Neurodegenerace - Neurodegeneration

Neurodegenerace
Para-sagitální MRI hlavy u pacienta s benigní familiární makrocefalií
Specialita	Neurologie , Psychiatrie

Neurodegenerace je progresivní ztráta struktury nebo funkce neuronů , která může nakonec zahrnovat buněčnou smrt . Mnoho neurodegenerativních onemocnění - jako je amyotrofická laterální skleróza , roztroušená skleróza , Parkinsonova choroba , Alzheimerova choroba , Huntingtonova choroba a prionová onemocnění - vzniká v důsledku neurodegenerativních procesů. Neurodegeneraci lze v mozku nalézt na mnoha různých úrovních neuronálních obvodů, od molekulárních po systémové. Protože neexistuje žádný známý způsob, jak zvrátit progresivní degeneraci neuronů, jsou tato onemocnění považována za nevyléčitelná. Biomedicínský výzkum odhalil mnoho podobností mezi těmito chorobami na subcelulární úrovni, včetně atypických proteinových sestav (jako je proteopatie ) a indukované buněčné smrti. Tyto podobnosti naznačují, že terapeutické pokroky proti jednomu neurodegenerativnímu onemocnění mohou zmírnit i jiná onemocnění.

Specifické poruchy

Alzheimerova choroba

Porovnání mozkové tkáně mezi zdravým jedincem a pacientem s Alzheimerovou chorobou, demonstrující rozsah neuronální smrti

Alzheimerova choroba (AD) je chronické neurodegenerativní onemocnění, které má za následek ztrátu neuronů a synapsí v mozkové kůře a v některých subkortikálních struktur, což má za následek hrubou atrofii části spánkového laloku , mozkovém laloku a částí frontální kůra a cingulate gyrus . I když byly miliardy dolarů použity na nalezení léčby Alzheimerovy choroby, nebyla nalezena žádná účinná léčba. Klinické studie však vyvinuly určité sloučeniny, které by mohly potenciálně změnit budoucnost léčby Alzheimerovy choroby. V současné době je diagnostika Alzheimerovy choroby podřadná a pro různé aspekty klinických diagnóz je třeba použít lepší metody. Alzheimerova choroba má 20% chybnou diagnózu.

Patologie AD je primárně charakterizována přítomností stařeckých plaků a neurofibrilárních spletí . Plaky se skládají z malých peptidů , typicky dlouhých 39–43 aminokyselin, nazývaných beta-amyloid (také psáno jako A-beta nebo Ap). Beta-amyloid je fragment z většího proteinu zvaného amyloidový prekurzorový protein (APP), transmembránový protein, který proniká membránou neuronu. Zdá se, že APP hraje roli v normálním růstu neuronů, přežití a opravách po poranění. APP je štěpena na menší fragmenty enzymy, jako je gama sekretasa a beta sekretasa . Jeden z těchto fragmentů vede ke vzniku fibril beta-amyloidu, které se mohou samy shromáždit do hustých extracelulárních depozit známých jako senilní plaky nebo amyloidové plaky.

Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba (PD) je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou. Obvykle se projevuje jako bradykineze , rigidita, klidový třes a nestabilita držení těla. Hrubá míra prevalence PD byla hlášena v rozmezí od 15 na 100 000 až 12 500 na 100 000 a výskyt PD od 15 na 100 000 až 328 na 100 000, přičemž onemocnění je v asijských zemích méně časté.

PD je primárně charakterizována smrtí dopaminergních neuronů v substantia nigra , oblasti středního mozku . Příčina této selektivní buněčné smrti není známa. Je pozoruhodné, že komplexy a agregáty alfa -synuklein - ubikvitin se hromadí v tělech Lewy v postižených neuronech. Předpokládá se, že v tomto mechanismu onemocnění mohou hrát roli defekty v mechanismu a regulaci transportu proteinů, jako je RAB1 . Zhoršený axonální transport alfa-synukleinu může také vést k jeho akumulaci v tělech Lewyho. Experimenty odhalily snížené rychlosti transportu jak divokého typu, tak dvou familiárních mutantních alfa-synukleinů spojených s Parkinsonovou chorobou prostřednictvím axonů kultivovaných neuronů. Poškození membrány alfa-synukleinem by mohlo být dalším mechanismem Parkinsonovy choroby.

