Molekulární mimikry - Molecular mimicry

Molekulární mimikry je definována jako teoretická možnost, že sekvenční podobnosti mezi cizími a vlastními peptidy jsou dostatečné k tomu, aby vedly ke zkřížené aktivaci autoreaktivních T nebo B buněk peptidy odvozenými od patogenu . Přes prevalenci několika peptidových sekvencí, které mohou být cizí i vlastní povahy, lze jedinou protilátku nebo TCR ( receptor T buněk ) aktivovat jen několika zásadními zbytky, což zdůrazňuje význam strukturální homologie v teorii molekulární mimikry. Po aktivaci B nebo T buněk se má za to, že tyto specifické T nebo B buňky "napodobující peptid" mohou zkříženě reagovat s vlastními epitopy, což vede k tkáňové patologii ( autoimunitě ). Molekulární mimikry je fenomén, který byl nedávno objeven jako jeden z několika způsobů, jak lze vyvolat autoimunitu. Navzdory své nízké statistické pravděpodobnosti výskytu je událost napodobující molekulu více než jen epifenomén a tyto události mají vážné důsledky pro vznik mnoha lidských autoimunitních poruch.

V uplynulém desetiletí studium autoimunity, neschopnost rozpoznat vlastní antigeny jako „vlastní“, nesmírně vzrostlo. Autoimunita je mnohými výzkumníky považována za důsledek ztráty imunologické tolerance , schopnosti jedince rozlišovat mezi sebou samým a ne-já, ačkoli jiní si začínají myslet, že mnoho autoimunitních chorob je způsobeno mutacemi, které řídí programovanou buněčnou smrt, nebo na produkty životního prostředí, které poškozují cílové tkáně, čímž způsobují uvolnění imunostimulačních poplašných signálů. Růst v oblasti autoimunity má za následek stále častější diagnostiku autoimunitních onemocnění. Nedávné údaje tedy ukazují, že autoimunitní onemocnění postihují přibližně 1 z 31 lidí v obecné populaci. Růst také vedl k lepšímu charakterizování toho, co je autoimunita a jak ji lze studovat a léčit. Se zvýšeným množstvím výzkumu došlo k obrovskému nárůstu studia několika různých způsobů, jakými může dojít k autoimunitě, z nichž jeden je molekulární mimikry. Mechanismus, kterým se patogeny vyvinuly nebo získaly náhodou, podobné aminokyselinové sekvence nebo homologní trojrozměrná krystalová struktura imunodominantních epitopů zůstává záhadou.

Související pojmy

  • Virová apoptotická mimikry , definovaná expozicí fosfatidylserinu - markeru apoptózy - na povrchu patogenu, v případě apoptózy, povrchu mrtvých buněk, který se používá k získání virového přístupu do nitra imunitních buněk.

Imunologická tolerance

Tolerance je základní vlastností imunitního systému . Tolerance zahrnuje nediskriminaci, což je schopnost normálního imunitního systému rozpoznávat cizí antigeny a reagovat na ně, nikoli však vlastní antigeny. Autoimunita je vyvolána, když je tato tolerance k vlastnímu antigenu narušena. Tolerance u jednotlivce je obvykle vyvolána jako plod . Toto je známé jako tolerance matky a plodu, kde B buňky exprimující receptory specifické pro konkrétní antigen vstupují do oběhu vyvíjejícího se plodu placentou.

Poté, co pre-B buňky opustí kostní dřeň, kde jsou syntetizovány, jsou přesunuty do kostní dřeně, kde dochází ke zrání B buněk. Zde vzniká první vlna tolerance B buněk. V kostní dřeni se pre-B buňky setkají s různými vlastními a cizími antigeny přítomnými v brzlíku, které vstupují do brzlíku z periferních míst prostřednictvím oběhového systému . V brzlíku pre-T buňky procházejí selekčním procesem, kde musí být pozitivně vybrány a měly by se vyhnout negativní selekci. B buňky, které se váží s nízkou aviditou na vlastní MHC receptory, jsou pozitivně selektovány pro zrání, ty, které neumírají apoptózou . Buňky, které přežijí pozitivní selekci, ale silně se vážou na vlastní antigeny, jsou negativně selektovány také aktivní indukcí apoptózy. Tato negativní selekce je známá jako klonální delece , jeden z mechanismů tolerance B buněk. Přibližně 99 procent pre-B buněk v brzlíku je vybráno negativně. Pouze přibližně 1 procento je pozitivně vybráno pro splatnost.

