Metronidazol - Metronidazole

Metronidazol
Metronidazol.svg
Metronidazol 3D 1w3r.png
Klinické údaje
Výslovnost / M ɛ t r ə n d ə z l /
Obchodní názvy Flagyl, Filmet, Metro, další
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a689011
Licenční údaje

Kategorie těhotenství
Cesty
podání
Ústně , topické , rektální , intravenózní (IV), vaginální
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 80% (ústy), 60–80% (rektální), 20–25% (vaginální)
Vazba na bílkoviny 20%
Metabolismus Játra
Metabolity Hydroxymetronidazol
Poločas eliminace 8 hodin
Vylučování Moč (77%), stolice (14%)
Identifikátory
  • 2- (2-methyl-5-nitro-1 H -imidazol-1-yl) ethanol
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,006,489 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 6 H 9 N 3 O 3
Molární hmotnost 171,156  g · mol −1
3D model ( JSmol )
Bod tání 159 až 163 ° C (318 až 325 ° F)
  • OCCn1c (C) ncc1 [N+] (= O) [O-]
  • InChI = 1S/C6H9N3O3/c1-5-7-4-6 (9 (11) 12) 8 (5) 2-3-10/h4,10H, 2-3H2,1H3 šekY
  • Klíč: VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N šekY
  (ověřit)

Metronidazol , prodávaný mimo jiné pod značkou Flagyl , je antibiotikum a antiprotozoální lék . Používá se buď samostatně, nebo s jinými antibiotiky k léčbě pánevního zánětlivého onemocnění , endokarditidy a bakteriální vaginózy . Je účinný při dracunculiasis , giardiasis , trichomoniasis a amebiasis . Je to možnost první epizody mírné až středně závažné kolitidy Clostridium difficile, pokud není k dispozici vankomycin nebo fidaxomicin . Metronidazol je dostupný ústy, ve formě krému a injekcí do žíly .

Mezi časté nežádoucí účinky patří nevolnost , kovová chuť , ztráta chuti k jídlu a bolesti hlavy. Občas se mohou objevit záchvaty nebo alergie na léky. Někteří uvádějí, že metronidazol by neměl být používán na počátku těhotenství, zatímco jiní uvádějí, že dávky pro trichomoniázu jsou bezpečné. Metronidazol je obecně považován za kompatibilní s kojením .

Metronidazol se začal komerčně používat v roce 1960 ve Francii. Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace . Je k dispozici ve většině oblastí světa. V roce 2018 to byl 119. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než 5  miliony receptů.

Lékařské využití

Trubice metronidazolu

Metronidazol se používá především k léčbě: bakteriální , zánětlivé onemocnění (spolu s dalšími antibakteriálními, jako je ceftriaxon ), pseudomembranózní kolitidy , aspirační pneumonie , rosacea (topické), fungating rány (topické), intraabdominální infekce, plicní absces , periodontitis , Amébóza orální infekce, giardióza , trichomoniáza a infekce způsobené citlivými anaerobními organismy, jako jsou Bacteroides , Fusobacterium , Clostridium , Peptostreptococcus a Prevotella . Často se také používá k vymýcení Helicobacter pylori spolu s jinými léky a k prevenci infekce u lidí zotavujících se z chirurgického zákroku.

Metronidazol je hořký, a proto kapalná suspenze obsahuje metronidazol benzoát. To může vyžadovat hydrolýzu v gastrointestinálním traktu a některé zdroje spekulují, že to může být nevhodné u lidí s průjmem nebo krmivami v duodenu nebo jejunu.

Bakteriální vaginóza

Mezi léky volby pro léčbu bakteriální vaginózy patří metronidazol a klindamycin . Léčba volby pro bakteriální vaginózu u netěhotných žen zahrnuje metronidazol orální dvakrát denně po dobu sedmi dnů nebo metronidazolový gel intravaginálně jednou denně po dobu pěti dnů nebo klindamycin intravaginálně před spaním po dobu sedmi dnů. U těhotných žen je zvolenou léčbou orální metronidazol třikrát denně po dobu sedmi dnů. Data neuvádějí rutinní léčbu mužských sexuálních partnerů.

Trichomoniasis

Tyto 5-nitroimidazolu léky (metronidazol a tinidazol ) jsou základem léčby infekce Trichomonas vaginalis . Doporučuje se léčba infikovaného pacienta i jeho sexuálního partnera, i když je asymptomatická. Možností je také jiná terapie než 5-nitroimidazolová léčiva, ale míra vyléčení je mnohem nižší.

Giardióza

Orální metronidazol je možností léčby giardiózy , avšak rostoucí výskyt rezistence na nitroimidazol vede ke zvýšenému používání dalších tříd sloučenin.