Hlavním známým rizikovým faktorem je věk. Mutace v genech, jako je α-synuklein ( SNCA), opakující se kináza 2 (LRRK2) bohatá na leucin , glukocerebrosidáza (GBA) a tau protein (MAPT), mohou také způsobit dědičnou PD nebo zvýšit riziko PD. Zatímco PD je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou, problémy s diagnózami stále přetrvávají. Problémy se čichem jsou rozšířeným příznakem Parkinsonovy choroby (PD), nicméně někteří neurologové její účinnost zpochybňují. Tato metoda hodnocení je zdrojem kontroverzí mezi lékaři. Gut microbiome mohl hrát roli v diagnostice PD a výzkum naznačuje, různé způsoby, které by mohlo revolučním budoucnost léčby PD.

Huntingtonova nemoc

Huntingtonova choroba (HD) je vzácná autozomálně dominantní neurodegenerativní porucha způsobená mutacemi genu huntingtin (HTT) . HD je charakterizována ztrátou středně ostnatých neuronů a astrogliózy . První oblast mozku, která je podstatně ovlivněna, je striatum , následované degenerací frontálních a temporálních kortexů. Subthalamická jádra striata vysílají řídicí signály do globus pallidus , který iniciuje a moduluje pohyb. Slabší signály ze subthalamických jader tedy způsobují sníženou iniciaci a modulaci pohybu, což má za následek charakteristické pohyby poruchy, zejména chorea . Huntingtonova choroba se projevuje později v životě, přestože proteiny, které ji způsobují, se projevují od raných fází u lidí postižených proteiny. Spolu s neurodegenerativní poruchou má HD vazby na problémy s vývojem neurologie.

HD je způsobeno expanzí polyglutaminového traktu v genu huntingtin, což vede k mutantnímu huntingtinu. Agregáty mutantního huntingtinu se tvoří jako inkluzní tělíska v neuronech a mohou být přímo toxické. Kromě toho mohou poškodit molekulární motory a mikrotubuly, aby interferovaly s normálním axonálním transportem , což vede ke zhoršení transportu důležitých nákladů, jako je BDNF . Huntingtonova choroba v současné době nemá žádnou účinnou léčbu, která by nemoc modifikovala.

Roztroušená skleróza (MS)

Roztroušená skleróza je chronické oslabující demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému, způsobené autoimunitním záchvatem, který má za následek postupnou ztrátu myelinového pouzdra na neuronálních axonech. Výsledné snížení rychlosti přenosu signálu vede ke ztrátě funkčnosti, která zahrnuje jak kognitivní, tak motorické poškození v závislosti na umístění léze. Progrese MS nastává v důsledku epizod narůstajícího zánětu, o kterém se předpokládá, že je způsobeno uvolňováním antigenů, jako je myelinový oligodendrocytový glykoprotein, myelinový bazický protein a proteolipidový protein, což způsobuje autoimunitní odpověď. Tím se spustí kaskáda signálních molekul, které vedou k tomu, že T buňky, B buňky a makrofágy překročí hematoencefalickou bariéru a napadnou myelin na neuronálních axonech, což vede k zánětu. Další uvolňování antigenů pohání následnou degeneraci způsobující zvýšený zánět. Roztroušená skleróza se prezentuje jako spektrum založené na stupni zánětu, většina pacientů trpí časnými relapsy a remitujícími epizodami zhoršení neuronů po období zotavení. Někteří z těchto jedinců mohou přejít na lineárnější průběh onemocnění, zatímco asi 15% ostatních začíná s progresivním průběhem na začátku roztroušené sklerózy. Zánětlivá reakce přispívá ke ztrátě šedé hmoty a v důsledku toho se současná literatura věnuje boji proti auto-zánětlivému aspektu onemocnění. I když existuje několik navrhovaných příčinných souvislostí mezi EBV a alelou HLA-DRB1*15: 01 ke vzniku roztroušené sklerózy, mohou přispívat ke stupni autoimunitního záchvatu a výslednému zánětu, neurčují nástup roztroušené sklerózy.

