Norethisteron - Norethisterone

Norethisteron
Norethisterone.svg
Molekula molekuly norethisteronu.png
Klinické údaje
Obchodní názvy Sami: Aygestin, Camila, Heather, Micronor, Primolut N, další; S EE : Lo Loestrin, Loestrin, Microgestin, Modicon, Norinyl, Ortho-Novum, další; S E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens, další
Ostatní jména SÍŤ; Norethindron; NSC-9564; LG-202; Ethinylnortestosteron; Norpregneninolon; Anhydrohydroxy-norprogesteron; Etinylestrenolon; 17a-ethynyl-19-nortestosteron; 17a-Ethynylestra-4-en-17p-ol-3-on; 17a-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on
AHFS / Drugs.com Mezinárodní názvy léčiv
MedlinePlus a604034
Licenční údaje
Cesty
podání
Ústně , intramuskulární injekce (jako NETE )
Třída drog Progestogen (léky) ; Progestin
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 47–73% (průměr 64%)
Vazba na bílkoviny 97%:
Albumin : 61%;
SHBG : 36%
Metabolismus Hlavně CYP3A4 ( játra ); Také 5α- / 5β-reduktáza , 3α- / 3β-HSD a aromatázy
Poločas eliminace 5,2–12,8 hodin (průměr 8,0 hodin)
Identifikátory
  • (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-ethinyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-dodekahydrocyklopenta [ a ] fenanthren-3-on
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100 000,619 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 20 H 26 O 2
Molární hmotnost 298,426  g · mol −1
3D model ( JSmol )
Bod tání 203 až 204 ° C (397 až 399 ° F)
  • C [C@12CC [CH] 3 [CH] ([C@H] 1CC [C@2 (C#C) O) CCC4 = CC (= O) CC [CH] 34
  • InChI = 1S/C20H26O2/c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2/h1,12,15-18,22H, 4-11H2,2H3/t15-, 16+, 17+, 18-, 19-, 20-/m0/s1 šekY
  • Klíč: VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N šekY
  (ověřit)

Norethisteron , také známý jako norethindron a prodávaný pod mnoha značkami, je progestinový lék používaný v antikoncepčních pilulkách , menopauzální hormonální terapii a k léčbě gynekologických poruch . Léčba je k dispozici v nízkodávkových i vysokodávkových přípravcích, a to jak samostatně, tak v kombinaci s estrogenem . Používá se ústy nebo, jako norethisteron enanthát , injekcí do svalu .

Mezi vedlejší účinky norethisteronu patří menstruační nepravidelnosti , bolesti hlavy , nevolnost , citlivost prsů , změny nálady , akné , zvýšený růst vlasů . Norethisteron je progestin nebo syntetický progestogen , a tudíž je agonista na receptor progesteronu je biologický cíl progestagenů, jako je progesteron . Má slabou androgenní a estrogenní aktivitu, většinou ve vysokých dávkách, a žádnou další důležitou hormonální aktivitu.

Norethisteron byl objeven v roce 1951 a byl jedním z prvních vyvinutých progestinů. Poprvé byl zaveden pro lékařské použití samostatně v roce 1957 a byl zaveden v kombinaci s estrogenem pro použití jako antikoncepční pilulka v roce 1963. Někdy je označován jako progestin „první generace“. Spolu s desogestrelem je to jeden z mála progestinů, který je široce dostupný jako „mini pilulka“ obsahující pouze gestagen pro antikoncepci. Norethisteron je prodáván široce po celém světě. Je k dispozici jako generický lék . V roce 2018 to byl 138. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než 5  miliony předpisů.

Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace .

Lékařské využití

Norethisteron se používá jako hormonální antikoncepce v kombinaci s estrogenem-obvykle ethinylestradiolem (EE) -v kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulkách a samostatně v pilulkách obsahujících pouze gestagen .

Dalším lékařským použitím norethisteronu je zmírnění bolesti související s endometriózou . Ve skutečnosti 50% pacientů, kteří dostali lékařskou nebo chirurgickou léčbu bolesti pánve související s endometriózou, těžilo z terapie progestinem . To může být způsobeno skutečností, že norethisteron indukuje proliferaci endometria během sekreční fáze, což bylo prokázáno, že zmírňuje potíže s bolestí endometria. Dalším způsobem, kterým může norethisteron působit ke snížení bolesti endometria, je inhibice ovulace . Bolest a nepohodlí endometriózy jsou během ovulace horší.

