Osteopetróza - Osteopetrosis

Dospělá osteopetróza (Albers-Schönbergova choroba)
X-ray z pánve pacienta s osteopetrózu, dospělých nástup forma (Albers-Schönberg onemocnění). Všimněte si hustého vzhledu
Specialita	Lékařská genetika

Osteopetróza , doslova „kamenná kost“, známá také jako mramorová kostní choroba nebo Albers-Schönbergova choroba, je extrémně vzácná dědičná porucha, při níž kosti tvrdnou a stávají se hustšími , na rozdíl od běžnějších stavů, jako je osteoporóza , kdy jsou kosti méně husté a křehčí, neboli osteomalacie , u kterých kosti měknou. Osteopetróza může způsobit, že se kosti rozpustí a zlomí.

Je to jedna z dědičných příčin osteosklerózy . Je považován za prototyp osteosklerotických dysplazií. Příčinou onemocnění se rozumí špatně fungující osteoklasty a jejich neschopnost resorbovat kost. Přestože je lidská osteopetróza heterogenní poruchou zahrnující různé molekulární léze a řadu klinických znaků, všechny formy sdílejí jeden patogenní nexus v osteoklastech. Přesné molekulární defekty nebo umístění probíhajících mutací nejsou známy. Osteopetróza byla poprvé popsána v roce 1903 německým radiologem Albersem-Schönbergem .

Příznaky a symptomy

Navzdory této nadměrné tvorbě kostí mají lidé s osteopetrózou kosti, které jsou křehčí než obvykle. Mírná osteopetróza nemusí způsobovat žádné příznaky a nepředstavuje žádné problémy.

Závažné formy však mohou mít za následek následující:

• Zastavený růst , deformace a zvýšená pravděpodobnost zlomenin
• Pacienti trpí anémií, opakujícími se infekcemi a hepatosplenomegalií v důsledku expanze kosti vedoucí ke zúžení kostní dřeně a extramedulární hematopoéze
• Může to také vést ke slepotě , paralýze obličeje a hluchotě v důsledku zvýšeného tlaku vyvíjeného na nervy extra kostí
• Abnormální morfologie kortikální kosti
• Abnormální forma těl obratlů
• Abnormalita regulace teploty
• Abnormalita žeber
• Abnormalita morfologie vertebrální epifýzy
• Bolest kostí
• Ochrnutí hlavových nervů
• Kraniosynostóza
• Porucha sluchu
• Hypokalcémie

Porovnání kostní patologie

Pohled mluvit Upravit Stav	Vápník	Fosfát	Alkalická fosfatáza	Parathormon	Komentáře
Osteopenie	nedotčeno	nedotčeno	normální	nedotčeno	snížená kostní hmota
Osteopetróza	nedotčeno	nedotčeno	zvýšené	nedotčeno	husté husté kosti známé také jako mramorová kost
Osteomalacie a rachita	snížil	snížil	zvýšené	zvýšené	měkké kosti
Osteitis fibrosa cystica	zvýšené	snížil	zvýšené	zvýšené	hnědé nádory
Pagetova choroba kostí	nedotčeno	nedotčeno	variabilní (v závislosti na stádiu onemocnění)	nedotčeno	abnormální kostní architektura

Maligní infantilní osteopetróza

Autosomálně recesivní osteopetróza (ARO), také známá jako maligní infantilní osteopetróza nebo infantilní maligní osteopetróza (IMO), je vzácný typ kosterní dysplazie charakterizovaný výrazným radiografickým obrazem celkové zvýšené hustoty kostí se zásadním postižením medulární části. Infantilní osteopetróza se obvykle projevuje v kojeneckém věku. Diagnóza je v zásadě založena na klinickém a radiografickém hodnocení, potvrzeném případně genovou analýzou. V důsledku obliterace dřeňového kanálu a kostní expanze může dojít k vážné pancytopenii , kompresi hlavového nervu a patologickým zlomeninám. Prognóza je špatná pokud se neléčí. Mezi klasické radiografické rysy patří vzhled endobonu nebo „kosti v kosti“ v páteři, pánvi a proximální femuře, horních končetinách a krátkých tubulárních kostech ruky. Kromě toho existuje deformita Erlenmeyerovy baňky typu 2, která je charakterizována absencí normálního diafyziálního metafyzického modelování distální femury s abnormálním radiografickým vzhledem trabekulární kosti a střídavými radiolucentními metafyzárními pásy.

