Neurexin - Neurexin

neurexin 1
3D stužkový diagram alfa-neurexinu 1
Identifikátory
Symbol	NRXN1
Gen NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
Ref	NM_001135659.1
UniProt	Q9ULB1
Další údaje
Místo	Chr. 2 str. 16,3
Hledat Struktury Švýcarský model Domény InterPro

Neurexiny ( NRXN ) jsou rodinou presynaptických buněčných adhezních proteinů, které mají úlohu při spojování neuronů v synapse . Jsou umístěny převážně na presynaptické membráně a obsahují jedinou transmembránovou doménu. Extracelulární doména interaguje s proteiny v synaptické štěrbině, zejména s neuroliginem , zatímco intracelulární cytoplazmatická část interaguje s proteiny spojenými s exocytózou. Neurexin a neuroligin si „potřásají rukama“, což má za následek spojení mezi těmito dvěma neurony a produkci synapsí. Neurexiny zprostředkovávají signalizaci napříč synapsí a ovlivňují vlastnosti neuronových sítí specifičností synapsí. Neurexiny byly objeveny jako receptory pro α-latrotoxin , toxin specifický pro obratlovce v jedu pavouků černých vdov, který se váže na presynaptické receptory a indukuje masivní uvolňování neurotransmiterů. U lidí se změny v genech kódujících neurexiny podílejí na autismu a dalších kognitivních chorobách, jako je Touretteův syndrom a schizofrenie .

Struktura

U savců je neurexin kódován třemi různými geny ( NRXN1 , NRXN2 a NRXN3 ), z nichž každý je řízen dvěma různými promotory , upstream alfa (α) a downstream beta (β), což vede k alfa-neurexinům 1-3 (α- neurexiny 1-3) a beta-neurexiny 1-3 (β-neurexiny 1-3). Kromě toho existují alternativní sestřihy na 5 místech v a-neurexinu a 2 v p-neurexinu; je možné více než 2000 variant sestřihu, což naznačuje jeho roli při určování synapsní specificity.

Kódované proteiny jsou strukturálně podobné lamininu , štěrbině a agrinu , dalším proteinům zapojeným do vedení axonů a synaptogeneze . a-Neurexiny a p-neurexiny mají identické intracelulární domény, ale různé extracelulární domény. Extracelulární doména a-neurexin se skládá ze tří neurexin repetic, které každý obsahují LNS (laminin, neurexin, pohlavní hormony vázající globulin) - EGF (epidermální růstový faktor) - LNS domén. N1α se váže na řadu ligandů, včetně neuroliginů a GABA receptorů , ačkoli neurony každého typu receptoru exprimují neurexiny. β-Neurexiny jsou kratší verze α-neurexinů, obsahující pouze jednu doménu LNS. β-Neurexiny (umístěné presynapticky) působí jako receptory pro neuroligin (umístěné postsynapticky). Kromě toho bylo také zjištěno, že beta-neurexin hraje roli v angiogenezi .

C-konec krátkého intracelulární části obou typů neurexins váže na synaptotagmin a na PDZ (postsynaptické hustoty (PSD) -95 / disky velká / zona-occludens-1) domény sudu a Mint . Tyto interakce tvoří spojení mezi intracelulárními synaptickými váčky a fúzními proteiny. Neurexiny tedy hrají důležitou roli při sestavování presynaptických a postsynaptických strojů.

Trans-synapse, extracelulární domény LNS mají funkční oblast, hyper-variabilní povrch, tvořený smyčkami nesoucími 3 sestřihové vložky. Tato oblast obklopuje koordinovaný iont Ca ²⁺ a je místem vazby neuroliginu, což vede ke spojení komplexu neurexin -neuroligin Ca ²⁺ závislého na křižovatce chemických synapsí.