Formulace a názvy norethisteronu a esterů
Složení Dávka Názvy značek Použití
Pouze NET Nízká (např. 0,35 mg) Násobek Perorální kontraceptiva obsahující pouze gestagen
Pouze NET nebo NETA Vysoká (např. 5 mg, 10 mg) Násobek Gynekologické poruchy a další využití
Pouze NETE Injekce (např. 200 mg) Násobek Injekční antikoncepce obsahující pouze gestagen
NET nebo NETA s ethinylestradiolem Nízká (např. 0,4 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg) Násobek Kombinovaná perorální antikoncepce
NET s mestranolem Nízká (např. 1 mg, 2 mg) Násobek Kombinovaná perorální antikoncepce
NETA s estradiolem Nízká (např. 0,1 mg, 0,5 mg) Násobek Kombinovaná menopauzální hormonální terapie
NETE s estradiolvalerátem Injekce (např. 50 mg) Násobek Kombinovaná injekční antikoncepce
Zkratky: NET = Norethisteron. NETA = norethisteron -acetát . NETE = Norethisteron enanthát .
Prameny:
Poznámky:

Kontraindikace

Vysoké dávky norethisteronu (10 mg/den) jsou spojovány s venookluzivní nemocí jater a kvůli tomuto nežádoucímu účinku by norethisteron neměl být podáván pacientům podstupujícím alogenní transplantaci kostní dřeně , protože byl spojen s podstatně nižším roční přežití po transplantaci.

Vedlejší efekty

Při antikoncepčních a hormonálních substitučních dávkách (0,35 až 1 mg/den) má norethisteron v podstatě pouze progestogenní vedlejší účinky . Ve většině klinických studií norethisteronu pro antikoncepci nebo menopauzální hormonální terapii byl lék kombinován s estrogenem, a proto je obtížné určit, které z nežádoucích účinků byly způsobeny norethisteronem a které z nich byly způsobeny estrogenem. takový výzkum. NETE, intramuskulárně podávaný prekurzor norethisteronu, který se používá jako dlouhodobě působící antikoncepce, se však používá bez estrogenu, a proto může být použit jako náhrada norethisteronu, pokud jde o porozumění jeho účinkům a snášenlivosti . V klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem přípravku NETE poruchy menstruace , včetně prodlouženého krvácení nebo špinění a amenorey . Mezi další nežádoucí účinky patří periodické nadýmání břicha a citlivost prsů , u nichž se předpokládá, že jsou způsobeny zadržováním vody a lze je zmírnit diuretiky . Neexistuje žádná souvislost s přírůstkem hmotnosti a krevní tlak , srážení krve a tolerance glukózy zůstaly normální. Byl však pozorován pokles HDL cholesterolu .

Při vysokých dávkách (5 až 60 mg/den), například při léčbě gynekologických poruch, může norethisteron kvůli svým antigonadotropním účinkům způsobit hypogonadismus a může mít estrogenní a slabé androgenní vedlejší účinky.

Vysoké dávky NETA (10 mg/den) byly spojeny s abnormálními testy jaterních funkcí , včetně významného zvýšení jaterních enzymů . Tyto jaterní enzymy zahrnovaly laktátdehydrogenázu a glutamát pyruvát transaminázu . Ačkoli byly popsány tak, že nemají žádný klinický význam, zvýšené jaterní enzymy spojené s NETA mohly zabránit jeho dalšímu rozvoji u mužské hormonální antikoncepce.

Androgenní

Vzhledem ke své slabé androgenní aktivitě může norethisteron u některých žen při vysokých dávkách (např. 10 až 40 mg/den) vyvolat androgenní vedlejší účinky, jako je akné , hirsutismus a mírné změny hlasu . To však zejména není případ kombinovaných perorálních kontraceptiv, které obsahují norethisteron a EE. Takové formulace obsahují nízké dávky norethisteronu (0,35 až 1 mg/den) v kombinaci s estrogenem a jsou ve skutečnosti spojeny se zlepšením symptomů akné. V souladu s tím jsou ve skutečnosti schváleny FDA pro léčbu akné u žen ve Spojených státech. Předpokládá se, že zlepšení symptomů akné je způsobeno 2- až 3násobným zvýšením hladin globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG) a následným snížením hladin volného testosteronu způsobeným EE, což má za následek celkový pokles androgenní signalizace v těle.

Tyto mazové žlázy jsou velmi citlivé na androgenu a jejich velikost a aktivita jsou potenciální markery androgenním účinkem. Bylo zjištěno, že vysoké dávky 20 mg/den norethisteronu nebo NETA významně stimulují mazové žlázy, zatímco nižší dávky 5 mg/den a 2,5 mg/den norethisteronu a NETA, v uvedeném pořadí, významně nestimulují produkci kožního tuku jako bez významné androgenity. Naopak bylo zjištěno, že dávky norethisteronu 0,5 až 3 mg/den snižují v závislosti na dávce hladiny SHBG (a tudíž potlačují produkci SHBG v játrech), což je další vysoce citlivý marker androgenicity.

Velká klinická studie vysokých až velmi vysokých orálních dávek norethisteronu (10 až 40 mg/den) podávaného po delší dobu (4 až 35 týdnů) k prevenci potratu u těhotných žen zjistila, že 5,5% žen mělo mírnou androgenní stránku účinky jako mírné změny hlasu ( chrapot ), akné a nadměrné ochlupení a že 18,3% žen dětí narozených matkám ukázala, že ve většině případů pouze nepatrné, virilization z rodidel . Mateřské androgenní příznaky se vyskytovaly nejčastěji u žen, které dostaly dávku norethisteronu 30 mg/den nebo více po dobu 15 týdnů nebo déle. U kojenců, u nichž došlo k virilizaci genitálií, byl jediný projev v 86,7% případů různý, ale téměř vždy mírné zvětšení klitorisu. Ve zbývajících 13,3% postižených případů došlo k výraznému zvětšení klitorisu a částečné fúzi labioskrotálních záhybů . Dávky používané v těchto případech byly 20 až 40 mg/den.