Přesná a včasná diagnostika infantilní osteopetrózy je důležitá pro zvládnutí komplikací, genetické poradenství a včasné zavedení vhodné léčby, konkrétně transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), která nabízí uspokojivou léčebnou modalitu pro značné procento infantilní osteopetrózy. Zlepšení radiografických kostních lézí po HSCT u infantilní osteopetrózy bylo navrženo jako důležitý indikátor úspěchu terapie. Několik publikací s omezenými účastníky studie prokázalo vyřešení kosterní radiografické patologie po HSCT.

Osteopetróza dospělých

Autosomálně dominantní osteopetróza (ADO) je také známá jako Albers-Schonbergova choroba . Většina neví, že mají tuto poruchu, protože většina jedinců nevykazuje žádné příznaky. Ty, které vykazují příznaky, však budou mít obvykle zakřivení páteře ( skolióza ) a mnohočetné zlomeniny kostí. Existují dva typy dospělé osteopetrózy založené na radiografických, biochemických a klinických vlastnostech.

Charakteristický	Typ I	Typ II
Skleróza lebky	Výrazná skleróza hlavně klenby	Skleróza hlavně baze
Páteř	Nevykazuje známky sklerózy	Ukazuje sendvičový vzhled
Pánev	Žádné endobony	Ukazuje endobones v pánvi
Riziko zlomeniny	Nízký	Vysoký
Fosforečnan sérový	Normální	Velmi vysoko

Mnoho pacientů bude mít bolesti kostí. Defekty jsou velmi časté a zahrnují neuropatie způsobené zachycením kraniálních nervů , osteoartritidou a syndromem karpálního tunelu. Asi 40% pacientů bude mít opakující se zlomeniny kostí. 10% pacientů bude mít osteomyelitidu z čelist .

Příčiny

Různé typy osteopetrózy jsou způsobeny genetickými změnami (mutacemi) v jednom z nejméně deseti genů. Rodič nemůže udělat nic před, během nebo po těhotenství, aby způsobil osteopetrózu u dítěte.

Geny spojené s osteopetrózou se podílejí na vývoji a/nebo funkci osteoklastů, buněk, které rozkládají kostní tkáň, když je stará kost nahrazována novou kostí (přestavba kosti). Tento proces je nezbytný k udržení silných a zdravých kostí. Mutace v těchto genech mohou vést k abnormálním osteoklastům nebo k příliš malému počtu osteoklastů . Pokud k tomu dojde, nelze starou kost rozložit, protože se tvoří nová kost, takže kosti jsou příliš husté a náchylné k lámání.

• Mutace v genu CLCN7 způsobují většinu případů autozomálně dominantní osteopetrózy, 10–15% případů autozomálně recesivní osteopetrózy (nejtěžší forma) a všechny známé případy intermediární autozomální osteopetrózy.
• Mutace v genu TCIRG1 způsobují asi 50% případů autozomálně recesivní osteopetrózy.
• Mutace v genu IKBKG způsobují osteopetrózu spojenou s X.
• Mutace v jiných genech jsou méně častou příčinou osteopetrózy.
• U asi 30% procent postižených lidí není příčina známa.

Za normálních okolností je růst kostí rovnováhou mezi osteoblasty (buňky, které vytvářejí kostní tkáň) a osteoklasty (buňky, které ničí kostní tkáň). U pacientů trpících osteopetrózou je nedostatek osteoklastů, což znamená, že se resorbuje příliš málo kosti, což vede k vytvoření příliš velkého množství kosti.

Genová variace

název	OMIM	Gen
OPTA1	607634	Receptor LRP5
OPTA2	166600	Chloridový kanál CLCN7
OPTB1	259700	TCIRG1 ATPázy
OPTB2	259710	RANKL
OPTB3	259730	CA2 ( renální tubulární acidóza )
OPTB4	611490	Chloridový kanál CLCN7
OPTB5	259720	OSTM1 ubiquitin ligázy
OPTB6	611497	Adaptérový protein PLEKHM1
OPTB7	612301	TNFRSF11A (RANK receptor)

Mechanismy

Normálního růstu kostí je dosaženo rovnováhou mezi tvorbou kostí osteoblasty a kostní resorpcí (rozpadem kostní matrice) osteoklasty . Při osteopetróze může být počet osteoklastů snížen, normální nebo zvýšen. Nejdůležitější je, že dysfunkce osteoklastů zprostředkovává patogenezi tohoto onemocnění.