Amyotrofická laterální skleróza (ALS)

Amyotrofická laterální skleróza (ALS nebo Lou Gehrigova choroba) je onemocnění, při kterém jsou motorické neurony selektivně zaměřeny na degeneraci. Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je neurodegenerativní porucha, která negativně ovlivňuje horní motorické neurony (UMN) a dolní motorické neurony (LMN). V roce 1993 byly v podskupinách pacientů s familiární ALS objeveny missense mutace v genu kódujícím antioxidační enzym Cu/Zn superoxiddismutáza 1 ( SOD1 ). Tento objev vedl vědce k tomu, aby se zaměřili na odblokování mechanismů pro choroby zprostředkované SOD1. Patogenní mechanismus, který je základem toxicity mutanta SOD1, však ještě musí být vyřešen. Nověji se v některých případech onemocnění podílejí agregáty proteinů TDP-43 a FUS a za nejčastější známou příčinu sporadické ALS se považuje mutace v chromozomu 9 ( C9orf72 ). Je diagnostikována slabostí kosterního svalstva, která postupuje postupně. Včasná diagnostika ALS je těžší než u jiných neurodegenerativních onemocnění, protože neexistují vysoce účinné prostředky k určení jejího časného nástupu. V současné době probíhá výzkum týkající se diagnostiky ALS pomocí testů horních motorických neuronů. Skóre Penn Upper Motor Neuron Score (PUMNS) se skládá z 28 kritérií s rozsahem skóre 0-32. Vyšší skóre znamená vyšší úroveň zátěže přítomné na horních motorických neuronech. PUMNS se ukázal jako docela účinný při určování zátěže, která existuje u horních motorických neuronů u postižených pacientů.

Nezávislý výzkum poskytl in vitro důkaz, že primární buněčná místa, kde působí mutace SOD1, se nacházejí na astrocytech . Astrocyty pak způsobují toxické účinky na motorické neurony . Specifický mechanismus toxicity je stále třeba prozkoumat, ale nálezy jsou významné, protože do neurodegenerace zapletou buňky jiné než neuronové buňky.

Battenova choroba

Battenova choroba je vzácná a smrtelná recesivní neurodegenerativní porucha, která začíná v dětství. Battenova choroba je obecný název pro skupinu lysozomálních poruch skladování známých jako neuronální ceroidní lipofuscinózy (NCL) - každá způsobená specifickou genovou mutací, kterých je třináct. Jelikož je Battenova choroba poměrně vzácná, celosvětová prevalence je asi 1 z každých 100 000 živě narozených dětí. V Severní Americe se onemocnění CLN3 (juvenilní NCL) typicky projevuje ve věku od 4 do 7 let. Battenova choroba je charakterizována poruchou motoriky, epilepsií, demencí, ztrátou zraku a zkrácenou životností. Ztráta zraku je běžným prvním příznakem Battenovy choroby. Ztrátu zraku obvykle předchází kognitivní a behaviorální změny, záchvaty a ztráta schopnosti chodit. Je běžné, že lidé s postupující nemocí vyvolávají srdeční arytmie a potíže s jídlem. Diagnóza nemoci latě závisí na souhře mnoha kritérií: klinické příznaky a symptomy, hodnocení oka, elektroencefalogramy (EEG) a výsledky magnetické rezonance mozku (MRI). Diagnóza poskytovaná těmito výsledky je potvrzena genetickými a biochemickými testy. Před několika lety nebyla k dispozici účinná léčba, která by zabránila rozšíření choroby. V posledních letech bylo vytvořeno více modelů, které urychlují výzkumný proces metod pro léčbu Battenovy choroby.

Rizikový faktor

Největším rizikovým faktorem neurodegenerativních chorob je stárnutí . Mitochondriální mutace DNA a oxidační stres přispívají ke stárnutí. Mnoho z těchto onemocnění má pozdní nástup, což znamená, že existuje určitý faktor, který se mění s tím, jak člověk stárne u každé nemoci. Jedním konstantním faktorem je, že u každé nemoci neurony postupně ztrácejí funkci, jak nemoc postupuje s věkem. Bylo navrženo, že akumulace poškození DNA poskytuje základní příčinnou souvislost mezi stárnutím a neurodegenerativním onemocněním. Asi 20–40% zdravých lidí ve věku 60 až 78 let má rozpoznatelné poklesy kognitivního výkonu v několika oblastech, včetně pracovní, prostorové a epizodické paměti a rychlosti zpracování.