Dracunculus

V případě Dracunculus medinensis (červ Guinea) metronidazol pouze usnadňuje extrakci červa, nikoli zabíjení červa.

C. difficile kolitida

Počáteční antibiotická léčba méně závažné kolitidy s infekcí Clostridioides difficile ( pseudomembranózní kolitida ) se skládá z metronidazolu, vankomycinu nebo fidaxomicinu ústy. V roce 2017 IDSA obecně doporučila vankomycin a fidaxomicin nad metronidazol. Vancomycin ústy bylo prokázáno, že je účinnější při léčbě lidí s těžkým C. difficile kolitidy.

E. histolytica

Invazivní amebiasis Entamoeba histolytica je léčena metronidazolem k eradikaci v kombinaci s diloxanidem, aby se zabránilo opakování. Ačkoli je to obecně standardní léčba, je spojena s některými vedlejšími účinky.

Předčasné porody

Metronidazol byl také použit u žen k prevenci předčasného porodu spojeného s bakteriální vaginózou , kromě jiných rizikových faktorů včetně přítomnosti cervikovaginálního fetálního fibronektinu (fFN). Metronidazol byl neúčinný v prevenci předčasného porodu u vysoce rizikových těhotných žen (vybraných podle anamnézy a pozitivního testu fFN) a naopak byl zjištěn vyšší výskyt předčasného porodu u žen léčených metronidazolem.

Hypoxický radiosenzibilizátor

Kromě jeho antibiotických vlastností byly provedeny pokusy o využití možného radiačně senzibilizujícího účinku metronidazolu v rámci radiační terapie proti hypoxickým nádorům . Neurotoxické vedlejší účinky vyskytující se v požadovaných dávkách však zabránily širokému použití metronidazolu jako pomocného činidla v radiační terapii. Jiné nitroimidazoly odvozené od metronidazolu, jako je nimorazol se sníženou afinitou k elektronům, však vykazovaly méně závažné neuronální vedlejší účinky a v některých zemích si našly cestu do radioanologické praxe nádorů hlavy a krku.

Periorální dermatitida

Kanadský rodinný lékař doporučil topický metronidazol jako léčbu třetí linie pro periorální dermatitidu buď spolu s nebo bez perorálního tetracyklinu nebo perorálního erythromycinu jako léčbu první a druhé linie.

Nepříznivé účinky

Mezi časté nežádoucí účinky (≥ 1% pacientů léčených tímto lékem) spojené se systémovou terapií metronidazolem patří: nauzea , průjem , úbytek hmotnosti, bolest břicha, zvracení, bolest hlavy, závratě a kovová chuť v ústech. Intravenózní podání je obvykle spojeno s tromboflebitidou . Mezi vzácné nežádoucí účinky patří: reakce z přecitlivělosti (vyrážka, svědění, zrudnutí, horečka), bolest hlavy, závratě, zvracení , glositida , stomatitida , tmavá moč a parestézie . Vysoké dávky a dlouhodobá systémová léčba metronidazolem jsou spojeny s rozvojem leukopenie , neutropenie , zvýšeným rizikem periferní neuropatie a toxicitou centrálního nervového systému . Mezi běžné nežádoucí reakce související s topickou léčbou metronidazolem patří místní zarudnutí, suchost a podráždění kůže; a zavlažování očí (je -li aplikováno v blízkosti očí). Ve studiích na zvířatech byl metronidazol spojován s rakovinou. Ve vzácných případech může také způsobit dočasnou ztrátu sluchu, která se po ukončení léčby zvrátí.

Některé důkazy ze studií na potkanech naznačují možnost, že může přispět k serotoninovému syndromu , ačkoli dosud nebyly publikovány žádné kazuistiky, které by to dokumentovaly.

Mutageneze a karcinogeneze

Metronidazol je uveden v americkém národním toxikologickém programu (NTP) jako důvodně předpokládaný humánní karcinogen . Ačkoli byly některé z testovacích metod zpochybněny, bylo prokázáno, že orální expozice způsobuje u experimentálních zvířat rakovinu a také prokázala některé mutagenní účinky v bakteriálních kulturách. Vztah mezi expozicí metronidazolu a rakovinou člověka není jasný. Jedna studie zjistila nadbytek rakoviny plic u žen (i po přizpůsobení kouření), zatímco jiné studie zjistily buď žádné zvýšené riziko, nebo statisticky nevýznamné riziko. Metronidazol je uveden jako možný karcinogen podle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) Světové zdravotnické organizace (WHO ). Studie u pacientů s Crohnovou chorobou také zjistila chromozomální abnormality v cirkulujících lymfocytech u lidí léčených metronidazolem.