Osteopetróza je způsobena podkladovými mutacemi, které interferují s acidifikací resorpční jámy osteoklastů , například v důsledku nedostatku enzymu karboanhydrázy kódovaného genem CA2 . Osteoklasty pro produkci protonů vyžadují karboanhydrázu . Bez tohoto enzymu je čerpání vodíkových iontů inhibováno a resorpce kosti osteoklasty je vadná, protože k disociaci hydroxyapatitu vápenatého z kostní matrice je zapotřebí kyselého prostředí . Protože resorpce kosti selže, zatímco tvorba kosti pokračuje, vzniká nadměrná kost.

Mutace v nejméně devíti genech způsobují různé typy osteopetrózy. Mutace v genu CLCN7 jsou zodpovědné za přibližně 75 procent případů autozomálně dominantní osteopetrózy, 10 až 15 procent případů autozomálně recesivní osteopetrózy a všechny známé případy intermediární autozomální osteopetrózy. Genové mutace TCIRG1 způsobují asi 50 procent případů autozomálně recesivní osteopetrózy. Mutace v jiných genech jsou méně častou příčinou autozomálně dominantních a autozomálně recesivních forem poruchy. X-vázaná typ osteopetrózu, OL-EDA-ID, vyplývá z mutací v IKBKG genu. U asi 30 procent všech případů osteopetrózy není příčina stavu známa.

Geny spojené s osteopetrózou se podílejí na tvorbě, vývoji a funkci specializovaných buněk nazývaných osteoklasty . Tyto buňky rozkládají kostní tkáň během remodelace kosti, což je normální proces, při kterém se stará kost odstraní a vytvoří se nová kost, která ji nahradí. Kosti se neustále předělávají a proces je pečlivě kontrolován, aby kosti zůstaly silné a zdravé.

Mutace v kterémkoli z genů spojených s osteopetrózou vedou k abnormálním nebo chybějícím osteoklastům . Bez funkčních osteoklastů se stará kost nerozkládá, protože se tvoří nová kost. V důsledku toho se kosti v celé kostře stávají neobvykle hustými. Kosti jsou také strukturálně abnormální, takže jsou náchylné ke zlomeninám. Tyto problémy s remodelací kostí jsou základem všech hlavních rysů osteopetrózy.

Diagnóza

Diferenciální diagnostika osteopetrózy zahrnuje další poruchy, které způsobují osteosklerózu . Představují širokou škálu poruch s klinicky a radiologicky odlišnými projevy. Mezi diferenciální diagnostiku patří dědičné ostoesklerotické dysplázie jako; neuropatické infantilní osteopetróza, infantilní osteopetróza s renální tubulární acidózy, infantilní osteopetróza s imunodeficitem, infantilní osteopetróza s syndrom adheze leukocytů (LAD-III), pyknodysostóza (osteopetróza ACRO-osteolytica), osteopoikilosis ( Buschke-Ollendorff syndrom ), osteopathia striata s lebeční sklerózou , smíšené sklerotizující skeletální dysplazie , progresivní diafyzární dysplazie ( Camurati – Engelmannova choroba ), sklerotizující skeletální dysplazie související s SOST . Diferenciální diagnostika kromě toho zahrnuje získané stavy, které indukují osteosklerózu, jako jsou osteosklerotické metastázy, zejména karcinomy prostaty a prsu, Pagetova choroba kostí , myelofibróza (primární porucha nebo sekundární intoxikace nebo malignita), Erdheim-Chesterova choroba, osteosklerotizující typy osteomyelitidy , srpkovitá anémie , hypervitaminóza D a hypoparatyreóza .

Léčba

Jednalo se o 1. genetické onemocnění léčené transplantací krvetvorných kmenových buněk (osteoklasty jsou odvozeny z hematopoetických prekurzorů). Neexistuje žádný lék, ačkoli v klinických studiích se zkoumá léčebná terapie s transplantací kostní dřeně . Věří se, že zdravá dřeň poskytne postiženému buňky, ze kterých se vyvinou osteoklasty. Pokud se vyskytnou komplikace u dětí, pacienti mohou být léčeni vitaminem D . Gama interferon byl také prokázán jako účinný a může být spojen s vitamínem D. Erytropoetin byl použit k léčbě jakékoli přidružené anémie . Kortikosteroidy mohou zmírnit jak anémii, tak stimulovat resorpci kosti. Zlomeniny a osteomyelitidu lze léčit jako obvykle. Léčba osteopetrózy závisí na konkrétních přítomných příznacích a závažnosti každé osoby. Proto je třeba možnosti léčby hodnotit individuálně. Nutriční podpora je důležitá pro zlepšení růstu a také zvyšuje schopnost reagovat na jiné možnosti léčby. Vápník deficitní strava byla přínosná pro některé postižených lidí.