V dopise redaktorovi na téma virilizace způsobené vysokými dávkami NETA u žen lékař prohlásil, že nepozorovali „sebemenší důkaz virilizace“ a že „rozhodně nebyl žádný hirsutismus ani žádné změny hlasu“ 55 žen s pokročilým karcinomem prsu, které léčily 30 až 60 mg/den norethisteronem po dobu až šesti měsíců.

Norethisteron ve vysokých dávkách byl použit k potlačení menstruace u žen s těžkým mentálním postižením, které nebyly schopné zvládnout vlastní menstruaci. Studie se 118 nuliparními ženami léčenými norethisteronem v dávce 5 mg/den po dobu 2 až 30 měsíců zjistila, že lék účinně vyvolává amenoreu u 86% žen, přičemž u zbývajících 14% došlo k průlomovému krvácení . Nežádoucí účinky zahrnující přibývání na váze , hirsutismus , akné , bolesti hlavy , nevolnost a zvracení se nezdály zvýšený výskyt a u žádné z žen nebyly zaznamenány žádné „rušivé vedlejší účinky“. Další studie s 5 mg norethisteronu denně u 132 žen také nezmínila androgenní vedlejší účinky. Tato zjištění naznačují malé až žádné riziko androgenních vedlejších účinků při podávání norethisteronu v dávce 5 mg/den. Studie 194 žen léčených 5 až 15 mg/den NETA po střední dobu 13 měsíců léčby k potlačení symptomů endometriózy nepozorovala žádné vedlejší účinky u 55,2%pacientů, přírůstek hmotnosti 16,1%, akné 9,9%, nálada labilita v 8,9%, návaly horka v 8,3%a prohloubení hlasu u dvou žen (1,0%).

Estrogenní

Norethisteron je slabě estrogenní (prostřednictvím přeměny na jeho metabolit EE), a proto bylo při vysokých dávkách zjištěno, že je spojen s vysokou mírou estrogenních vedlejších účinků, jako je zvětšení prsou u žen a gynekomastie u mužů, ale také se zlepšením o menopauze příznaky u žen po menopauze. Bylo navrženo, že velmi vysoké dávky (např. 40 mg/den, které se někdy používají v klinické praxi pro různé indikace) NETA (a potažmo norethisteronu) mohou vést ke zvýšenému riziku žilní tromboembolismu (VTE) analogicky k vysokému dávky (nad 50 μg/den) EE a že dokonce dávky NETA 10 až 20 mg, které odpovídají dávkám EE přibližně 20 až 30 μg/den, mohou být u některých žen spojeny se zvýšeným rizikem. Studie také zjistila, že ethinylestradiol a norethisteron měly větší vliv na koagulační faktory, když dávka norethisteronu byla 3 nebo 4 mg, než když to bylo 1 mg. Důvodem může být další ethinylestradiol generovaný vyššími dávkami norethisteronu.

Předávkovat

Při předávkování norethisteronem nebyly hlášeny závažné nežádoucí účinky ani u malých dětí. Předávkování jako takové obvykle nevyžaduje léčbu. Byly studovány vysoké dávky až 60 mg/den norethisteronu po delší dobu léčby bez popsaných závažných nežádoucích účinků.

Interakce

5α-reduktáza hraje důležitou roli v metabolismu norethisteronu a inhibitory 5α-reduktázy, jako je finasterid a dutasterid, mohou inhibovat jeho metabolismus. Norethisteron je částečně metabolizován hydroxylací prostřednictvím CYP3A4 a inhibitory a induktory CYP3A4 mohou významně změnit cirkulující hladiny norethisteronu. Například bylo zjištěno , že induktory CYP3A4 rifampicin a bosentan snižují expozici norethisteronu o 42%, respektive o 23%, a bylo rovněž zjištěno , že induktory CYP3A4 karbamazepin a třezalka tečkovaná urychlují clearance norethisteronu.

Farmakologie

Farmakodynamika

Norethisteron je silný gestagen a slabý androgen a estrogen . To znamená, že je účinný agonista na progesteronový receptor (PR) a slabým agonistou androgenového receptoru (AR) a estrogenový receptor (ER). Norethisteron sám má k ER bezvýznamnou afinitu ; jeho estrogenní aktivita pochází z aktivního metabolitu, který se tvoří ve velmi malých množstvích, ethinylestradiolu (EE), což je velmi účinný estrogen. Norethisteron a jeho metabolity mají zanedbatelnou afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru (GR) a mineralokortikoidnímu receptoru (MR), a proto nemají glukokortikoidní , antiglukokortikoidní , mineralokortikoidní ani antimineralokortikoidní aktivitu.

