Neurogenetika - Neurogenetics

Lidský karyogram

Neurogenetika studuje roli genetiky ve vývoji a funkci nervového systému . Nervové charakteristiky považuje za fenotypy (tj. Projevy, měřitelné či nikoli, genetického složení jedince), a je založen především na pozorování, že nervové systémy jednotlivců, dokonce i těch, kteří patří ke stejnému druhu , nemusí být identický. Jak název napovídá, čerpá aspekty jak ze studií neurovědy, tak z genetiky, přičemž se zaměřuje zejména na to, jak genetický kód, který organismus nese, ovlivňuje jeho vyjádřené vlastnosti . Mutace v této genetické sekvenci mohou mít širokou škálu účinků na kvalitu života jedince. Neurologická onemocnění, chování a osobnost jsou studovány v kontextu neurogenetiky. Oblast neurogenetiky se objevila v polovině až koncem 20. století s pokroky, které těsně následovaly pokroky dosažené v dostupné technologii. V současné době je neurogenetika centrem mnoha výzkumů využívajících špičkové techniky.

Dějiny

Oblast neurogenetiky vzešla z pokroků dosažených v molekulární biologii, genetice a touze porozumět vazbě mezi geny, chováním, mozkem a neurologickými poruchami a chorobami. Pole se začalo rozšiřovat v šedesátých letech minulého století díky výzkumu Seymoura Benzera , který byl některými považován za otce neurogenetiky.

Seymour Benzer ve své kanceláři v Caltechu v roce 1974 s velkým modelem Drosophily

Jeho průkopnická práce s Drosophilou pomohla objasnit souvislost mezi cirkadiánními rytmy a geny, což vedlo k dalšímu zkoumání dalších rysů chování. Začal také provádět výzkum neurodegenerace ovocných mušek ve snaze objevit způsoby, jak potlačit neurologické choroby u lidí. Mnoho technik, které použil, a závěry, které vyvodil, by pole pohnuly kupředu.

Raná analýza se spoléhala na statistickou interpretaci prostřednictvím procesů, jako jsou LOD (logaritmus šancí), skóre rodokmenů a další pozorovací metody, jako jsou ovlivněné páry sourozenců, které se zabývají fenotypem a konfigurací IBD (identita podle původu). Mnoho z poruch studovaných na počátku, včetně Alzheimerovy choroby , Huntingtonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), je dodnes středem mnoha výzkumů. Koncem 80. let nové pokroky v genetice, jako je technologie rekombinantní DNA a reverzní genetika, umožnily širší využití DNA polymorfismů k testování vazby mezi DNA a genovými defekty. Tento proces se někdy označuje jako vazebná analýza. V devadesátých letech minulého století se díky pokrokové technologii stala genetická analýza proveditelnější a dostupnější. V tomto desetiletí došlo k výraznému nárůstu identifikace specifických rolí, které geny hrály ve vztahu k neurologickým poruchám. Bylo dosaženo pokroku, ale nejen: Fragile X syndrom , Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba , epilepsie a ALS.

Neurologické poruchy

Zatímco genetický základ jednoduchých chorob a poruch byl přesně stanoven, genetika stojící za komplexnějšími neurologickými poruchami je stále zdrojem pokračujícího výzkumu. Nový vývoj, jako jsou studie asociace genomu (GWAS), přinesl obrovské nové zdroje na dosah. Díky této nové informaci lze snadněji rozeznat genetickou variabilitu v lidské populaci a případně související choroby. Neurodegenerativní onemocnění jsou běžnější podskupinou neurologických poruch, mezi příklady patří Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba . V současné době neexistuje žádná životaschopná léčba, která by skutečně zvrátila postup neurodegenerativních onemocnění; neurogenetika se však objevuje jako jedno pole, které by mohlo poskytnout příčinné spojení. Objev vazeb by pak mohl vést k terapeutickým lékům, které by mohly zvrátit degeneraci mozku.