Stevens -Johnsonův syndrom

Metronidazol samotný zřídka způsobuje Stevens -Johnsonův syndrom , ale v kombinaci s mebendazolem se údajně vyskytuje ve vysokých dávkách .

Lékové interakce

Alkohol

Konzumace alkoholu při užívání metronidazolu je podezřelá z případových zpráv, které způsobují disulfiramovou reakci s účinky, které mohou zahrnovat nevolnost , zvracení , zrudnutí kůže, tachykardii a dušnost . Lidem se často doporučuje, aby během systémové léčby metronidazolem a nejméně 48 hodin po ukončení léčby nepili alkohol. Některé studie však zpochybňují mechanismus interakce alkoholu a metronidazolu a navrhuje se možná centrální toxická serotoninová reakce na alkoholovou intoleranci. Obecně se také předpokládá, že metronidazol inhibuje jaterní metabolismus propylenglykolu (nachází se v některých potravinách, léčivech a v mnoha e-kapalinách elektronických cigaret ), takže propylenglykol může mít potenciálně podobné interakční účinky s metronidazolem.

Jiné lékové interakce

Inhibuje také CYP2C9 , takže může interagovat s léky metabolizovanými těmito enzymy (např. Lomitapid , warfarin ).

Farmakologie

Mechanismus účinku

Metronidazol patří do třídy nitroimidazolů . Inhibuje syntézu nukleových kyselin tvorbou nitroso radikálů , které narušují DNA mikrobiálních buněk. Tato funkce se vyskytuje pouze tehdy, když je metronidazol částečně redukován, a protože k této redukci obvykle dochází pouze u anaerobních bakterií a prvoků, má relativně malý účinek na lidské buňky nebo aerobní bakterie .

Farmakokinetika

Hydroxymetronidazol , hlavní metabolit

Perorální metronidazol je přibližně 80% biologicky dostupný ve střevě a vrcholové plazmatické koncentrace se dosahují po jedné až dvou hodinách. Jídlo může zpomalit absorpci, ale ne ji snížit. Z cirkulující látky je asi 20% vázáno na plazmatické bílkoviny . Dobře proniká do tkání, mozkomíšního moku , plodové vody a mateřského mléka, stejně jako do abscesových dutin.

O 60% metronidazolu je metabolizován pomocí oxidace do hlavního metabolitu hydroxymetronidazole a karboxylové kyseliny derivátu, a tím glukuronidace . Metabolity vykazují in vitro antibiotickou a antiprotozoální aktivitu . Metronidazol a jeho metabolity se vylučují převážně ledvinami (77%) a v menší míře stolicí (14%). Biologický poločas u zdravých dospělých je osm hodin, u kojenců v průběhu prvních dvou měsíců svého života asi 23 hodin, a nedonošených dětí až 100 hodin.

Dějiny

Drogu původně vyvinula Rhône-Poulenc v 50. letech minulého století a získala licenci GD Searle . Searle získal Pfizer v roce 2003. Původní patent vypršel v roce 1982, ale poté došlo k stálezelené reformulaci.

Jméno značky

V Indii se prodává pod značkami Metrogyl a Flagyl.

Syntéza

2-Methylimidazol ( 1 ) lze připravit syntézou Debus-Radziszewski imidazolu , nebo z ethylendiaminu a kyseliny octové , s následným zpracováním vápna , poté Raneyova niklu . 2-methylimidazolu se nitruje, čímž se získá 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole ( 2 ), který je zase alkyluje s ethylenoxidem , nebo 2-chlorethanolu se získá metronidazol ( 3 ):

Syntéza metronidazolu.png

Veterinární použití

Metronidazol je široce používán k léčbě infekcí Giardia u psů, koček a dalších společenských zvířat, přestože spolehlivě neodstraňuje infekci tímto organismem a je pro tento účel u psů a koček nahrazen fenbendazolem . Používá se také k léčbě chronických zánětlivých onemocnění střev u koček a psů. Další běžné použití je léčba systémových a/nebo gastrointestinálních klostridiových infekcí u koní. Metronidazol se používá v akváriu k léčbě okrasných ryb a jako širokospektrální léčba bakteriálních a prvokových infekcí u plazů a obojživelníků. Obecně může veterinární komunita použít metronidazol k jakékoli potenciálně náchylné anaerobní infekci. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) navrhuje, aby byl používán pouze v případě potřeby, protože byl prokázán karcinogenní účinek u myší a potkanů ​​a také jako prevence antimikrobiální rezistence.

Reference

externí odkazy