Relativní afinity (%) norethisteronu, metabolitů a proléčiv
Sloučenina Zadejte a PR AR ER GR PAN SHBG CBG
Norethisteron - 67–75 15 0 0–1 0–3 16 0
5α-dihydronorethisteron Metabolit 25 27 0 0 ? ? ?
3α, 5α-Tetrahydronorethisteron Metabolit 1 0 0–1 0 ? ? ?
3α, 5p-tetrahydronorethisteron Metabolit ? 0 0 ? ? ? ?
3p, 5α-tetrahydronorethisteron Metabolit 1 0 0–8 0 ? ? ?
Ethinylestradiol Metabolit 15–25 1–3 112 1–3 0 0,18 0
Norethisteron acetát Prodrug 20 5 1 0 0 ? ?
Norethisteron enanthát Prodrug ? ? ? ? ? ? ?
Noretynodrel Prodrug 6 0 2 0 0 0 0
Etynodiol Prodrug 1 0 11–18 0 ? ? ?
Etynodiol diacetát Prodrug 1 0 0 0 0 ? ?
Lynestrenol Prodrug 1 1 3 0 0 ? ?
Poznámky: Hodnoty jsou procenta (%). Referenční ligandy (100%) byly promegeston pro PR , metribolon pro AR , estradiol pro ER , dexamethason pro GR , aldosteron pro MR , dihydrotestosteron pro SHBG a kortizol pro CBG . Poznámky pod čarou: a = aktivní nebo neaktivní metabolit , proléčivo nebo žádný z norethisteronu. Zdroje: Viz šablona.

Progestogenní aktivita

Norethisteron je silný progestagen a váže se na PR s přibližně 150% z afinity z progesteronu . Naproti tomu jeho základní sloučeniny, testosteron , nandrolon (19-nortestosteron) a ethisteron (17α-ethynyltestosteron), mají 2%, 22%a 44%relativní vazebné afinity progesteronu k PR. Na rozdíl od norethisteronu bylo zjištěno , že jeho hlavní aktivní metabolit 5α-dihydronorethisteron (5α-DHNET), který je tvořen transformací prostřednictvím 5α-reduktázy , má jak progestogenní, tak výraznou antiprogestogenní aktivitu, ačkoli jeho afinita k PR je ve srovnání s norethisteronem výrazně snížena pouze 25% toho progesteronu. Norethisteron produkuje podobné změny v endometriu a pochvy , jako je například transformace endometria , a je podobně antigonadotropic , ovulaci inhibující a termogenní u žen ve srovnání s progesteronem, který je v souladu s jeho progestogenní aktivitou.

Androgenní aktivita

Norethisteron má přibližně 15% z afinity anabolické androgenní steroid (AAS) metribolone (R-1881) pro AR, a v souladu, je slabě androgenní. Na rozdíl od norethisteronu, 5α-DHNET, hlavní metabolit norethisteronu, vykazuje vyšší afinitu k AR, s přibližně 27% afinity metribolonu. Ačkoli má 5α-DHNET vyšší afinitu k AR než norethisteron, významně se snížila a ve skutečnosti téměř zrušila androgenní účinnost ve srovnání s norethisteronem v biologických testech na hlodavcích . Podobné nálezy byly pozorovány u ethisteronu (17α-ethynyltestosteronu) a jeho metabolitu redukovaného na 5α, zatímco redukce 5α zlepšila jak AR afinitu, tak androgenní účinnost testosteronu a nandrolonu (19-nortestosteronu) v biologických testech na hlodavcích. Zdá se tedy, že etinylová skupina norethisteronu v poloze C17a je zodpovědná za jeho ztrátu androgenicity při redukci 5a.

Bylo zjištěno, že norethisteron (0,5 až 3 mg/den) v závislosti na dávce snižuje cirkulující hladiny SHBG, což je běžnou vlastností androgenů a je to způsobeno AR-zprostředkovanou supresí produkce SHBG v játrech. Droga má také estrogenní aktivitu a je známo, že estrogeny zvyšují produkci SHBG v játrech a hladiny v oběhu, takže se zdá, že androgenní aktivita norethisteronu v tomto ohledu převyšuje jeho estrogenní aktivitu.

Norethisteron je do značné míry (36%) vázán na SHBG v oběhu. Ačkoli má norethisteron nižší afinitu k SHBG než endogenní androgeny a estrogeny, může vytlačit testosteron z SHBG a tím zvýšit hladinu volného testosteronu, a tato akce může přispět k jeho slabým androgenním účinkům.

Estrogenní aktivita

Ethinylestradiol (EE), metabolit norethisteronu zodpovědný za jeho estrogenní aktivitu.

Norethisteron se váže na ER, na ERa a ERp , s 0,07% a 0,01% z relativní vazebné afinity z estradiolu . Díky těmto velmi nízkým relativním afinitám je v klinických koncentracích v podstatě neaktivní jako ligand ER. Bylo však zjištěno, že norethisteron je substrátem pro aromatázu a v malém rozsahu (0,35%) se přeměňuje v játrech na vysoce účinný estrogen EE, a z tohoto důvodu má norethisteron na rozdíl od většiny ostatních progestinů určitou estrogenní aktivitu. Avšak s typickými dávkami norethisteronu používanými v perorálních kontraceptivách (0,5 až 1 mg) jsou hladiny produkovaného EE nízké a bylo řečeno, že pravděpodobně nemají klinický význam. Naopak dávky 5 a 10 mg norethisteronu, které se používají při léčbě gynekologických poruch , se převádějí v dávkách 0,7% a 1,0% a vytvářejí hladiny EE, které odpovídají dávkám produkovaným 30 a 60 μg dávkami EE, resp. Hladiny EE tvořené 0,5 a 1 mg norethisteronu byly odhadnuty na základě vyšších dávek, což odpovídá dávkování 2 a 10 μg EE. Při vysokých dávkách může norethisteron zvýšit riziko žilní tromboembolie v důsledku metabolismu na EE.

