Primární myelofibróza - Primary myelofibrosis

Primární myelofibróza
Ostatní jména PMF, zjevný PMF, myelofibróza
Specialita Onkologie a hematologie

Primární myelofibróza (PMF) je vzácné nádorové onemocnění krve z kostní dřeně . Je klasifikována Světovou zdravotnickou organizací (WHO) jako typ myeloproliferativního novotvaru , skupiny nádorových onemocnění, u kterých dochází k růstu abnormálních buněk v kostní dřeni . To je nejčastěji spojena s somatickou mutací v JAK2 , CALR nebo MPL genových markerů. U PMF je zdravá dřeň nahrazena jizevnatou tkání ( fibróza ), což má za následek nedostatečnou produkci normálních krvinek. Mezi příznaky patří anémie, zvýšená infekce a zvětšená slezina ( splenomegalie ).

V roce 2016 byla prefibrotická primární myelofibróza formálně klasifikována jako odlišný stav, který u mnoha pacientů progreduje do zjevného PMF, přičemž primárním diagnostickým rozdílem je stupeň fibrózy .

Příznaky a symptomy

Primárním rysem primární myelofibrózy je fibróza kostní dřeně, ale často je doprovázena:

Příčiny

Základní příčina PMF není známa ( idiopatické onemocnění ). Existuje souvislost mezi mutacemi na JAK2 , CALR nebo MPL genu a myelofibróza. Přibližně 90% pacientů s myelofibrózou má jednu z těchto mutací a 10% nemá žádnou z těchto mutací. Tyto mutace nejsou specifické pro myelofibrózu a jsou spojeny s jinými myeloproliferativními novotvary, konkrétně polycythemia vera a esenciální trombocytémie .

Mutace V617F na protein JAK2 se nachází přibližně u poloviny jedinců s primární myelofibrózou. Mutace V617F je změna valinu na fenylalanin v poloze 617. Janus kinázy (JAK) jsou nereceptorové tyrosinkinázy nezbytné pro aktivaci signalizace, která je zprostředkována cytokinovými receptory postrádajícími katalytickou aktivitu. Patří sem receptory pro erytropoetin , trombopoietin , většinu interleukinů a interferon . Mutace JAK2 jsou významné, protože JAK2 hraje roli v řízení produkce krevních buněk z krvetvorných kmenových buněk . Zdá se, že mutace V617F činí hematopoetické buňky citlivější na růstové faktory, které pro přenos signálu potřebují JAK2 , mezi něž patří erytropoetin a trombopoietin .

Tyto MPL gen kóduje protein, který působí jako receptor pro trombopoetin. Mutace v tomto genu, známá jako mutace W515, vede k produkci abnormálního proteinového receptoru trombopoietinu, což má za následek nadprodukci abnormálních megakaryocytů . Abnormální megakaryocyty stimulují jiné buňky, fibroblasty, k produkci kolagenu v kostní dřeni vylučováním PDGF a TGF-β1 .

Mechanismus

Myelofibróza je klonální neoplastická porucha krvetvorby , tvorba krevních buněčných složek. Je to jedna z myeloproliferativních poruch , onemocnění kostní dřeně, při kterých se v určitém stádiu produkují přebytečné buňky. Produkce cytokinů, jako je fibroblastový růstový faktor abnormálním klonem hematopoetických buněk (zejména megakaryocyty ), vede k nahrazení hematopoetické tkáně kostní dřeně pojivovou tkání kolagenovou fibrózou . Pokles hematopoetické tkáně zhoršuje schopnost pacienta generovat nové krvinky, což má za následek progresivní pancytopenii , nedostatek všech typů krevních buněk. Proliferace fibroblastů a ukládání kolagenu je však sekundárním jevem a samotné fibroblasty nejsou součástí abnormálního buněčného klonu.

