Ouabain - Ouabain

Ouabain
Ouabain.svg
Klinické údaje
Obchodní názvy Strodival
AHFS / Drugs.com Mezinárodní názvy léčiv
ATC kód
Identifikátory
  • 1β, 3β, 5β, 11α, 14,19-hexahydroxycard-20 (22) -enolid 3- (6-deoxy-α-L-mannopyranoside)
    NEBO
    4-[(1 R , 3 S , 5 S , 8 R , 9 S , 10 R , 11 R , 13 R , 14 S , 17 R ) -1,5,11,14-tetrahydroxy-10-
    (hydroxymethyl) -13-methyl-3-(( 2R , 3R , 4 R , 5 R , 6 S ) -3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2 H -
    pyran-2-yloxy) hexadekahydro-1 H -cyklopenta [ ] fenanthren-17-yl] furan-2 (5 H )-jeden
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
PDB ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,010,128 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 29 H 44 O 12
Molární hmotnost 584,659  g · mol −1
3D model ( JSmol )
  • O = C \ 1OC/C (= C/1) [C H] 2CC [C@] 6 (O) [C] 2 (C) C [C@H] (O) [C H ] 4 [CH] 6CC [C] 5 (O) C [C@H] (O [C@H] 3O [C H] ([C@H] (O) [C@ H] (O) [CH] 30) C) C [C@H] (O) [C@] 45CO
  • InChI = 1S/C29H44O12/c1-13-22 (34) 23 (35) 24 (36) 25 (40-13) 41-15-8-19 (32) 28 (12-30) 21-17 (3- 5-27 (28,37) 9-15) 29 (38) 6-4-16 (14-7-20 (33) 39-11-14) 26 (29,2) 10-18 (21) 31/ h7,13,15-19,21-25,30-32,34-38H, 3-6,8-12H2,1-2H3/t13-, 15-, 16+, 17+, 18+, 19+, 21+, 22-, 23+, 24+, 25-, 26+, 27-, 28+, 29-/m0/s1 šekY
  • Klíč: LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N šekY
  (ověřit)
k-Strophanthin

Ouabainu / w ɑː b ɑː ɪ n / nebo / w ɑː b n , w æ - / (od somálského waabaayo , "šipka jed" přes francouzské ouabaïo ), také známý jako g-strophanthin , je rostlinného původu toxické látky který byl tradičně používán jako šípový jed ve východní Africe jak pro lov, tak pro válčení. Ouabain je srdeční glykosid a v nižších dávkách může být lékařsky použit k léčbě hypotenze a některých arytmií. Působí tak, že inhibuje Na/K-ATPázu , známou také jako sodno-draselné iontové čerpadlo. U některých druhů, zejména u některých druhů býložravců a hmyzu, však byly pozorovány adaptace na alfa-podjednotku Na+/K+-ATPázy prostřednictvím substitucí aminokyselin, které vedly k rezistenci na toxiny.

Je klasifikován jako extrémně nebezpečná látka ve Spojených státech, jak je definováno v § 302 amerického zákona o nouzovém plánování a zákonu Společenství o právu vědět (42 USC 11002), a podléhá přísným požadavkům na hlášení ze strany zařízení, která vyrábějí, skladují, nebo jej použijte ve značném množství.

Prameny

Ouabain lze nalézt v kořenech, stoncích, listech a semenech rostlin Acokanthera schimperi a Strophanthus gratus , které pocházejí z východní Afriky.

Rostlina Acokanthera schimperi .
Rostlina Strophanthus gratus .

Mechanismus účinku

Ouabain je srdeční glykosid, který působí inhibicí sodno-draselné iontové pumpy Na + /K + –ATPase (ale není selektivní). Jakmile se ouabain naváže na tento enzym, enzym přestane fungovat, což vede ke zvýšení intracelulárního sodíku. Toto zvýšení intracelulárního sodíku snižuje aktivitu výměníku sodíku a vápníku (NCX), který pumpuje jeden iont vápníku z buňky a tři ionty sodíku do buňky po jejich koncentračním gradientu. Snížení koncentračního gradientu sodíku do buňky, ke kterému dochází při inhibici Na/K-ATPázy, proto snižuje schopnost NCX fungovat. To zase zvyšuje intracelulární vápník. To má za následek vyšší srdeční kontraktilitu a zvýšení srdečního vagového tónu . Změna iontových gradientů způsobená ouabainem může také ovlivnit membránové napětí buňky a vést k srdeční arytmii.

Příznaky

Předávkování ouabainem lze zjistit přítomností následujících příznaků: rychlé záškuby svalstva krku a hrudníku, dechová tíseň, zvýšený a nepravidelný srdeční tep, zvýšení krevního tlaku, křeče, sípání, cvakání a chrčení. Smrt je způsobena srdeční zástavou.