Mechanismy

Genetika

Mnoho neurodegenerativních onemocnění je způsobeno genetickými mutacemi , z nichž většina se nachází ve zcela nesouvisejících genech. U mnoha různých onemocnění má mutovaný gen společný rys: opakování CAG nukleotidového tripletu. CAG kóduje aminokyselinu glutamin . Opakování CAG vede k polyglutaminovému (polyQ) traktu . Nemoci spojené s takovými mutacemi jsou známé jako poruchy opakování trinukleotidů .

Polyglutaminové repetice typicky způsobují dominantní patogenezi. Extra zbytky glutaminu mohou získat toxické vlastnosti různými způsoby, včetně nepravidelných cest skládání a degradace proteinů, změněné subcelulární lokalizace a abnormálních interakcí s jinými buněčnými proteiny. Studie PolyQ často používají různé zvířecí modely, protože existuje tak jasně definovaný spouštěč - opakovaná expanze. Rozsáhlý výzkum byl proveden s využitím modelů z hlístice ( C. elegans ) a octomilky ( Drosophila ), myši, a non-lidských primátů.

Devět zděděných neurodegenerativních onemocnění je způsobeno expanzí trinukleotidového a polyQ traktu CAG, včetně Huntingtonovy choroby a spinocerebelárních ataxií .

Nesprávné složení bílkovin

Několik neurodegenerativní choroby jsou klasifikovány jako proteopathies , jak jsou spojeny s agregací ze špatně sbalených proteinů . Proteinová toxicita je jedním z klíčových mechanismů mnoha neurodegenativních chorob.

• alfa-synuklein : může agregovat za vzniku nerozpustných fibril v patologických stavech charakterizovaných Lewyho tělísky , jako je Parkinsonova choroba, demence s Lewyho tělísky a atrofie mnohočetného systému. Alfa-synuklein je primární strukturální složkou fibril s Lewyho tělísky. Kromě toho se v amyloidních placích u Alzheimerovy choroby nachází alfa-synukleinový fragment, známý jako neabeta složka (NAC).
• tau: hyperfosforylovaný tau protein je hlavní složkou neurofibrilárních propletenců u Alzheimerovy choroby; tau fibrily jsou hlavní složkou Pickových tělísek, která se nacházejí v frontotemporální demenci s behaviorální variantou .
• beta amyloid : hlavní složka senilních plaků při Alzheimerově chorobě.
• prion : hlavní složka prionových chorob a přenosné spongiformní encefalopatie .

Nitrobuněčné mechanismy

Cesty degradace proteinů

Parkinsonova a Huntingtonova choroba mají pozdní nástup a jsou spojeny s akumulací intracelulárních toxických proteinů. Nemoci způsobené agregací proteinů se nazývají proteinopatie a jsou primárně způsobeny agregáty v následujících strukturách:

• cytosol, např. Parkinsonova a Huntingtonova
• jádro, např. spinocerebelární ataxie typu 1 (SCA1)
• endoplazmatické retikulum (ER), (jak je patrné z neuroserpinových mutací, které způsobují familiární encefalopatii s inkluzními tělísky neuroserpinů)
• extracelulárně vylučované proteiny, amyloid-β u Alzheimerovy choroby

Eukaryotické buňky používají k odstranění obtížných proteinů nebo organel dva hlavní způsoby:

• ubikvitin – proteazom: protein ubikvitin spolu s enzymy je klíčový pro degradaci mnoha proteinů, které způsobují proteinopatie, včetně expanzí polyQ a alfa-synukleinů. Výzkum naznačuje, že proteazomové enzymy nemusí být schopny správně štěpit tyto nepravidelné proteiny, což by mohlo vést k toxičtějšímu druhu. Toto je primární cesta, kterou buňky používají k degradaci proteinů.
  • Snížená aktivita proteazomu je v souladu s modely, ve kterých se tvoří agregáty intracelulárních proteinů. Stále není známo, zda jsou tyto agregáty příčinou nebo důsledkem neurodegenerace.
• dráhy autofagie – lysozomu: forma programované buněčné smrti (PCD), která se stává příznivou cestou, když je protein náchylný k agregaci, což znamená, že je špatným proteazomovým substrátem. To lze rozdělit na dvě formy autofagie: makroautofagii a autofagii zprostředkovanou chaperonem (CMA) .
  • makroautofagie se podílí na recyklaci živin makromolekul za podmínek hladovění, určitých apoptotických drah, a pokud chybí, vede k tvorbě ubichinovaných inkluzí. Experimenty na myších s neuronálně omezenými knockouty genu pro makroautofagii vyvíjejí intraneuronální agregáty vedoucí k neurodegeneraci.
  • defekty autofagie zprostředkované chaperonem mohou také vést k neurodegeneraci. Výzkum ukázal, že mutantní proteiny se vážou na receptory CMA dráhy na lysozomální membráně a tím blokují jejich vlastní degradaci i degradaci jiných substrátů.

Poškození membrány

K těmto onemocněním může také přispět poškození membrán organel monomerními nebo oligomerními proteiny. Alfa-synuklein může poškodit membrány indukcí zakřivení membrány a při inkubaci s umělými fosfolipidovými vezikulami způsobit rozsáhlou tubulaci a vezikulaci. Zkumavky vytvořené z těchto lipidových váčků se skládají jak z micelárních, tak z dvojvrstvých zkumavek. Rozsáhlá indukce zakřivení membrány je pro buňku škodlivá a nakonec by vedla k buněčné smrti. Kromě tubulárních struktur může alfa-synuklein také tvořit lipoproteinové nanočástice podobné apolipoproteinům.

Mitochondriální dysfunkce

Nejběžnější formou buněčné smrti při neurodegeneraci je vnitřní mitochondriální apoptotická dráha. Tato cesta řídí aktivaci kaspázy-9 regulací uvolňování cytochromu c z mitochondriálního mezimembránového prostoru . Reaktivní druhy kyslíku (ROS) jsou normální vedlejší produkty mitochondriální aktivity dýchacího řetězce. Koncentrace ROS je zprostředkována mitochondriálními antioxidanty, jako je superoxiddismutáza manganu (SOD2) a glutathionperoxidáza . Nadměrná produkce ROS ( oxidační stres ) je ústředním rysem všech neurodegenerativních poruch. Kromě generace ROS jsou mitochondrie také zapojeny do funkcí udržujících život, včetně homeostázy vápníku, PCD, mitochondriálního štěpení a fúze , koncentrace lipidů v mitochondriálních membránách a přechodu mitochondriální permeability. Mitochondriální onemocnění vedoucí k neurodegeneraci pravděpodobně, alespoň na určité úrovni, zahrnuje všechny tyto funkce.

Existují pádné důkazy o tom, že mitochondriální dysfunkce a oxidační stres hrají příčinnou roli v patogenezi neurodegenerativních chorob, včetně čtyř známějších chorob, Alzheimerovy , Parkinsonovy , Huntingtonovy a amyotrofické laterální sklerózy .

Neurony jsou obzvláště citlivé na oxidační poškození kvůli své silné metabolické aktivitě spojené s vysokými úrovněmi transkripce , vysokou spotřebou kyslíku a slabou antioxidační obranou.

Poškození DNA

Mozek metabolizuje až pětinu spotřebovaného kyslíku a reaktivní druhy kyslíku produkované oxidačním metabolismem jsou hlavním zdrojem poškození DNA v mozku . Poškození DNA buňky je obzvláště škodlivé, protože DNA je plánem pro produkci bílkovin a na rozdíl od jiných molekul jej nelze jednoduše nahradit opětovnou syntézou. Zranitelnost post-mitotických neuronů vůči poškození DNA (jako jsou oxidační léze nebo určité typy zlomů řetězců DNA), spojená s postupným poklesem činnosti opravných mechanismů , by mohla vést k akumulaci poškození DNA s věkem a přispívat ke stárnutí mozku a neurodegenerace. Jednovláknové zlomy DNA jsou běžné a jsou spojeny s neurodegenerativní chorobou ataxia- okulomotorická apraxie . Zvýšené oxidační poškození DNA v mozku je spojeno s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou . Vadná oprava DNA byla spojena s neurodegenerativními poruchami, jako je Alzheimerova choroba , amyotrofická laterální skleróza , ataxie telangiektázie , Cockaynův syndrom , Parkinsonova choroba a xeroderma pigmentosum .

