ukazuje, že droga byla nejčastěji používanou látkou mezi lidmi, kteří injekčně užívají drogy . Studie se zúčastnilo 108 lidí, kteří injekčně podávali drogy, a 88% z nich injekčně aplikovalo methylfenidát během posledních 30 dnů a pro 63% z nich byl methylfenidát nejpreferovanější látkou.

Léčba ADHD pomocí methylfenidátu vedla k právním krokům, včetně nekalých praktik týkajících se informovaného souhlasu , nedostatečných informací o vedlejších účincích, nesprávné diagnóze a donucovacího užívání léků školskými systémy .

Výzkum

Methylfenidát může mít prospěch jako léčba apatie u pacientů s Alzheimerovou chorobou . Může to být užitečné při hubnutí .

Methylfenidát může poskytnout možnou ochranu před metamfetaminem indukovaným poškozením dopaminových neuronů a možnou ochranu před Parkinsonovou nemocí .

Methylfenidát byl studován při léčbě Parkinsonovy choroby.

Reference

externí odkazy

  • „Methylfenidát“ . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.