U primární myelofibrózy dochází z výše uvedených důvodů k progresivnímu zjizvení nebo fibróze kostní dřeně. Výsledkem je extramedulární hematopoéza , tj. Tvorba krevních buněk probíhající na jiných místech než kostní dřeň, protože hemopoetické buňky jsou nuceny migrovat do jiných oblastí, zejména do jater a sleziny . To způsobí zvětšení těchto orgánů. V játrech se abnormální velikost nazývá hepatomegalie . Zvětšení sleziny se nazývá splenomegalie , což také přispívá ke vzniku pancytopenie, zejména trombocytopenie a anémie . Další komplikací extramedulární hematopoézy je poikilocytóza nebo přítomnost abnormálně tvarovaných červených krvinek .

Myelofibróza může být pozdní komplikací jiných myeloproliferativních poruch, jako je polycythemia vera , a méně často esenciální trombocytémie . V těchto případech dochází k myelofibróze v důsledku somatické evoluce abnormálního klonu hematopoetických kmenových buněk, který způsobil původní poruchu. V některých případech může být rozvoj myelofibrózy po těchto poruchách urychlen perorálním chemoterapeutickým lékem hydroxymočovinou .

Místa krvetvorby

Hlavním místem extramedulární hematopoézy při myelofibróze je slezina , která je obvykle výrazně zvětšená, někdy váží až 4000 g. V důsledku masivního zvětšení sleziny dochází ve slezině často k několika subkapsulárním infarktům , což znamená, že v důsledku přerušení dodávky kyslíku do sleziny dochází k částečné nebo úplné smrti tkáně. Na buněčné úrovni obsahuje slezina prekurzory červených krvinek, prekurzory granulocytů a megakaryocyty , přičemž megakaryocyty jsou prominentní svým počtem a bizarními tvary. Předpokládá se, že megakaryocyty se podílejí na vyvolání sekundární fibrózy pozorované u tohoto stavu, jak je uvedeno výše v "Mechanismu". Někdy je pozorována neobvyklá aktivita červených krvinek , bílých krvinek nebo krevních destiček . Játra jsou často středně zvětšená, s ložisky extramedulární hematopoézy. Mikroskopicky obsahují lymfatické uzliny také ložiska krvetvorby, ale ta nejsou dostatečná k rozšíření.

Existují také zprávy o hematopoéze probíhající v plicích . Tyto případy jsou spojeny s hypertenzí v plicních tepnách .

Kostní dřeně v typickém případě hypercelulární a difuzně fibrotické . Megakaryocyty jsou časné i pozdní nemoci často prominentní a jsou obvykle dysplastické .

Diagnóza

Epidemiologicky se porucha vyvíjí pomalu a je pozorována hlavně u lidí starších 50 let.

Diagnóza se stanoví na základě biopsie kostní dřeně . Fibróza stupně 2 nebo 3 definuje zjevný PMF, zatímco stupeň 0 nebo 1 definuje prefibrotickou primární myelofibrózu .

Fyzikální vyšetření břicha může odhalit zvětšení sleziny , v játrech , nebo obojí .

Krevní testy se také používají při diagnostice. Primární myelofibróza může začít s krevním obrazem podobným tomu, který se nachází u polycythemia vera nebo chronické myeloidní leukémie. Většina lidí s myelofibrózou má středně těžkou až těžkou anémii. Nakonec dojde k trombocytopenii , poklesu krevních destiček . Při pohledu mikroskopem bude krevní nátěr vypadat výrazně abnormálně s pancytopenií , což je snížení počtu všech typů krvinek : červených krvinek , bílých krvinek a krevních destiček. Červené krvinky mohou vykazovat abnormality včetně bizarních tvarů , jako jsou buňky ve tvaru slzy , a v krevním nátěru se mohou objevit prekurzory jaderných červených krvinek (leukoerytroblastická reakce). Zralé červené krvinky u dospělých obvykle nemají buněčné jádro a přítomnost jaderných červených krvinek naznačuje, že nezralé buňky se uvolňují do krevního oběhu v reakci na velmi vysokou poptávku po kostní dřeni produkovat nové červené krvinky . Ve vzorcích krve jsou také vidět nezralé bílé krvinky a krevní destičky (velké megakaryocyty ) a zvyšuje se počet bazofilů . Když se v průběhu progrese onemocnění pokusí odebrat vzorek kostní dřeně aspirací , může to mít za následek suché poklepání , což znamená, že tam, kde jehla může normálně vysát vzorek polotekuté kostní dřeně, neprodukuje žádný vzorek protože dřeň byla nahrazena kolagenovými vlákny. Biopsie kostní dřeně odhalí kolagenovou fibrózu , která nahradí dřeň, která by normálně zabírala prostor.