Axonální transport

Axonální bobtnání a axonální sféroidy byly pozorovány u mnoha různých neurodegenerativních onemocnění. To naznačuje, že defektní axony nejsou přítomny pouze v nemocných neuronech, ale také že mohou způsobit určitou patologickou urážku v důsledku akumulace organel. Axonální transport může být narušen řadou mechanismů, včetně poškození: kinesinu a cytoplazmatického dyneinu , mikrotubulů , nákladu a mitochondrií . Když je axonální transport vážně narušen, často se spustí degenerativní dráha známá jako Wallerianova degenerace .

Programovaná buněčná smrt

Programovaná buněčná smrt ( PCD ) je smrt buňky v jakékoli formě, zprostředkovaná intracelulárním programem. Tento proces lze aktivovat u neurodegenerativních onemocnění včetně Parkinsonovy choroby, amytrofické laterální sklerózy, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy choroby. PCD pozorovaná u neurodegenerativních onemocnění může být přímo patogenní; alternativně se PCD může objevit v reakci na jiné poranění nebo chorobné procesy.

Apoptóza (typ I)

Apoptóza je forma programované buněčné smrti u mnohobuněčných organismů. Je to jeden z hlavních typů programované buněčné smrti (PCD) a zahrnuje řadu biochemických událostí, které vedou k charakteristické morfologii a smrti buňky.

• Vnější apoptotické dráhy: Objevují se, když faktory mimo buňku aktivují receptory smrti buněčného povrchu (např. Fas), které vedou k aktivaci kaspáz -8 nebo -10.
• Vnitřní apoptotické dráhy: Výsledek mitochondriálního uvolnění cytochromu c nebo poruch endoplazmatického retikula, z nichž každá vede k aktivaci kaspázy-9. Jádro a Golgiho aparát jsou další organely, které mají poškození snímače, což může vést buňky dolů apoptotických drah.

Kaspázy (proteázy cystein-asparagové kyseliny) se štěpí na velmi specifické zbytky aminokyselin . Existují dva typy kaspáz: iniciátory a efektory . Iniciátorové kaspázy štěpí neaktivní formy efektorových kaspáz. To aktivuje efektory, které zase štěpí jiné proteiny, což vede k apoptotické iniciaci.

Autofagický (typ II)

Autofagie je forma intracelulární fagocytózy, při které buňka aktivně konzumuje poškozené organely nebo špatně složené proteiny tím, že je zapouzdří do autofagosomu , který se spojí s lysozomem a zničí obsah autofagozomu. Protože mnoho neurodegenerativních onemocnění vykazuje neobvyklé agregáty proteinů, předpokládá se, že defekty autofagie by mohly být běžným mechanismem neurodegenerace.

Cytoplazmatický (typ III)

PCD může také nastat prostřednictvím apoptotických procesů, známých také jako typ III nebo smrt cytoplazmatických buněk. Například PCD typu III může být způsobeno trofotoxicitou nebo hyperaktivací receptorů trofického faktoru. Cytotoxiny, které indukují PCD, mohou při nízkých koncentracích způsobit nekrózu nebo při vyšších koncentracích aponekrózu (kombinace apoptózy a nekrózy). Stále není přesně jasné, jaká kombinace apoptózy, non-apoptózy a nekrózy způsobuje různé druhy aponekrózy.

Transglutamináza

Transglutaminázy jsou lidské enzymy všudypřítomně přítomné v lidském těle a zejména v mozku.

Hlavní funkcí transglutamináz je vazba proteinů a peptidů intra- a intermolekulárně, typem kovalentních vazeb nazývaných izopeptidové vazby , v reakci nazývané transamidace nebo síťování .

Transglutaminázová vazba těchto proteinů a peptidů je shlukuje. Výsledné struktury jsou extrémně odolné vůči chemickému a mechanickému poškození.

Většina relevantních lidských neurodegenerativních onemocnění sdílí vlastnost abnormálních struktur složených z proteinů a peptidů .