Aktivita neurosteroidů

Stejně jako progesteron a testosteron je i norethisteron metabolizován na 3,5-tetrahydro metabolity . Zda tyto metabolity norethisteronu interagují s receptorem GABA A podobně jako 3,5-tetrahydro metabolity progesteronu a testosteronu jako alopregnanolon, respektive 3α-androstandiol , je téma, které se nezdá být studováno, a proto vyžaduje objasnění.

Inhibice steroidogeneze

Norethisteron je substrát pro a je známo, že je inhibitor z 5a-reduktázy , s 4,4% a 20,1% inhibice při 0,1 a 1 uM, v daném pořadí. Terapeutické koncentrace norethisteronu jsou však v nízkém nanomolárním rozmezí, takže tento účinek nemusí být při typických dávkách klinicky relevantní.

Bylo zjištěno, že norethisteron a jeho hlavní aktivní metabolit 5α-DHNET působí jako nevratné inhibitory aromatázy (K i = 1,7 μM, respektive 9,0 μM). Avšak stejně jako v případě 5α-reduktázy jsou požadované koncentrace pravděpodobně příliš vysoké na to, aby byly při typických dávkách klinicky relevantní. 5α-DHNET byl specificky hodnocen a bylo zjištěno, že je selektivní při inhibici aromatázy a neovlivňuje enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu (P450scc), 17α-hydroxylázu / 17,20-lyázu , 21-hydroxylázu nebo 11β-hydroxylázu . Protože není aromatizován (a proto nemůže být transformován na estrogenní metabolit), na rozdíl od norethisteronu byl 5α-DHNET navržen jako potenciální terapeutické činidlo při léčbě ER-pozitivního karcinomu prsu .

Další aktivity

Norethisteron je velmi slabý inhibitor CYP2C9 a CYP3A4 ( IC 50 = 46 uM a 51 uM, v uvedeném pořadí), ale tato opatření vyžadují velmi vysoké koncentrace norethisteronu, které jsou daleko vyšší než terapeutické hladiny cirkulujícího (které jsou v nanomolární), a tím jsou pravděpodobně není klinicky relevantní.

Bylo zjištěno, že norethisteron a některé z jeho 5α redukovaných metabolitů mají vazodilatační účinky u zvířat, která jsou nezávislá na receptorech pohlavních steroidů, a proto se jeví jako mechanicky negenomická .

Norethisteron stimuluje proliferaci a MCF-7 rakoviny prsu buněk in vitro , což je opatření, které je nezávislé na klasických PRS a místo toho zprostředkovaná přes membránový receptor progesteronu složka-1 (PGRMC1). Některé další progestiny působí v tomto testu podobně, zatímco progesteron působí neutrálně. Není jasné, zda tato zjištění mohou vysvětlit různá rizika rakoviny prsu pozorovaná u progesteronu a progestinů v klinických studiích .

Antigonadotropní účinky

Díky své progestogenní aktivitě norethisteron potlačuje osu hypotalamus -hypofýza -gonadal (osa HPG), a proto má antigonadotropní účinky. Očekává se také, že estrogenní aktivita norethisteronu ve vysokých dávkách přispěje k jeho antigonadotropním účinkům. Vzhledem ke svým účinkům antigonadotropic, norethisteron potlačuje gonadální pohlavní hormon výroba , inhibuje ovulace u žen, a potlačuje spermatogeneze u mužů.

Ovulace inhibující Dávkování jak pro orální, norethisteronu a ústní NETA je asi 0,5 mg / den u žen. Existují však některá protichůdná data, což naznačuje, že pro úplnou inhibici ovulace mohou být nutné vyšší dávky. Bylo zjištěno, že intramuskulární injekce 200 mg NETE brání ovulaci a u žen potlačuje hladiny estradiolu , progesteronu , luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH).

Počáteční studie perorálního norethisteronu u mužů užívajících dávky 20 až 50 mg/den pozorovaly potlačení vylučování 17-ketosteroidů , zvýšené vylučování estrogenu (v důsledku přeměny na ethinylestradiol ), potlačení spermatogeneze, libida a erektilní funkce a výskyt gynekomastie . Dávka perorálního norethisteronu 25 mg/den po dobu 3 týdnů u mužů byla hlášena k potlačení hladin testosteronu přibližně o 70%, na 100 až 200 ng/dl, během 4 nebo 5 dnů, stejně jako ke snížení počtu spermií a v tomto krátkém časovém období nemají žádný vliv na libido nebo erektilní funkce.