Léčba

Známou kurativní léčbou je alogenní transplantace kmenových buněk , ale tento přístup s sebou nese významná rizika. Další možnosti léčby jsou do značné míry podpůrné a nemění průběh poruchy (s možnou výjimkou ruxolitinibu , jak je uvedeno níže). Tyto možnosti mohou zahrnovat pravidelnou kyselinu listovou , alopurinol nebo krevní transfuze . Roli může hrát dexamethason , alfa- interferon a hydroxymočovina (také známý jako hydroxykarbamid).

Lenalidomid a thalidomid mohou být použity k léčbě, ačkoli periferní neuropatie je častým problémovým vedlejším účinkem.

Mohou být také vyžadovány časté krevní transfuze . Pokud je pacient diabetik a užívá sulfonylmočovinu , mělo by to být pravidelně přerušeno, aby se vyloučila trombocytopenie vyvolaná léky .

Splenektomie je někdy považována za možnost léčby u pacientů s myelofibrózou, u nichž masivní splenomegalie přispívá k anémii kvůli hypersplenismu , zvláště pokud mají velký požadavek na krevní transfuze . Nicméně, splenektomie v přítomnosti masivní splenomegalie je postup s vysokým rizikem, s rizikem mortality tak vysoko, jak 3%, v některých studiích.

V listopadu 2011 schválil FDA ruxolitinib (Jakafi) jako léčbu středně závažné nebo vysoce rizikové myelofibrózy. Ruxolitinib slouží jako inhibitor JAK 1 a 2. New England Journal of Medicine (NEJM) publikoval výsledky ze dvou studií ruxolitinibu fáze III. Tato data ukázala, že léčba významně snížila objem sleziny, zlepšila příznaky myelofibrózy a byla spojena s mnohem lepší celkovou mírou přežití ve srovnání s placebem. Příznivý účinek ruxolitinibu na přežití byl však v poslední době zpochybňován.

V srpnu 2019 schválil FDA fedratinib jako léčbu dospělých s myelofibrózou (MF) se středně závažnou -2 nebo vysoce rizikovou primární nebo sekundární (post-polycythemia vera nebo post-essential thrombocythemia).

Dějiny

Myelofibrózu poprvé popsal v roce 1879 Gustav Heuck . Eponymem pro tuto nemoc je Heuck-Assmannova choroba nebo Assmannova choroba pro Herberta Assmanna , který v roce 1907 publikoval popis pod pojmem „osteoskleróza“.

To bylo charakterizováno jako myeloproliferativní stav v roce 1951 William Dameshek .

Nemoc byla také známá jako myelofibróza s myeloidní metaplazie a nejasného původu myeloidní metaplazie Světová zdravotnická organizace využity název chronické idiopatické myelofibróza až do roku 2008, kdy přijal jméno primární myelofibróza .

V roce 2016 WHO revidovala jejich klasifikaci myeloproliferativních novotvarů, aby definovala prefibrotickou primární myelofibrózu jako odlišnou klinickou entitu od zjevného PMF.

Informační a podpůrné služby

MPN Voice . Posláním MPN Voice je poskytovat jasné a přesné informace a emoční podporu každému, komu byl diagnostikován myeloproliferativní novotvar (MPN), a jeho rodinám/přátelům.

Reference

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje