Anémie z nedostatku vitaminu B 12 -Vitamin B12 deficiency anemia

Anémie z nedostatku vitaminu B 12
Ostatní jména Perniciózní anémie, Biermerova anémie, Addisonova anémie, Addison – Biermerova anémie
Metaplastická atrofická gastritida - tělo - chromogranin A - střední mag.jpg
Mikrofotografie zobrazující nodulární hyperplazii buněk podobnou enterochromafinovým buňkám, jak bylo prokázáno při imunoznačení chromograninem A , v těle žaludku . Parietální buňky nejsou zřejmé. Tyto změny jsou v souladu s autoimunitní metaplastickou atrofickou gastritidou, histologickým korelátem anémie z nedostatku vitaminu B 12 .
Specialita Hematologie
Příznaky Pocit únavy, dušnost , bledá kůže, necitlivost rukou a nohou, špatné reflexy , zmatenost
Obvyklý nástup > 60 let
Příčiny Nedostatek vitaminu B 12
Diagnostická metoda Krevní testy , testy kostní dřeně
Léčba Vitamin B 12 pilulek nebo injekcí
Prognóza S léčbou normální život
Frekvence 1 na 1000 lidí

Anémie z nedostatku vitaminu B 12 , jejíž typem je perniciózní anémie ( PA ), je onemocnění, při kterém se kvůli nedostatku vitaminu B 12 nevytváří dostatek červených krvinek . Nejčastějším počátečním příznakem je pocit únavy a slabosti . Mezi další příznaky může patřit dušnost , bledá kůže, pocit na omdlení (točení hlavy), bolest na hrudi, zrychlený srdeční tep , necitlivost rukou a nohou, špatná rovnováha, častý pokles krevního tlaku , ztráta chuti k jídlu, hladkost červený jazyk, špatné reflexy a v těžkých případech dokonce deprese a zmatenost. Bez léčby mohou být některé z těchto problémů trvalé.

Perniciózní anémie se týká anémie, která je důsledkem nedostatku vitaminu B12. Nedostatek vnitřního faktoru je nejčastěji způsoben autoimunitním útokem na buňky, které jej vytvářejí v žaludku . Může se také objevit po chirurgickém odstranění části žaludku nebo v důsledku dědičné poruchy. Mezi další příčiny nízkého obsahu vitaminu B 12 patří nedostatečný dietní příjem (což může být ve veganské stravě rizikem ), celiakie nebo infekce tasemnicí . Při podezření je diagnóza stanovena krví a příležitostně testy kostní dřeně. Krevní testy mohou ukázat méně, ale větší počet červených krvinek , nízký počet mladých červených krvinek , nízké hladiny vitaminu B 12 a protilátek proti vnitřnímu faktoru.

Perniciózní anémii lze léčit injekcemi vitaminu B 12 . Pokud jsou příznaky závažné, zpočátku se obvykle doporučují injekce. Pro ty, kteří mají potíže s polykáním pilulek, je k dispozici nosní sprej. Léčba je často celoživotní.

Perniciózní anémie způsobená autoimunitními problémy se vyskytuje asi u jednoho z 1000 lidí. Mezi osobami staršími 60 let má tento stav asi 2%. Častěji postihuje lidi severoevropského původu. Ženy jsou častěji postiženy než muži. Při správné léčbě většina lidí žije normální život. Vzhledem k vyššímu riziku rakoviny žaludku by měli být pravidelně vyšetřováni lidé s perniciózní anémií. První jasný popis vytvořil Thomas Addison v roce 1849. Termín „zhoubný“ znamená „smrtelný“ a tento termín se začal používat, protože před dostupností léčby byla nemoc často smrtelná.

Příznaky a symptomy

Progrese zhoubné anémie se objevuje pomalu. Může být obtížné rozpoznat příznaky, protože si můžete zvyknout na to, že se necítíte dobře. neléčený, může vést k neurologickým komplikacím a v závažných případech ke smrti. Mnoho příznaků a symptomů je způsobeno samotnou anémií, když je přítomna anémie. Příznaky mohou zahrnovat:

Ruka osoby s těžkou anémií (ruka vlevo na obrázku s prstenem) ve srovnání s rukou bez ruky (ruka vpravo)

V závažnějších nebo prodloužených případech perniciózní anémie; může vést k poškození nervů, což způsobuje neurologické komplikace, může zahrnovat:

Nejčastějším počátečním příznakem je pocit únavy a slabosti (obecně); anémie se může projevit řadou dalších běžných příznaků, včetně vředů v ústech, krvácení dásní, výrazu vyčerpání s bledými a dehydratovanými nebo popraskanými rty a tmavými kruhy kolem očí a také křehkými nehty. Protože PA ovlivňuje nervový systém, což způsobuje neurologické komplikace, příznaky mohou také zahrnovat ztrátu a změny reflexů, změny nálady, tinnitus, zhoršené močení, nestabilní chůzi, problémy s plodností, úzkost, psychózu a neobratnost. také se může objevit snížená chuť nebo vůně. Anémie může také vést k srdečním šelestům, změněnému krevnímu tlaku ( nízkému nebo vysokému ). Nedostatek se také může projevit poruchami štítné žlázy. V závažných případech může anémie způsobit známky městnavého srdečního selhání. Komplikací závažné chronické PA je subakutní kombinovaná degenerace míchy , která vede k distální smyslové ztrátě (zadní sloupec), chybějícímu kotníkovému reflexu, zvýšené reflexní reakci kolene a extenzorové plantární reakci. Kromě anémie mohou hematologické příznaky zahrnovat cytopenie , intramedulární hemolýzu a pseudotrombotickou mikroangiopatii. Perniciózní anémie může přispět ke zpoždění fyzického růstu u dětí a může být také příčinou zpoždění v pubertě u dospívajících.

Příčiny

Vitamín B 12 si lidské tělo nedokáže vyrobit a musí být přijímán ze stravy. Při konzumaci potravin obsahujících B 12 je vitamin obvykle vázán na bílkoviny a je uvolňován proteázami uvolňovanými slinivkou v tenkém střevě. Po jeho uvolnění je většina B 12 absorbována tělem v tenkém střevě ( ileum ) po vazbě na protein známý jako vnitřní faktor . Vnitřní faktor je produkován parietálních buněk z žaludeční sliznice (sliznice žaludku) a vnitřní faktor-B 12 komplex je absorbována cubilin receptory na ileu epiteliálních buňkách . PA je charakterizován nedostatkem B 12 způsobeným absencí vnitřního faktoru.

PA může být považována za konečnou fázi imunitní gastritidy , onemocnění charakterizovaného atrofií žaludku a přítomností protilátek proti parietálním buňkám a vnitřního faktoru. Specifická forma chronické gastritidy, gastritida typu A nebo atrofická tělesná gastritida, je vysoce spojena s PA. Tato autoimunitní porucha je lokalizována do těla žaludku, kde se nacházejí parietální buňky. Protilátky proti vnitřnímu faktoru a parietálním buňkám způsobují destrukci oxyntické žaludeční sliznice, ve které jsou umístěny parietální buňky, což vede k následné ztrátě syntézy vnitřního faktoru. Bez vnitřního faktoru již ileum nemůže absorbovat B 12 .

Ačkoli přesná role infekce Helicobacter pylori u PA zůstává kontroverzní, důkazy naznačují, že H. pylori se podílí na patogenezi onemocnění. Dlouhodobá infekce H. pylori může způsobit autoimunitu žaludku mechanismem známým jako molekulární mimikry . Protilátky produkované imunitním systémem mohou být zkříženě reaktivní a mohou se vázat jak na antigeny H. pylori, tak na antigeny nacházející se v žaludeční sliznici . Protilátky jsou produkovány aktivovanými B buňkami, které rozpoznávají jak patogeny, tak peptidy odvozené od sebe. Tyto autoantigeny Předpokládá se, že způsobí, že autoreaktivita jsou alfa a beta podjednotky H + / K + -ATPázy. Ve studii byl nedostatek B12 způsobený Helicobacter pylori pozitivně korelován s pozitivitou CagA a zánětlivou aktivitou žaludku, spíše než s atrofií žaludku.

Méně často mohou syndrom H. pylori a Zollinger-Ellison také způsobit formu neautomimunitní gastritidy, která může vést k perniciózní anémii.

K narušení absorpce B 12 může dojít také po odstranění žaludku ( gastrektomie ) nebo chirurgickém bypasse žaludku. Při těchto operacích se buď odstraní části žaludku, které produkují žaludeční sekreci, nebo se obejdou. To znamená, že vnitřní faktor, jakož i další faktory potřebné pro B 12 absorpci, nejsou k dispozici. Nedostatek B 12 po operaci žaludku se však obvykle nestává klinickým problémem. Je to pravděpodobně proto, že tělo ukládá B 12 let v hodnotě B 12 u pacientů s jaterní a žaludeční chirurgií jsou adekvátně doplněni vitamínem.

Ačkoli nebyly identifikovány žádné specifické geny citlivosti na PA, na onemocnění se pravděpodobně podílí genetický faktor. Perniciózní anémie se často vyskytuje ve spojení s jinými autoimunitními poruchami, což naznačuje, že příčinným faktorem mohou být běžné geny autoimunitní citlivosti. Navzdory tomu předchozí rodinné studie a kazuistiky zaměřené na PA naznačovaly, že existuje tendence zejména ke genetické dědičnosti PA a zdá se, že blízcí příbuzní pacientů s PA mají vyšší výskyt PA a souvisejících stavů PA. Kromě toho bylo dále uvedeno, že tvorba protilátek proti žaludečním buňkám byla stanovena autozomálně dominantním genem a přítomnost protilátek proti žaludečním buňkám nemusí nutně souviset s výskytem atrofické gastritidy související s PA.

Patofyziologie

Přestože zdravé tělo ukládá B 12 v játrech na tři až pět let , obvykle nezjištěná autoimunitní aktivita ve střevě člověka po delší časové období vede k vyčerpání B 12 a z toho vyplývající anémii. B 12 je enzymy vyžadován pro dvě reakce: konverzi methylmalonyl CoA na sukcinyl CoA a konverzi homocysteinu na methionin . V posledně uvedeném reakce je methylová skupina z 5-methyltetrahydrofolátu se přenese do homocysteinu vyrábět tetrahydrofolátu a methioninu. Tato reakce je katalyzována enzymem methionin-syntázy s B 12 jako esenciální kofaktor. Během nedostatku B 12 tato reakce nemůže pokračovat, což vede k akumulaci 5-methyltetrahydrofolátu. Tato akumulace vyčerpává ostatní typy folátu potřebné pro syntézu purinů a thymidylátů , které jsou nutné pro syntézu DNA. Inhibice replikace DNA ve zrání červených krvinek má za následek tvorbu velkých, křehkých megaloblastických erytrocytů . Předpokládá se, že neurologické aspekty onemocnění vyplývají z akumulace methylmalonyl CoA v důsledku požadavku B 12 jako kofaktoru enzymu methylmalonyl CoA mutázy.