Bylo zjištěno, že jedna 200 mg intramuskulární injekce NETE samostatně nebo v kombinaci s 2 mg estradiolvalerátu vede k rychlému, silnému a trvalému poklesu hladin gonadotropinu a testosteronu po dobu až jednoho měsíce u mužů. Bylo také zjištěno, že intramuskulární injekce 200 mg NETE jednou za 3 týdny potlačují spermatogenezi u mužů.

Farmakokinetika

K Farmakokinetika norethisteronu byly přezkoumány.

Vstřebávání

Orální biologická dostupnost norethisteronu se pohybuje mezi 47 a 73%, s průměrným perorální biologickou dostupnost 64%. Bylo zjištěno, že mikronizace významně zlepšuje orální biologickou dostupnost norethisteronu zvýšením střevní absorpce a snížením střevního metabolismu . Bylo zjištěno, že jedna 2mg perorální dávka norethisteronu vede k maximálním cirkulujícím hladinám léčiva 12 ng/ml (40 nmol/l), zatímco jedna 1mg perorální dávka norethisteronu v kombinaci s 2 mg estradiolu vedla k maximu hladiny norethisteronu 8,5 ng/ml (29 nmol/l) jednu hodinu po podání.

Rozdělení

Vazba na plazmatické proteiny norethisteronu je 97%. Je vázán 61% na albumin a 36% na SHBG.

Metabolismus

Metabolismus norethisteronu a jeho proléčiv u lidí
Norethisteronové struktury
Výše uvedený obrázek obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Tyto metabolické dráhy podílející se na metabolismu norethisteronu u lidí. Norethisteron acetát , norethisteron enanthát , etynodiol , etynodiol diacetát , lynestrenol , noretynodrel , quingestanol a quingestanol acetát jsou proléčiva norethisteronu. Ethinylestradiol je estrogenní metabolit norethisteronu tvořený enzymy cytochromu P450 . Tyto dva izomery v dihydronorethisterone a čtyři izomery tetrahydronorethisterone jsou tvořeny 5α- a 5p-reduktázami a 3a- a 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy a snížil nebo chybějící aktivitu. Norethisteron a jeho metabolity také procházejí hydroxylací prostřednictvím enzymů cytochromu P450 a konjugací prostřednictvím glukuronidace a sulfatace na dostupných hydroxylových (–OH) skupinách . Zdroje : Viz šablona.

Eliminační poločas norethisteronu je 5,2 až 12,8 hodin, s průměrným poločasem eliminace 8,0 hodiny. Metabolismus norethisteronu je velmi podobná jako u testosteronu (a nandrolon), a je zejména prostřednictvím snížení Δ 4 dvojné vazby k 5α- a 5p-dihydronorethisterone, po kterém následuje redukcí C3 keto skupiny na čtyři isomery z 3,5-tetrahydronorethisteron. Tyto transformace jsou katalyzovány 5α- a 5p-reduktázy a 3a- a 3P-hydroxysteroid dehydrogenáza jak v játrech a v extrahepatálních tkáních, jako je hypofýzy , dělohy , prostaty , vagíny a prsu . S výjimkou 3α, 5α- a 3β, 5α-tetrahydronorethisteronu, které mají významnou afinitu k ER a jsou do určité míry estrogenní, jsou 3,5-tetrahydro metabolity norethisteronu neaktivní z hlediska afinity k receptorům pohlavních steroidů (konkrétně (PR, AR a ER). Malé množství norethisteronu je také přeměněno aromatázou na EE. Norethisteron je také metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace , zejména prostřednictvím CYP3A4 . Některé konjugace (včetně glukuronidace a sulfatace ) norethisteronu a jeho metabolity se přes sterické zábrany u ethinylovou skupinu na C17α. Ethinylová skupina norethisteronu je zachována přibližně v 90% všech jeho metabolitů.

Norethisteron se používá v antikoncepčních pilulkách, na rozdíl od samotného progesteronu, protože při perorální konzumaci není metabolizován tak rychle jako progesteron. Když je progesteron konzumován orálně, rychle se metabolizuje v gastrointestinálním traktu a v játrech a rozkládá se na mnoho různých metabolitů. Zatímco norethisteron není tak rychle metabolizován, což umožňuje přítomnost norethisteronu ve vyšších množstvích, což mu umožňuje účinněji soutěžit o vazebná místa pro progesteronový receptor.

Odstranění

Norethisteron je vylučován 33 až 81% močí a 35 až 43% stolicí .

Chemie

Norethisteron, také známý jako 17α-ethinyl-19-nortestosteronu, nebo jako 17a-ethynylestra-4-en-17β-ol-3-on, je syntetický estran steroid a derivát z testosteronu . Jedná se konkrétně o derivát testosteronu, do kterého byla přidána ethynylová skupina v poloze C17α a methylová skupina v poloze C19 byla odstraněna; jde tedy o kombinovaný derivát ethisteronu (17α-ethynyltestosteronu) a nandrolonu (19-nortestosteronu). Tyto modifikace vedou ke zvýšené progestogenní aktivitě a orální biologické dostupnosti a také ke snížení androgenní / anabolické aktivity.

Deriváty

Norethisteron (NET) je základní sloučenina velké skupiny progestinů, která zahrnuje většinu progestinů známých jako deriváty 19-nortestosteronu. Tato skupina je chemickou strukturou rozdělena na estrany (deriváty norethisteronu) a gonany (18-methylgonany nebo 13p-ethylestranes; deriváty levonorgestrelu ) a zahrnují následující léky na trhu:

Několik z nich působí jako proléčiva norethisteronu, včetně NETA, NETE, etynodiol diacetátu , lynestrenolu a quingestanolacetátu . Noretynodrel může být také proléčivem norethisteronu. NETA se užívá ústy podobně jako norethisteron, zatímco NETE se podává injekcí do svalu .

Non-17α-ethynylované

19-nortestosteron (19-NT), progestiny, které jsou technicky deriváty norethisteronu (protože nemají C17α ethinylovou skupinu ), ale jsou stále blízce příbuzné (s dalšími substitucemi v C17α a / nebo pozice C16β) zahrnují léky následující trh :

Mnoho anabolických steroidů z rodiny 19-nortestosteronů, jako norethandrolon a ethylestrenol , jsou také silnými progestogeny, ale nikdy nebyly jako takové uvedeny na trh.

Syntéza

Byly publikovány chemické syntézy norethisteronu.

Syntéza 1

Syntéza norethisteronu č. 1.

Estradiol 3-methylether ( 1 , EME) se částečně redukuje na 1,5-dien ( 2 ), což se také děje v prvním kroku syntézy nandrolonu. Oppenauerova oxidace pak transformuje C17p hydroxylovou skupinu na ketonovou funkčnost ( 3 ). Tento pak reaguje s acetylidem kovu na odpovídající C17a ethynylovou sloučeninu ( 4 ). Hydrolýza enol etheru za mírných podmínek vede přímo k ( 5 ), který se jeví jako noretynodrel (ačkoli Lednicer uvádí, že je to ve své knize „etynodrel“ (což může být synonymum etynodiol ); etynodrel je s připojeným atomem chloru ) , orálně aktivní progestin. Toto je progestogenní složka první perorální antikoncepce nabízené k prodeji (tj. Enovid). Ošetření ethynyl enol etheru silnou kyselinou vede k norethisteronu ( 6 ).

V praxi jsou tyto a všechny ostatní kombinované perorální kontraceptiva směsí 1 až 2% EE nebo mestranolu a perorálního progestinu . Spekulovalo se, že objev nutnosti estrogenu navíc k progestinu pro antikoncepční účinnost je způsoben přítomností malého množství neredukovaného EME ( 1 ) v časných dávkách 2 . To při vystavení oxidaci a ethynylaci by samozřejmě vedlo k mestranolu ( 3 ). V každém případě je potřeba přítomnosti estrogenu ve směsi nyní experimentálně dobře prokázána.

Syntéza 2

Syntéza norethisteronu #2.

Norethisteron je vyroben z estr-4-en-3,17-dionu (bolandionu), který je syntetizován částečnou redukcí aromatické oblasti 3-O-methyletheru estronu lithiem v kapalném amoniaku a současně keto skupina na C17α na hydroxylovou skupinu, která se pak oxiduje zpět na keto skupinu oxidem chromitým v kyselině octové . Konjugovaný olefin C4-C5 a karbonylová skupina na C3 se potom transformují na dienol ethylether za použití ethyl orthoformátu . Získaný produkt je ethynylován acetylenem v přítomnosti terc-butoxidu draselného . Po hydrolýze vytvořeného O-draselného derivátu hydrochloridem , během které se také hydrolyzuje enol ether a zbývající dvojná vazba se posune, se získá požadovaný norethisteron.

Dějiny

Norethisteron syntetizovali poprvé chemici Luis Miramontes , Carl Djerassi a George Rosenkranz v Syntexu v Mexico City v roce 1951. Byl odvozen z ethisteronu a bylo zjištěno, že má ve srovnání s gestagenem asi 20krát větší účinnost. Norethisteron byl prvním vysoce aktivním perorálním progestogenem, který byl syntetizován, a předcházel mu (jako progestogen) progesteron (1934), ethisteron (1938), 19-norprogesteron (1944) a 17α-methylprogesteron (1949) a také nandrolon (1950), zatímco noretynodrel (1952) a norethandrolone (1953) následovaly po syntéze norethisteronu. Droga byla poprvé představena, samostatně jako Norlutin , ve Spojených státech v roce 1957. Norethisteron byl následně zaveden v kombinaci s mestranolem jako Ortho-Novum ve Spojených státech v roce 1963 a byl druhým progestinem, po noretynodrelu v roce 1960, který byl použit v orální antikoncepci . V roce 1964 byly ve Spojených státech uvedeny na trh další antikoncepční přípravky obsahující norethisteron v kombinaci s mestranolem nebo EE, jako je Norlestrin a Norinyl .

Společnost a kultura

Obecná jména

Norethisteron je INN a BAN léku, zatímco norethindron je jeho USAN .

Názvy značek

Norethisterone (NET), včetně NETA a NETE, byl prodáván pod mnoha značkami po celém světě.