Toxikologie

Ouabain je vysoce toxická sloučenina s LD 50 5 mg/kg při orálním podání hlodavcům. Ouabain má však nízkou biologickou dostupnost a špatně se vstřebává z trávicího traktu, protože se zničí tolik orální dávky. Intravenózní podání vede k vyšším dostupným koncentracím a bylo prokázáno, že snižuje LD 50 na 2,2 mg/kg, také u hlodavců. Po intravenózním podání nastává účinek u člověka během 2–10 minut, přičemž maximální účinek trvá 1,5 hodiny.

Ouabain je eliminován renální exkrecí, do značné míry nezměněn.

Biologické účinky

Endogenní ouabain

V roce 1991 byl v lidském oběhu poprvé objeven specifický vysoce afinitní inhibitor sodíkové pumpy k nerozeznání od ouabainu, který byl navržen jako jeden z potenciálních mediátorů dlouhodobého krevního tlaku a zvýšené exkrece soli po nasycení solí a objemu. Toto činidlo bylo inhibitorem sodíkové pumpy, která fungovala podobně jako digitalis . Řada analytických technik vedla k závěru, že tato cirkulující molekula je ouabain a že lidé ji produkují jako endogenní hormon. Velká část vědecké komunity souhlasila s tím, že tento inhibitor byl endogenní ouabain a že existují pádné důkazy, které naznačují, že byl syntetizován v nadledvinách . Jedna raná spekulativní interpretace analytických dat vedla k návrhu, že endogenní ouabain mohl být 11 epimer, tj. Izomer rostlinného ouabainu. Tato možnost však byla vyloučena různými metodami, včetně syntézy 11 epimerů a prokázání, že má jiné chromatografické chování než ouabain. Kriticky byla primární pozorování týkající se identifikace ouabainu u savců opakována a potvrzena pomocí různých zdrojů tkáně na třech různých kontinentech pomocí pokročilých analytických metod, které jsou shrnuty jinde

Navzdory rozsáhlému analytickému potvrzení někteří zpochybňovali, zda tato endogenní látka je či není ouabain. Argumenty byly založeny méně na přísných analytických datech, ale spíše na skutečnosti, že imunotesty nejsou ani zcela specifické, ani spolehlivé. Proto bylo navrženo, že některé testy na endogenní ouabain detekovaly jiné sloučeniny nebo vůbec nezjistily ouabain. Navíc bylo navrženo, že ramnóza, L-cukrová složka ouabainu, nemůže být syntetizována v těle navzdory publikovaným údajům o opaku. Ještě dalším argumentem proti existenci endogenního ouabainu byl nedostatečný účinek rostafuroxinu (antagonisty ouabainového receptoru první generace) na krevní tlak v neselektované populaci hypertoniků.

Lékařské využití

Ačkoli ouabain již není schválen pro použití v USA, ve Francii a Německu, intravenózní ouabain má dlouhou historii v léčbě srdečního selhání a někteří nadále obhajují jeho použití intravenózně a orálně u anginy pectoris a infarktu myokardu navzdory jeho špatnému a variabilní absorpce. Pozitivní vlastnosti ouabainu týkající se profylaxe a léčby těchto dvou indikací jsou dokumentovány několika studiemi.

Použití ouabainu na zvířatech

Krysa africká chocholatá si na chlupy namaže toxiny

Africký chocholatý krysa ( Lophiomys imhausi ) má širokou, bílé okrajem pás chloupků rozloze žlázového kůže na boku. Když je zvíře ohroženo nebo vzrušeno, hříva na zádech se vztyčí a tento bok se rozdělí, čímž se odhalí žláznatá oblast. Chloupky v této boční oblasti jsou vysoce specializované; na špičkách jsou jako obyčejné vlasy, ale jinak jsou houbovité, vláknité a savé. O kryse je známo, že záměrně žvýká kořeny a kůru jedovatého šípu ( Acokanthera schimperi ), který obsahuje ouabain . Poté, co krysa žvýká strom, místo polykání jedu si výsledný žvýkačku připálí na specializované boční chloupky, které jsou uzpůsobeny tak, aby absorbovaly jedovatou směs. Vytváří tím obranný mechanismus, který může znechutit nebo dokonce zabít dravce, kteří se ho pokoušejí kousnout.

Syntéza

Celkové syntézy ouabainu bylo dosaženo v roce 2008 laboratoří Deslongchamps v Kanadě. Byla syntetizována za předpokladu, že polyaniontová cyklizace (dvojitá Michaelova adice následovaná aldolovou kondenzací ) umožní přístup k tetracyklickému meziproduktu s požadovanou funkčností. Následující obrázek ukazuje klíčové kroky při syntéze ouabainu.