Existuje však pouze omezený repertoár antigenu, se kterým se B buňky mohou setkat v brzlíku. Tolerance B lymfocytů se pak musí objevit na periferii po indukci tolerance B lymfocytů v brzlíku, protože v periferních tkáních se lze setkat s rozmanitější skupinou antigenů. Stejný pozitivní a negativní selekční mechanismus, ale v periferních tkáních, je znám jako klonální anergie . Mechanismus klonální anergie je důležitý pro udržení tolerance k mnoha autologním antigenům. Aktivní suprese je dalším známým mechanismem tolerance T buněk. Aktivní suprese zahrnuje injekci velkého množství cizího antigenu v nepřítomnosti adjuvans, což vede ke stavu nereagování. Tento nereagující stav je poté přenesen na naivního příjemce od injekčního dárce, aby se u příjemce navodil stav tolerance.

V T buňkách se také vytváří tolerance. Existují také různé procesy, které vedou k toleranci B buněk. Stejně jako v T buňkách může klonální delece a klonální anergie fyzicky eliminovat autoreaktivní klony B buněk. Úpravy receptorů jsou dalším mechanismem tolerance B buněk. To zahrnuje reaktivaci nebo udržování V (D) J rekombinace v buňce, což vede k expresi nové receptorové specificity přeskupením genů V oblasti, které vytvoří variace v těžkých a lehkých řetězcích imunoglobulinů (Ig).

Autoimunita

Autoimunitu lze tedy definovat jednoduše jako výjimky z tolerančních „pravidel“. Tím se vytvoří imunitní odpověď proti vlastní tkáni a buňkám. Mnohým je známo, že tyto mechanismy jsou vnitřní. Existují však patogenní mechanismy pro vznik autoimunitního onemocnění. Patogeny mohou indukovat autoimunitu polyklonální aktivací B nebo T buněk nebo zvýšenou expresí molekul I nebo II hlavních histokompatibilních komplexů (MHC). Existuje několik způsobů, kterými může patogen způsobit autoimunitní odpověď. Patogen může obsahovat protein, který působí jako mitogen k podpoře buněčného dělení, což způsobuje produkci více klonů B nebo T buněk. Podobně může patogenní protein působit jako superantigen, který způsobuje rychlou polyklonální aktivaci B nebo T buněk. Patogeny mohou také způsobit uvolnění cytokinů, což má za následek aktivaci B nebo T buněk, nebo mohou změnit funkci makrofágů . Nakonec mohou patogeny také vystavit B nebo T buňky kryptickým determinantům, což jsou determinanty vlastního antigenu, které nebyly zpracovány a prezentovány dostatečně, aby tolerovaly vyvíjející se T buňky v brzlíku, a jsou prezentovány na periferii, kde dochází k infekci.

Molekulární mimikry byly v 70. letech charakterizovány jako další mechanismus, kterým může patogen vytvářet autoimunitu. Molekulární mimikry jsou definovány jako podobné struktury sdílené molekulami odlišných genů nebo jejich proteinovými produkty. Mezi patogenem a hostitelem může být sdílena buď lineární aminokyselinová sekvence, nebo konformační přizpůsobení imunodominantního epitopu. Toto je také známé jako " zkřížená reaktivita " mezi vlastním antigenem hostitele a imunodominantními epitopy patogenu. Proti epitopu je pak generována autoimunitní odpověď. Díky podobné sekvenční homologii v epitopu mezi patogenem a hostitelem jsou buňky a tkáně hostitele spojené s proteinem zničeny v důsledku autoimunitní odpovědi.