Sekvenování genů

Jedním z nejpozoruhodnějších výsledků dalšího výzkumu neurogenetiky je větší znalost genových lokusů, které vykazují vazbu na neurologická onemocnění. Níže uvedená tabulka představuje odběr specifických genových lokalit identifikovaných tak, aby hrály roli u vybraných neurologických onemocnění na základě prevalence ve Spojených státech .

Gene loci Neurologické onemocnění
APOE ε4 , PICALM Alzheimerova choroba
DR15 , DQ6 Roztroušená skleróza
LRRK2 , PARK2 , PARK7 Parkinsonova choroba
HTT Huntingtonova nemoc

Metody výzkumu

Statistická analýza

Logarithm of odds (LOD) je statistická technika používaná k odhadu pravděpodobnosti genové vazby mezi znaky. LOD se často používá ve spojení s rodokmeny, mapami genetického složení rodiny, aby se dosáhlo přesnějších odhadů. Klíčovou výhodou této techniky je její schopnost poskytovat spolehlivé výsledky u velkých i malých vzorků, což je výrazná výhoda laboratorního výzkumu.

Mapování kvantitativních lokusů (QTL) je další statistickou metodou používanou ke stanovení chromozomálních pozic souboru genů odpovědných za daný znak. Identifikací specifických genetických markerů pro požadované geny v rekombinantním inbredním kmeni lze pomocí komplexní statistické analýzy určit množství interakce mezi těmito geny a jejich vztah k pozorovanému fenotypu. V laboratoři neurogenetiky je fenotyp modelových organismů pozorován hodnocením morfologie jejich mozku pomocí tenkých plátků. Mapování QTL lze také provádět u lidí, ačkoli morfologie mozku jsou zkoumány pomocí zobrazování pomocí nukleární magnetické rezonance (MRI) spíše než mozkových řezů. Lidské bytosti představují pro analýzu QTL větší výzvu, protože genetickou populaci nelze kontrolovat tak pečlivě jako inbrední rekombinantní populaci, což může vést ke zdrojům statistické chyby.

Rekombinantní DNA

Rekombinantní DNA je důležitou metodou výzkumu v mnoha oblastech, včetně neurogenetiky. Používá se k provádění změn v genomu organismu, což obvykle způsobuje, že nadměrně nebo nedostatečně exprimuje určitý požadovaný gen nebo vyjadřuje jeho mutovanou formu. Výsledky těchto experimentů mohou poskytnout informace o roli tohoto genu v těle organismu a jeho důležitosti pro přežití a kondici. Hostitelé jsou poté vyšetřeni pomocí toxického léčiva, na které je selektovatelný marker odolný. Použití rekombinantní DNA je příkladem reverzní genetiky, kde výzkumníci vytvářejí mutantní genotyp a analyzují výsledný fenotyp. V genetice vpřed je nejprve identifikován organismus s konkrétním fenotypem a poté je analyzován jeho genotyp.

Výzkum zvířat

Drosophila
Zebra

Modelové organismy jsou důležitým nástrojem v mnoha oblastech výzkumu, včetně oblasti neurogenetiky. Studiem tvorů s jednodušším nervovým systémem a s menšími genomy mohou vědci lépe porozumět jejich biologickým procesům a aplikovat je na složitější organismy, jako jsou lidé. Vzhledem k jejich nízkoúdržbovým a vysoce mapovaným genomům jsou myši, Drosophila a C. elegans velmi časté. Zebrafish a prérijní hraboši se také staly běžnějšími, zejména v sociálních a behaviorálních oblastech neurogenetiky.

Kromě zkoumání toho, jak genetické mutace ovlivňují skutečnou strukturu mozku, výzkumníci v neurogenetice také zkoumají, jak tyto mutace ovlivňují poznání a chování. Jedna metoda zkoumání zahrnuje účelově inženýrské modelové organismy s mutacemi určitých požadovaných genů. Tato zvířata jsou pak klasicky podmíněna k provádění určitých typů úkolů, jako je například tahání páky za účelem získání odměny. Rychlost jejich učení, udržení naučeného chování a další faktory jsou pak porovnány s výsledky zdravých organismů, aby se určilo, jaký účinek - pokud vůbec - má mutace na tyto vyšší procesy. Výsledky tohoto výzkumu mohou pomoci identifikovat geny, které mohou být spojeny s podmínkami zahrnujícími kognitivní a učební nedostatky.