Klíčové kroky při syntéze ouabainu.

Při jejich syntéze Zhang et al. z laboratoře Deslongchamps zkondenzoval cyklohexenon A s Nazarovovou náhražkou B ve dvojité Michaelově adici za vzniku tříkolky C. V uvedené poloze byl C redukován na aldehyd a alkoholová skupina byla chráněna p-methoxybenzyletherem (PMB) za vzniku aldolu prekurzor potřebný k produkci D. Po několika krocích byl vyroben meziprodukt E. E obsahoval všechny požadované funkce a stereochemii potřebnou k výrobě ouabainu. Struktura E byla potvrzena porovnáním s degradačním produktem ouabainu. Methylace E, katalyzovaná rhodiem, produkovala F. Dehydroxylace a selektivní oxidace sekundární hydroxylové skupiny F produkovaly G. G reagovalo s trifenylfosforanylidenketenem a esterové vazby v G byly hydrolyzovány za vzniku ouabageninu, prekurzoru ouabainu. Glykosylace z ouabagenin s rhamnózou vyrábí ouabainu.

Dějiny

Afrika

O jedech pocházejících z rostlin Acokanthera je známo, že se v Africe používaly již ve 3. století před naším letopočtem, kdy Theophrastus hlásil toxickou látku, kterou by Etiopané rozmazali svými šípy. Jedy odvozené z tohoto rodu rostlin byly používány po celé východní Africe, typicky jako šípové jedy pro lov a válčení. Zejména Acokanthera schimperi vykazuje velmi velké množství ouabainu, který by Keňané, Tanzaniejci, Rwanďané, Etiopané a Somálci používali jako šípový jed.

Jed byl získán z větví a listů rostliny jejich varem na ohni. Šipky by pak byly ponořeny do koncentrované černé dehtové šťávy, která se vytvořila. Často byly do extraktu ouabainu přimíchány i některé magické přísady, aby jed fungoval podle přání lovce. V Keni by výrobci jedů Giriama a Langulu přidali do směsi jedů slona, ​​aby usnadnili pronásledování své kořisti. Všimli si, že sloní rejsek bude vždy běžet přímo vpřed nebo sledovat přímou cestu, a mysleli si, že tyto vlastnosti budou přeneseny na jed. Předpokládalo se, že jedovatý šíp vyrobený tímto rejskem způsobí, že se ulovené zvíře bude chovat jako rejsek a poběží přímou cestou. Ve Rwandě, příslušníci kmene Nyambo, známých také jako tvůrci jedových šípů, sklízejí rostliny Aconkathera podle toho, kolik mrtvých hmyzu se pod nimi nachází - více mrtvého hmyzu pod keřem indikujícím vyšší účinnost jedu.

Ačkoli ouabain byl používán jako šípový jed primárně pro lov, byl také používán během bitvy. Jeden příklad toho se stal během bitvy proti Portugalcům, kteří zaútočili na Mombasu v roce 1505. Portugalské záznamy naznačovaly, že si na otrávené šípy hodně vytrpěli.

Evropa

Evropská imperiální expanze a průzkum do Afriky se překrývaly se vzestupem evropského farmaceutického průmyslu na konci devatenáctého století. Britští vojáci byli terčem šípů otrávených extrakty různých druhů Strophanthus . Byli obeznámeni se smrtícími vlastnostmi těchto rostlin a přinesli vzorky zpět do Evropy. V této době rostl zájem o rostlinu. Bylo známo, že ouabain je srdeční jed, ale spekulovalo se o jeho potenciálním lékařském využití.

V roce 1882 byl ouabain z rostliny poprvé izolován francouzským chemikem Léon-Albertem Arnaudem jako amorfní látka, kterou identifikoval jako glykosid . Ouabain byl považován za možnou léčbu určitých srdečních stavů.

Viz také

Reference

externí odkazy

  • TANZ RD (1964). „Účinek Ouabainu na srdeční sval léčený reserpinem a dichlorisoproterenolem“. J Pharmacol Exp Ther . 144 (2): 205–13. PMID  14183432 .


  1. ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safaa; Wagschal, Věra; Agrawal, Anurag A. (2012-08-07). „Celospolečenská konvergentní evoluce v adaptaci hmyzu na toxické kardenolidy substitucemi v Na, K-ATPáze“ . Sborník Národní akademie věd . 109 (32): 13040–13045. doi : 10,1073/pnas.1202111109 . ISSN  0027-8424 . PMC  3420205 . PMID  22826239 .