Pravděpodobnost mimikry

Předpokladem pro molekulární mimikry je tedy sdílení imunodominantního epitopu mezi patogenem a imunodominantní vlastní sekvencí, která je generována buňkou nebo tkání. Vzhledem k odchylce aminokyselin mezi různými proteiny by se však molekulární mimikry neměly dít z hlediska pravděpodobnosti. Za předpokladu, že k indukci reakce monoklonální protilátky je použito pět až šest aminokyselinových zbytků, je pravděpodobnost výskytu 20 aminokyselin v šesti identických zbytcích mezi dvěma proteiny 1 z 20 6 nebo 1 z 64 000 000. Byly však prokázány a zdokumentovány důkazy o mnoha událostech molekulární mimikry.

K určení, které epitopy jsou sdíleny mezi patogenem a vlastním člověkem, se používají velké databáze proteinů. Největší databáze proteinů na světě, známá jako databáze UniProt (dříve SwissProt), ukázala, že zprávy o molekulární mimikrii jsou s rozšířením databáze stále běžnější. Databáze v současné době obsahuje 1,5 x 107 zbytků. Pravděpodobnost nalezení dokonalé shody s motivem o délce 5 aminokyselin je 1 ku 3,7 X 10 −7 (0,055). V databázi SwissProt by se tedy dalo očekávat, že nalezne 1,5 X 10 7 X 3,7 X 10 −7 = 5 shod. V databázi však existují sekvenční motivy, které jsou nadměrně zastoupeny a jsou nalezeny více než 5krát. Sekvence QKRAA je například motivem aminokyselin ve třetí hypervariabilní oblasti HLA-DRB1*0401. Tento motiv je také exprimován na mnoha dalších proteinech, například na gp110 viru Epstein-Barr a v E. coli . Tento motiv se v databázi vyskytuje 37krát. To by naznačovalo, že lineární aminokyselinová sekvence nemusí být základní příčinou molekulární mimikry, protože ji lze v databázi nalézt několikrát. Existuje tedy možnost variability v aminokyselinové sekvenci, ale podobnost v trojrozměrné struktuře mezi dvěma peptidy může být rozpoznána klony T buněk. To tedy odhaluje chybu tak velkých databází. Možná dokážou naznačit vztahy mezi epitopy, ale důležitou trojrozměrnou strukturu v takové databázi zatím nelze hledat.

Strukturální mimikry

Navzdory zjevné podobnosti sekvencí aminokyselin z patogenu na hostitelské faktory strukturální studie odhalily, že mimikry se stále mohou vyskytovat na úrovni hostitele. V některých případech mohou patogenní mimikry mít strukturální architekturu, která se výrazně liší od architektury funkčních homologů. Proteiny rozdílné sekvence proto mohou mít společnou strukturu, která vyvolává autoimunitní odpověď. Předpokládá se, že tyto virulentní proteiny vykazují svou mimiku prostřednictvím molekulárních povrchů, které napodobují povrchy hostitelských proteinů (proteinový záhyb nebo trojrozměrná konformace), které byly získány konvergentní evolucí . Rovněž se teoretizuje, že tyto podobné proteinové záhyby byly získány horizontálním přenosem genu , s největší pravděpodobností z eukaryotického hostitele. To dále podporuje teorii, že mikrobiální organismy vyvinuly mechanismus skrývání podobný mechanismu vyšších organismů, jako je kudlanka africká nebo chameleon, kteří se kamuflují, aby mohli napodobit své pozadí, aby je ostatní nepoznali.

Navzdory rozdílné sekvenční homologii mezi vlastním a cizím peptidem, slabé elektrostatické interakce mezi cizím peptidem a MHC mohou také napodobovat vlastní peptid k vyvolání autoimunitní odpovědi v hostiteli. Nabité zbytky mohou například vysvětlit zvýšenou rychlost a sníženou rychlost vypouštění konkrétního antigenu nebo mohou přispět k vyšší afinitě a aktivitě pro konkrétní antigen, které mohou snad napodobovat hostitele. Podobně prominentní hřebeny na dně drážek vázajících peptid mohou dělat takové věci, jako je vytváření C-koncových vyboulení v konkrétních peptidech, které mohou výrazně zvýšit interakci mezi cizím a vlastním peptidem na MHC. Podobně existují důkazy, že i hrubé vlastnosti, jako jsou kyselé/zásadité a hydrofobní/hydrofilní interakce, umožnily interakci cizích peptidů s protilátkou nebo MHC a TCR. Nyní je zřejmé, že úvahy o podobnosti sekvencí nejsou dostatečné při hodnocení potenciálních mimických epitopů a základních mechanismů molekulární mimikry. Molekulární mimikry z těchto příkladů se proto ukázalo, že se vyskytují v nepřítomnosti jakékoli skutečné sekvenční homologie.