Lidský výzkum

Mnoho výzkumných zařízení hledá dobrovolníky s určitými podmínkami nebo nemocemi, aby se zúčastnili studií. Přestože jsou modelové organismy důležité, nemohou zcela modelovat složitost lidského těla, což z dobrovolníků činí klíčovou součást postupu výzkumu. Spolu se shromažďováním některých základních informací o anamnéze a rozsahu jejich symptomů jsou účastníkům odebírány vzorky, včetně krve, mozkomíšního moku a/nebo svalové tkáně. Tyto vzorky tkáně jsou poté geneticky sekvenovány a genomy jsou přidány do aktuálních databázových sbírek. Růst těchto databází nakonec umožní vědcům lépe porozumět genetickým nuancím těchto stavů a ​​přiblížit terapeutické postupy realitě. Současné oblasti zájmu v této oblasti mají široký rozsah zahrnující udržování cirkadiánních rytmů , progresi neurodegenerativních poruch, přetrvávání periodických poruch a účinky mitochondriálního rozpadu na metabolismus.

Behaviorální neurogenetika

Pokroky v technikách molekulární biologie a druhově široký genomový projekt umožnily zmapovat celý genom jedince. O tom, zda jsou za osobnost jednotlivce primárně zodpovědné genetické nebo environmentální faktory, se již dlouho diskutuje. Díky pokroku dosaženému v oblasti neurogenetiky se vědci začali zabývat touto otázkou tím, že začali mapovat geny a dávat je do souvislosti s různými osobnostními rysy. Existuje jen malý nebo žádný důkaz, který by naznačoval, že přítomnost jediného genu naznačuje, že jedinec bude vyjadřovat jeden styl chování nad druhým; spíše, mít specifický gen by mohl udělat jednoho více náchylného k zobrazení tohoto typu chování. Začíná být jasné, že většina geneticky ovlivněných chování je dána účinky mnoha variant v mnoha genech, kromě dalších neurologických regulačních faktorů, jako jsou úrovně neurotransmiterů. Vzhledem k tomu, že mnoho behaviorálních charakteristik bylo uchováváno napříč druhy po generace, jsou vědci schopni pomocí zvířecích subjektů, jako jsou myši a krysy, ale také ovocných mušek, červů a zebrafish, pokusit se určit specifické geny, které korelují s chováním a pokusy. aby je spojil s lidskými geny.

Mezidruhová ochrana genů

I když je pravda, že rozdíly mezi druhy se mohou zdát být výrazné, ve své nejzákladnější podobě sdílejí mnoho podobných rysů chování, které jsou nezbytné pro přežití. Mezi takové vlastnosti patří páření, agresivita, hledání potravy, sociální chování a vzorce spánku. Toto zachování chování napříč druhy vedlo biology k hypotéze, že tyto vlastnosti by mohly mít podobné, ne -li stejné, genetické příčiny a cesty. Studie prováděné na genomech velkého množství organismů odhalily, že mnoho organismů má homologní geny , což znamená, že mezi druhy byl konzervován nějaký genetický materiál . Pokud by tyto organismy sdílely společného evolučního předka, mohlo by to znamenat, že aspekty chování mohou být zděděny od předchozích generací, což podporuje genetické příčiny - na rozdíl od environmentálních příčin - chování. Variace v osobnostech a povahových rysech pozorované u jedinců stejného druhu lze vysvětlit rozdílnými úrovněmi exprese těchto genů a jejich odpovídajících proteinů.

Agrese

Probíhá také výzkum toho, jak mohou geny jednotlivce způsobit různé úrovně agrese a kontroly agresivity.

U většiny zvířat jsou vidět vnější projevy agresivity

V celé živočišné říši lze pozorovat různé styly, typy a úrovně agresivity, což vede vědce k přesvědčení, že může existovat genetický přínos, který zachová tento konkrétní rys chování. U některých druhů různé úrovně agresivity skutečně vykazovaly přímou korelaci s vyšší úrovní darwinovské zdatnosti .

Rozvoj

Shh a BMP gradient v neurální trubici

Byla provedena velká část výzkumu účinků genů a formování mozku a centrálního nervového systému. Následující odkazy na wiki mohou být užitečné:

Existuje mnoho genů a proteinů, které přispívají k tvorbě a rozvoji centrálního nervového systému, z nichž mnohé lze nalézt ve výše uvedených vazbách. Obzvláště důležité jsou ty, které kódují BMP , inhibitory BMP a SHH . Když jsou vyjádřeny během raného vývoje, BMP jsou zodpovědné za diferenciaci epidermálních buněk od ventrálního ektodermu . Inhibitory BMP, jako jsou NOG a CHRD , podporují diferenciaci ektodermálních buněk do potenciální nervové tkáně na hřbetní straně. Pokud je některý z těchto genů nesprávně regulován, pak nedojde ke správné tvorbě a diferenciaci. BMP také hraje velmi důležitou roli ve vzorcích, ke kterým dochází po vytvoření nervové trubice . Vzhledem k odstupňované reakci buněk neurální trubice na signalizaci BMP a Shh jsou tyto dráhy v soutěži o určení osudu preneurálních buněk. BMP podporuje dorzální diferenciaci pre-neurálních buněk na senzorické neurony a Shh podporuje ventrální diferenciaci v motorické neurony . Existuje mnoho dalších genů, které pomáhají určit neurální osud a správný vývoj, včetně genů kódujících RELN , SOX9 , WNT , Notch a Delta , HOX a různých genů kódujících kadherin, jako jsou CDH1 a CDH2 .

Některé nedávné výzkumy ukázaly, že úroveň genové exprese se v mozku drasticky mění v různých obdobích celého životního cyklu. Například během prenatálního vývoje je množství mRNA v mozku (indikátor genové exprese) mimořádně vysoké a nedlouho po narození klesá na výrazně nižší úroveň. Jediným dalším bodem životního cyklu, během kterého je výraz tak vysoký, je období středního až pozdního života, ve věku 50–70 let. Zatímco zvýšenou expresi v prenatálním období lze vysvětlit rychlým růstem a tvorbou mozkové tkáně, důvod nárůstu exprese v pozdním věku zůstává tématem probíhajícího výzkumu.

Aktuální výzkum

Neurogenetika je obor, který se rychle rozšiřuje a roste. Stávající oblasti výzkumu jsou svým zaměřením velmi různorodé. Jedna oblast se zabývá molekulárními procesy a funkcí určitých proteinů, často ve spojení s buněčnou signalizací a uvolňováním neurotransmiterů, vývojem a opravami buněk nebo plasticitou neuronů. Behaviorální a kognitivní oblasti výzkumu se nadále rozšiřují ve snaze přesně určit přispívající genetické faktory. V důsledku rozšiřujícího se pole neurogenetiky došlo k lepšímu porozumění specifickým neurologickým poruchám a fenotypům s přímou korelací s genetickými mutacemi . U závažných poruch, jako je epilepsie , malformace mozku nebo mentální retardace, byl v 60% případů identifikován jeden gen nebo příčinný stav; čím je však intelektuální handicap mírnější, tím nižší je určitá konkrétní genetická příčina. Například autismus je spojen se specifickým, mutovaným genem pouze asi 15–20% času, zatímco nejmírnější formy mentálních handicapů se vyskytují pouze geneticky méně než 5% času. Výzkum neurogenetiky přinesl některé slibné výsledky v tom, že mutace na specifických genových lokusech byly spojeny se škodlivými fenotypy a jejich výslednými poruchami. Například mutace posunu rámce nebo mutace missense v umístění genu DCX způsobí defekt migrace neuronů, známý také jako lissencefalie . Dalším příkladem je gen ROBO3, kde mutace mění délku axonu negativně ovlivňující neuronální spojení. Mutaci zde doprovází obrna horizontálního pohledu s progresivní skoliózou (HGPPS). Toto je jen několik příkladů toho, čeho současný výzkum v oblasti neurogenetiky dosáhl.

Viz také

Reference