Výraz a funkce

Neurexiny jsou difúzně distribuovány v neuronech a během dozrávání neuronů se koncentrují na presynaptických terminálech. Mezi neurexinem a neuroliginem existuje trans-synaptický dialog. Tato obousměrná spoušť pomáhá při tvorbě synapsí a je klíčovou součástí modifikace neuronální sítě. Nadměrná exprese některého z těchto proteinů způsobuje zvýšení míst tvořících synapsi, což poskytuje důkaz, že neurexin hraje funkční roli v synaptogenezi. Naopak blokování interakcí β-neurexinu snižuje počet excitačních a inhibičních synapsí. Není jasné, jak přesně neurexin podporuje tvorbu synapsí. Jednou z možností je, že aktin je polymerizován na zadním konci β-neurexinu, který zachycuje a stabilizuje hromadící se synaptické váčky. To vytváří dopředný krmný cyklus, kde malé shluky β-neurexinů získávají více β-neurexinů a lešení proteinů za vzniku velkého synaptického adhezivního kontaktu.

Vazba neuroin-neuroligin

Trans-synaptický dialog mezi neurexin a neuroligin organizuje apozici pre- a postsynaptické stroje náborem lešení proteiny a jiné synaptických prvky, jako jsou receptory NMDA , sudových a synaptotagmin , z nichž všechny jsou nezbytné pro synapse existovat.

Různé kombinace neurexinu s neuroliginem a alternativní sestřih genů neuroliginu a neurexinu řídí vazbu mezi neuroliginy a neurexiny a zvyšuje specificitu synapsí. Samotné neurexiny jsou schopné rekrutovat neuroliginy v postsynaptických buňkách na dendritický povrch, což má za následek seskupené receptory neurotransmiterů a další postsynaptické proteiny a stroje. Jejich partneři z neuroliginu mohou indukovat presynaptické terminály náborem neurexinů. Tvorba synapsí může být proto spuštěna v obou směrech těmito proteiny. Neuroliginy a neurexiny mohou také regulovat tvorbu glutamátergních (excitačních) synapsí a GABAergních (inhibičních) kontaktů pomocí neuroliginového spojení. Regulace těchto kontaktů naznačuje, že vazba neurexin-neuroligin by mohla vyvážit synaptický vstup nebo udržovat optimální poměr excitačních a inhibičních kontaktů.

Další interagující partneři

Neurexiny se váží nejen na neuroligin. Dalšími vazebnými partnery neurexinu jsou dystroglycan a neuroexophilins. Dystroglycan je závislý na Ca ²⁺ a přednostně se váže na a -neurexiny v doménách LNS, kterým chybí sestřihové vložky. U myší způsobuje delece dystroglykanu dlouhodobé zhoršení potenciace a vývojové abnormality podobné svalové dystrofii; základní synaptický přenos je však normální. Neuroexofiliny jsou nezávislé na Ca ²⁺ a vážou se výhradně na α -neurexiny na druhé doméně LNS. Zvýšené překvapivé reakce a zhoršená motorická koordinace myší s knockoutem neuroexophilinu naznačuje, že neuroexofiliny mají v určitých obvodech funkční roli. Význam vztahu mezi neurexinem a dystroglykanem nebo neuroexofiliny je stále nejasný.

Distribuce druhů

Členové rodiny neurexinů se vyskytují u všech zvířat, včetně bazálních metazoanů, jako jsou porifera (houby), cnidaria (medúzy) a ctenophora (hřebenové želé). Porifera postrádá synapse, takže její role v těchto organismech je nejasná.

Homology a-neurexinu byly také nalezeny u několika druhů bezobratlých, včetně Drosophila, Caenorhabditis elegans, včel a Aplysia. U Drosophila melanogaster jsou geny NRXN (pouze jeden a-neurexin) kritické při sestavování glutamátergních neuromuskulárních spojení, ale jsou mnohem jednodušší. Jejich funkční role u hmyzu jsou pravděpodobně podobné těm u obratlovců.