Dostupnost

Spojené státy

Norethisteron byl dříve k dispozici samotný v 5mg tabletách pod obchodními názvy Norlutin ve Spojených státech, ale od té doby byl tento přípravek v této zemi ukončen. NETA však zůstává ve Spojených státech dostupná samostatně v 5mg tabletách pod značkou Aygestin. Je to jedna z jediných nekontraceptivních lékových formulací obsahujících pouze gestagen, která zůstává k dispozici ve Spojených státech. Mezi další patří progesteron , medroxyprogesteron -acetát , megestrol -acetát a hydroxyprogesteron -kaproát , stejně jako atypické činidlo danazol .

Norethisteron i NETA jsou také k dispozici ve Spojených státech jako antikoncepce. Norethisteron je k dispozici jak samotný (značky Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, další), tak v kombinaci s EE (Norinyl, Ortho-Novum, další) nebo mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, další), zatímco NETA je k dispozici pouze v kombinaci s EE (Norlestrin, další). NETE není v USA k dispozici v žádné formě.

Výzkum

Norethisteron, jako NETA a NETE, byl studován pro použití jako potenciální mužská hormonální antikoncepce v kombinaci s testosteronem u mužů.

Mikrosféry s dlouhodobým účinkem norethisteronu pro intramuskulární injekci byly studovány pro potenciální použití v antikoncepci.

Reference

Další čtení

  • Brogden RN, Speight TM, Avery GS (1973). „Perorální kontraceptiva obsahující pouze gestagen: předběžná zpráva o účinku a klinickém použití norgestrelu a norethisteronu“. Drogy . 6 (3): 169–81. doi : 10,2165/00003495-197306030-00004 . PMID  4130566 . S2CID  42295736 .
  • „Norethisteron a norethisteron acetát“. Monografie IARC o hodnocení karcinogenního rizika chemických látek pro člověka . 21 : 441–60. Prosinec 1979. PMID  120838 .
  • Stanczyk FZ, Roy S (červenec 1990). „Metabolismus levonorgestrelu, norethindronu a strukturně příbuzných antikoncepčních steroidů“. Antikoncepce . 42 (1): 67–96. doi : 10,1016/0010-7824 (90) 90093-b . PMID  2143719 .
  • Wiseman LR, McTavish D (březen 1994). „Transdermální estradiol/norethisteron. Přehled jeho farmakologických vlastností a klinického použití u postmenopauzálních žen“. Drogy a stárnutí . 4 (3): 238–56. doi : 10,2165/00002512-199404030-00006 . PMID  8199397 . S2CID  68007924 .
  • Taitel HF, Kafrissen ME (1995). „Norethindrone-přehled terapeutických aplikací“. International Journal of Fertility and Menopausal Studies . 40 (4): 207–23. PMID  8520623 .
  • Maier WE, Herman JR (srpen 2001). „Farmakologie a toxikologie ethinylestradiolu a norethindronacetátu u pokusných zvířat“. Regulační toxikologie a farmakologie . 34 (1): 53–61. doi : 10.1006/rtph.2001.1483 . PMID  11502156 .
  • Riis BJ, Lehmann HJ, Christiansen C (říjen 2002). "Norethisteron acetát v kombinaci s estrogenem: účinky na kostru a další orgány. Přehled". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 187 (4): 1101–16. doi : 10,1067/mob.2002.122852 . PMID  12389012 .
  • Draper BH, Morroni C, Hoffman M, Smit J, Beksinska M, Hapgood J, Van der Merwe L (červenec 2006). „Depot medroxyprogesteron versus norethisteron oenanthate pro dlouhodobě působící gestagenní antikoncepci“. Cochraneova databáze systematických recenzí (3): CD005214. doi : 10,1002/14651858.CD005214.pub2 . PMID  16856087 .
  • Kuhl H, Wiegratz I (srpen 2007). "Mohou být deriváty 19-nortestosteronu aromatizovány v játrech dospělých lidí? Existují nějaké klinické důsledky?". Klimakterický . 10 (4): 344–53. doi : 10,1080/13697130701380434 . PMID  17653961 . S2CID  20759583 .
  • Casey CL, Murray CA (2008). „Aktualizace HT: reflektor kombinované terapie estradiol/norethindron acetát“ . Klinické intervence ve stárnutí . 3 (1): 9–16. doi : 10,2147/cia.s1663 . PMC  2544373 . PMID  18488874 .
  • Paulen ME, Curtis KM (říjen 2009). „Kdy může žena mít opakované injekční přípravky obsahující pouze gestagen-depotní medroxyprogesteron acetát nebo norethisteron enantát?“. Antikoncepce . 80 (4): 391–408. doi : 10,1016/j . antikoncepce.2009.03.023 . PMID  19751863 .
  • Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (červen 2012). „Hormonální profil norethindronacetátu: odůvodnění doplňkové terapie hormonálními agonisty uvolňujícími gonadotropiny u žen s endometriózou“. Reprodukční vědy . 19 (6): 563–71. doi : 10,1177/1933719112438061 . PMID  22457429 . S2CID  2882899 .

externí odkazy

  • „Norethindrone“ . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.