Léčba je nezbytná pro infantilní formu:

• Zdá se, že vitamín D ( kalcitriol ) stimuluje spící osteoklasty, které stimulují resorpci kosti
• Gama interferon může mít dlouhodobé výhody. Zlepšuje funkci bílých krvinek (což vede k menšímu počtu infekcí), snižuje objem kostí a zvyšuje objem kostní dřeně.
• Erythropoietin lze použít k anémii a kortikosteroidy lze použít k anémii a ke stimulaci kostní resorpce.

Transplantace kostní dřeně (BMT) zlepšuje některé případy závažné, infantilní osteopetrózy spojené se selháním kostní dřeně a nabízí nejlepší šance na dlouhodobější přežití u jedinců s tímto typem.

U dětské (dětské) osteopetrózy je někdy nutná operace kvůli zlomeninám. Osteopetróza dospělých obvykle nevyžaduje léčbu, ale komplikace stavu mohou vyžadovat intervenci. Chirurgie může být nutná z estetických nebo funkčních důvodů (jako jsou vícečetné zlomeniny, deformace a ztráta funkce) nebo u závažných degenerativních onemocnění kloubů.

Prognóza

Dlouhodobý výhled pro lidi s osteopetrózou závisí na podtypu a závažnosti stavu u každé osoby. Těžké infantilní formy osteopetrózy jsou spojeny se zkrácenou délkou života, přičemž většina neléčených dětí nepřežila první desetiletí. Zdá se, že transplantace kostní dřeně vyléčila některé děti s časným nástupem onemocnění. Dlouhodobá prognóza po transplantaci však není známa. U osob s nástupem v dětství nebo dospívání závisí účinek stavu na konkrétních příznacích (včetně toho, jak křehké jsou kosti a jak velká je bolest). Průměrná délka života u dospělých je normální.

Prevalence

Ve Spojených státech se každoročně narodí přibližně osm až 40 dětí s maligním infantilním typem osteopetrózy. Jeden z každých 100 000 až 500 000 jedinců se narodí s touto formou osteopetrózy. Vyšší sazby byly zjištěny v Dánsku a Kostarice . Muži a ženy jsou postiženi ve stejném počtu.

Dospělý typ osteopetrózy postihuje asi 1250 jedinců ve Spojených státech. Jeden z každých 200 000 jedinců je postižen dospělým typem osteopetrózy. Vyšší sazby byly zjištěny v Brazílii . Muži a ženy jsou postiženi ve stejném počtu.

Osteopetrózy ovlivňuje jeden novorozenec ze všech 20.000 až 250.000 celém světě, ale šance jsou mnohem vyšší v ruském regionu Čuvašská (1 z každých 3,500-4,000 novorozenců) v důsledku genetických vlastností těchto lidí Chuvash .

Nedávný výzkum

Nedávný výzkum ukázal, že systematické podávání RANKL po dobu 1 měsíce myším Rankl (-/-), které se velmi podobají lidskému onemocnění, výrazně zlepšilo fenotyp kosti a má příznivé účinky na kostní dřeň, slezinu a brzlík; závažné nežádoucí účinky vznikají pouze tehdy, jsou -li myši zjevně nadměrně léčeny. Celkově poskytuje důkaz, že farmakologické podávání RANKL představuje vhodnou možnost léčby pro pacienty s ARO s deficitem RANKL, která má být validována v pilotní klinické studii.

• Interferon gama-1b je schválen FDA ke zpoždění doby do progrese onemocnění u pacientů s těžkou, maligní osteopetrózou.

Pozoruhodné případy

• Laurel Burch
• Lil Bub

Reference

Bibliografie

externí odkazy

Klasifikace	D ICD - 10 : Q78.2 ICD - 9 -CM : 756,52 OMIM : 166600 259700 MeSH : D010022 DiseasesDB : 9377
Externí zdroje	eMedicine : med/1692 Pacient UK : Osteopetróza