Role v synaptickém zrání

Bylo zjištěno, že neurexin a neuroligin jsou aktivní při zrání synapse a adaptaci synaptické síly. Studie na knockoutovaných myších ukazují, že trans-synaptický vazebný tým nezvyšuje počet synaptických míst, ale spíše zvyšuje sílu stávajících synapsí. Delece genů neurexinu u myší významně narušila synaptickou funkci, ale nezměnila synaptickou strukturu. To je přičítáno poškození specifických napěťově řízených iontových kanálů. Přestože neuroligin a neurexin nejsou pro synaptickou tvorbu nutné, jsou nezbytnými součástmi správné funkce.

Klinický význam a aplikace

Nedávné studie spojují mutace v genech kódujících neurexin a neuroligin se spektrem kognitivních poruch, jako jsou poruchy autistického spektra (ASD), schizofrenie a mentální retardace . Kognitivní choroby zůstávají obtížně pochopitelné, protože jsou charakterizovány jemnými změnami v podskupině synapsí v obvodu, a nikoli poruchou všech systémů ve všech obvodech. V závislosti na okruhu mohou tyto jemné změny synapsí vyvolat různé neurologické příznaky, které vedou ke klasifikaci různých chorob. Proti vztahu mezi kognitivními poruchami a těmito mutacemi existují protiargumenty, což si vyžádalo další zkoumání základních mechanismů produkujících tyto kognitivní poruchy.

Autismus

Autismus je neurovývojová porucha charakterizovaná kvalitativními nedostatky v sociálním chování a komunikaci, často zahrnující omezené, opakující se vzorce chování. Zahrnuje podskupinu tří poruch: dětskou dezintegrační poruchu (CDD), Aspergerův syndrom (AS) a všudypřítomnou vývojovou poruchu-jinak neurčené (PDD-NOS). Malé procento pacientů s ASD má jednoduché mutace v genech kódujících adhezní molekuly buněk neuroligin-neurexin. Neurexin je zásadní pro synaptickou funkci a konektivitu, jak je zdůrazněno v širokém spektru fenotypů neurového vývoje u jedinců s delecemi neurexinu. To poskytuje pádný důkaz, že delece neurexinu vedou ke zvýšenému riziku ASD a indikují dysfunkci synapsí jako možné místo vzniku autismu. Experimenty KO myší a-neurexinu II (Nrxn2a) a-neurexinu II (Nrxn2α) Dr. Stevena Clapcota et al. Ukazují příčinnou úlohu ztráty Nrxn2α v genezi chování souvisejícího s autismem u myší.

Schizofrenie

Schizofrenie je oslabující neuropsychiatrické onemocnění s mnoha geny a environmentálními expozicemi, které jsou součástí jeho vzniku. Další výzkum naznačuje, že delece genu NRXN1 zvyšuje riziko schizofrenie. Genomické duplikace a delece na mikroúrovni-známé jako varianty počtu kopií (CNV)-jsou často základem neurovývojových syndromů. Genomické skeny naznačují, že jedinci se schizofrenií mají vzácné strukturní varianty, které odstranily nebo duplikovaly jeden nebo více genů. Protože tyto studie pouze naznačují zvýšené riziko, je nezbytný další výzkum k objasnění základních mechanismů vzniku kognitivních chorob.

Intelektuální postižení a Touretteův syndrom

Podobně jako u schizofrenie studie ukázaly, že intelektuální postižení a Touretteův syndrom jsou také spojeny s delecemi NRXN1 . Nedávná studie ukazuje, že geny NRXN 1-3 jsou nezbytné pro přežití a hrají klíčovou a překrývající se úlohu při vývoji neurů. Tyto geny byly při Tourettově syndromu přímo narušeny nezávislými genomovými přestavbami. Další studie naznačuje, že mutace NLGN4 mohou být spojeny se širokým spektrem neuropsychiatrických stavů a ​​že nosiče mohou být ovlivněny mírnějšími příznaky.

Viz také

• Molekula buněčné adheze
• Synaptogeneze

Reference

externí odkazy

• Vědci defekt neurexinu 1 prstu u autismu