Přibývá důkazů pro napodobování událostí způsobených nejen podobností aminokyselin, ale také podobností vazebných motivů s MHC. Molekulární mimikry se tedy vyskytují mezi dvěma rozpoznanými peptidy, které mají podobné antigenní povrchy v nepřítomnosti homologie primární sekvence. Například specifické jednotlivé aminokyselinové zbytky, jako je cystein (vytváří di-sulfidové vazby), arginin nebo lysin (tvoří mnohočetné vodíkové vazby), by mohly být zásadní pro zkříženou reaktivitu T buněk. Tyto jednotlivé zbytky mohou být jedinými zbytky konzervovanými mezi vlastním a cizím antigenem, které umožňují strukturně podobné, ale sekvenčně nespecifické peptidy vázat se na MHC.

Šíření epitopu

Šíření epitopů, také známé jako šíření determinantů, je dalším běžným způsobem, jak může dojít k autoimunitě, který využívá mechanismus molekulární mimikry. Autoreaktivní T buňky jsou aktivovány de novo vlastními epitopy uvolněnými sekundárně k patogenně specifickým T buňkám zprostředkovaným poškozením okolních osob. Reakce T buněk na progresivně méně dominantní epitopy jsou aktivovány v důsledku uvolňování dalších antigenů sekundárně po destrukci patogenu homologní imunodominantní sekvencí. Zánětlivé reakce indukované specifickými patogeny, které vyvolávají prozánětlivé reakce Th 1, mají tedy schopnost přetrvávat v geneticky citlivých hostitelích. To může vést k orgánově specifickému autoimunitnímu onemocnění. Naopak šíření epitopu může být způsobeno tím, že cílové antigeny jsou fyzicky intracelulárně spojeny jako členové komplexu s vlastním antigenem. Výsledkem je autoimunitní odpověď, která je vyvolána exogenním antigenem, který postupuje do skutečně autoimunitní odpovědi proti napodobenému vlastnímu antigenu a dalším antigenům. Z těchto příkladů je zřejmé, že hledání kandidátních mimických epitopů musí přesahovat imunodominantní epitopy dané autoimunitní odpovědi.

Důsledky onemocnění člověka

Nemoci centrálního nervového systému

HIV-1 viru bylo prokázáno, že způsobují onemocnění centrálního nervového systému (CNS) u lidí přes molekulární mimikry přístroje. HIV-1 gp41 se používá k navázání chemokinů na buněčný povrch hostitele, aby virion mohl získat vstup do hostitele. Astrocyty jsou buňky CNS, které se používají k regulaci koncentrací K + a neurotransmiteru, které vstupují do mozkomíšního moku (CSF) a přispívají k hematoencefalické bariéře . Sekvence dvanácti aminokyselin (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) na gp41 viru HIV-1 (imunodominantní oblast) ukazuje sekvenční homologii s dvanácti aminokyselinami protein na povrchu lidských astrocytů. Pro protein HIV-1 gp41 se produkují protilátky. Tyto protilátky mohou zkříženě reagovat s astrocyty v lidské tkáni CNS a působí jako autoprotilátky . To přispívá k mnoha komplikacím CNS u pacientů s AIDS .