Každé z těchto neurodegenerativních onemocnění má jeden (nebo několik) specifických hlavních proteinů nebo peptidů. U Alzheimerovy choroby jsou to amyloid-beta a tau . U Parkinsonovy choroby je to alfa-synuklein . U Huntingtonovy choroby je huntingtin .

Transglutamináza substráty : beta-amyloid , tau , alfa-synukleinu a huntingtin bylo prokázáno, že se substráty z transglutaminázy in vitro nebo in vivo, to znamená, že mohou být vázány pomocí trasglutaminases podle kovalentními vazbami k sobě a případně na jiné transglutaminázy podkladu v mozku.

Transglutaminázy rozšířený výraz: Bylo prokázáno, že v těchto neurodegenerativních onemocnění (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba) na expresi z transglutaminázy enzym se zvyšuje.

Přítomnost isopeptidových vazeb v těchto strukturách: V abnormálních strukturách, které jsou charakteristické pro tato neurodegenerativní onemocnění, byla detekována přítomnost isopeptidových vazeb (výsledek transglutaminázové reakce) .

Kolokalizace: Společná lokalizace izopeptidových vazeb zprostředkovaných transglutaminázou s těmito abnormálními strukturami byla detekována při pitvě mozků pacientů s těmito chorobami.

Řízení

Proces neurodegenerace není dobře pochopen, takže nemoci, které z něj vyplývají, zatím nemají žádné léky.

Zvířecí modely ve výzkumu

Při hledání účinné léčby (na rozdíl od paliativní péče ) vyšetřovatelé používají zvířecí modely onemocnění k testování potenciálních terapeutických činidel. Modelové organismy poskytují levný a relativně rychlý způsob provádění dvou hlavních funkcí: identifikace cíle a validace cíle. Společně pomáhají ukázat hodnotu jakýchkoli specifických terapeutických strategií a léků při pokusu o zmírnění závažnosti onemocnění. Příkladem je lék Dimebon od Medivation, Inc. V roce 2009 byl tento lék v klinických studiích fáze III pro použití při Alzheimerově chorobě a také v klinických studiích fáze II pro použití u Huntingtonovy choroby. V březnu 2010 byly zveřejněny výsledky fáze III klinického hodnocení; vyšetřovací lék na Alzheimerovu chorobu Dimebon selhal v klíčové studii CONNECTION u pacientů s mírným až středně závažným onemocněním. S přípravkem CONCERT zbývající studie Pfizer a Medivation Phase III pro Dimebon (latrepirdin) u Alzheimerovy choroby v roce 2012 selhala, čímž byl vývoj této indikace účinně ukončen.

V dalším experimentu s použitím krysího modelu Alzheimerovy choroby bylo prokázáno, že systémové podávání hypotalamického peptidu bohatého na prolin (PRP) -1 nabízí neuroprotektivní účinky a může zabránit neurodegeneraci v hippocampus amyloid-beta 25–35. To naznačuje, že PRP-1 by mohl mít terapeutickou hodnotu.

Další možnosti vyšetřování

Degradace proteinů nabízí terapeutické možnosti jak v prevenci syntézy, tak v degradaci nepravidelných proteinů. Existuje také zájem o upregulaci autofagie, která by pomohla vyčistit agregáty proteinů zapojené do neurodegenerace. Obě tyto možnosti zahrnují velmi složité cesty, kterým teprve začínáme rozumět.

Cílem imunoterapie je posílit aspekty imunitního systému. Aktivní i pasivní očkování bylo navrženo proti Alzheimerově chorobě a dalším stavům; k prokázání bezpečnosti a účinnosti u lidí je však třeba provést další výzkum.

Současným terapeutickým cílem pro léčbu Alzheimerovy choroby je proteáza P-sekretáza, která se podílí na dráze amyloidogenního zpracování, která vede k patologické akumulaci proteinů v mozku. Když je gen kódující amyloidový prekurzorový protein (APP) spojen spíše a-sekretázou než p-sekretázou, toxický protein p amyloid se nevytvoří. Cílená inhibice β-sekretázy může potenciálně zabránit smrti neuronů, která je zodpovědná za příznaky Alzheimerovy choroby.

Viz také

• Amyloidy
• Demence
• JUNQ a IPOD
• Nervový systém
• Prevence demence
• Proteopatie
• Poruchy opakování trinukleotidů

Reference