Theilerův virus myší encefalomyelitidy (TMEV) vede k tomu, že se u myší vyvíjí progresivní odpověď zprostředkovaná CD4 + T buňkami poté, co tyto buňky infiltrují CNS. Bylo prokázáno, že tento virus způsobuje onemocnění CNS u myší, které připomínají roztroušenou sklerózu, autoimunitní onemocnění u lidí, které má za následek postupnou destrukci axonů potahů myelinového pláště CNS. Myší virus TMEV sdílí třináct aminokyselinových sekvencí (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP ( proteolipidový protein ) 139-151 epitop) s tím lidského myelinově specifického epitopu. U stroje poškození myelin je způsobena virem specifické T h 1 buňky, které zkříženě reagují s tímto sebe epitopu. Aby se otestovala účinnost, ve které TMEV ve svůj prospěch využívá molekulární mimikry, byla do nepatogenní varianty TMEV vložena sekvence epitopu specifického pro lidský myelin. V důsledku toho došlo k odpovědi CD4 + T buněk a autoimunitní demyelinizace byla zahájena infekcí peptidovým ligandem TMEV. U lidí se nedávno ukázalo, že existují další možné cíle pro molekulární mimikry u pacientů s roztroušenou sklerózou. Patří sem virus hepatitidy B napodobující lidský proteolipidový protein (myelinový protein) a virus Epstein-Barr napodobující glykoprotein anti- myelinového oligodendrocytového oligo (přispívá k prstenci myelinu kolem cév).

Svalové poruchy

Myasthenia gravis je další běžné autoimunitní onemocnění. Toto onemocnění způsobuje kolísavou svalovou slabost a únavu. K onemocnění dochází v důsledku detekovatelných protilátek produkovaných proti lidskému acetylcholinovému receptoru . Receptor obsahuje sekvenci sedmi aminokyselin (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) v a-podjednotce, která vykazuje imunologickou zkříženou reaktivitu se sdílenou imunodominantní doménou gpD viru herpes simplex (HSV). Podobně jako HIV-1, gpD také pomáhá ve vazbě na chemokiny na buněčném povrchu hostitele, aby získal vstup do hostitele. Křížová reaktivita vlastního epitopu (α-podjednotka receptoru) s protilátkami produkovanými proti HSV naznačuje, že virus je spojen se zahájením myasthenia gravis. HSV nejenže způsobuje imunologickou zkříženou reaktivitu, ale gpD peptid také kompetitivně inhibuje vazbu protilátky vytvořené proti a-podjednotce na její odpovídající peptid na a-podjednotce. Navzdory tomu stále dochází k autoimunitní reakci. To dále ukazuje imunologicky významnou sekvenční homologii k biologicky aktivnímu místu lidského receptoru acetylcholinu.

Řízení

Existují způsoby, kterými lze zabránit autoimunitě způsobené molekulární mimikrií. Kontrola iniciačního faktoru (patogenu) očkováním se zdá být nejběžnější metodou, jak se vyhnout autoimunitě. Vyvolání tolerance k autoantigenu hostitele tímto způsobem může být také nejstabilnějším faktorem. Vývoj downregulační imunitní odpovědi na sdílený epitop mezi patogenem a hostitelem může být nejlepším způsobem léčby autoimunitního onemocnění způsobeného molekulární mimikrií. Alternativně byla jako možné řešení také použita léčba imunosupresivy, jako je cyklosporin a azathioprin . V mnoha případech se to však ukázalo jako neúčinné, protože buňky a tkáně již byly na začátku infekce zničeny.

Závěr

Koncept molekulární mimikry je užitečným nástrojem pro pochopení etiologie , patogeneze , léčby a prevence autoimunitních poruch. Molekulární mimikry je však pouze jedním mechanismem, kterým může dojít k autoimunitnímu onemocnění ve spojení s patogenem. Pochopení mechanismů molekulární mimikry může umožnit, aby budoucí výzkum směřoval k odhalení iniciujícího infekčního agens a také k rozpoznání vlastního determinantu. Tímto způsobem může být budoucí výzkum schopen navrhnout strategie pro léčbu a prevenci autoimunitních poruch. Použití transgenních modelů, jako jsou modely používané pro objev mimických událostí vedoucích k onemocněním CNS a svalovým poruchám, pomohlo vyhodnotit sled událostí vedoucích k molekulární mimikrii.

Reference

Další čtení