Diagnóza

Imunofluorescenční barvicí vzor protilátek parietálních buněk žaludku na úseku žaludku

Perniciózní anémie je považována hlavně za autoimunitní poruchu, která poškozuje parietální buňky žaludku - protože vede ke snížené produkci vnitřního faktoru a zhoršené absorpci B -12 ; Avšak zhoubná anémie může mít také genetickou složku, která může potenciálně probíhat v rodinách. K perniciózní anémii může existovat podezření, když krevní obraz pacienta vykazuje velké, křehké, nezralé erytrocyty, známé jako megaloblasty . diagnóza perniciózní anémie Vyžaduje vyšetření krevního obrazu a krevní nátěr a tyto testy zahrnují:

  • Sérum vitamín B 12 ; sérové ​​hladiny se používají k detekci jeho nedostatku, ale nerozlišují jeho příčiny. hladinyvitaminu B 12 mohou být falešně vysoké nebo nízké a údaje o citlivosti a specificitě se velmi liší. Normální sérové ​​hladiny lze nalézt v případech nedostatku, kdejsou přítomny myeloproliferativní poruchy , onemocnění jater ,nedostatek transkobalaminu II nebo přemnožení střevních bakterií .
  • Vnitřní faktor a protilátky parietálních buněk ; Krev se kontroluje na protilátky proti IF a parietálním buňkám v žaludku. Přítomnost protilátek proti parietálním buňkám žaludku a IF je u PA běžná. Protilátky proti parietálním buňkám se nacházejí u jiných autoimunitních poruch a také až u 10% zdravých jedinců. Přibližně 85% pacientů s PA má protilátky proti parietálním buňkám, což znamená, že jsou citlivým markerem onemocnění. Protilátky proti vnitřnímu faktoru jsou mnohem méně citlivé než protilátky proti parietálním buňkám, ale jsou mnohem specifičtější. Nacházejí se asi u poloviny pacientů s PA a velmi zřídka se vyskytují u jiných poruch. Tyto testy protilátek mohou rozlišovat mezi PA a potravin B 12 malabsorpce.
  • Kyselina methylmalonová a/nebo homocystein ; vitamín B 12 hraje důležitou roli v metabolických procesech a buněčných funkcích. Jeho nedostatek proto vede k akumulaci některých metabolických produktů. Kyselina methylmalonová a/nebo homocystein jsou jedním z metabolických produktů, které lze měřit v krvi. protože zvýšení hladin obou pomáhá rozlišovat mezi nedostatkem vitaminu B 12 a nedostatkem kyseliny listové , protože v druhém případě se zvyšuje samotný homocystein.

Zvýšené hladiny gastrinu lze nalézt v přibližně 80–90% případů PA, ale lze je nalézt také u jiných forem gastritidy. Snížené hladiny pepsinogen I nebo sníženou Pepsinogen I Pepsinogen poměru II může být také zjištěno, i když tato zjištění jsou méně specifické pro PA a lze je nalézt v potravinářském-B 12 malabsorpce a další formy gastritidy.

Diagnóza atrofické gastritidy typu A by měla být potvrzena gastroskopií a postupnou biopsií. Asi 90% jedinců s PA má protilátky proti parietálním buňkám; pouze 50% všech jedinců v obecné populaci s těmito protilátkami má perniciózní anémii.

Při diferenciální diagnostice megaloblastické anémie je třeba vzít v úvahu jiné formy nedostatku vitaminu B 12 než PA . Například, B 12 s deficitem stav, který způsobuje, megaloblastická anémie a které mohou být zaměněny za klasické PA může být způsobena infekcí s tasemnice Diphyllobothrium latum , pravděpodobně v důsledku konkurence parazita s hostitel pro vitamin B 12 .

Klasický test pro PA, Schillingův test , se již příliš nepoužívá, protože jsou k dispozici efektivnější metody. Tento historický test sestával v prvním kroku z orální dávky radioaktivně značeného vitaminu B 12 , po níž následovala kvantifikace vitaminu v pacientově moči po dobu 24 hodin měřením radioaktivity . Druhý krok testu opakuje režim a postup prvního kroku s přidáním orálního vnitřního faktoru. Pacient s PA má nižší než normální množství vnitřního faktoru; přidání vnitřního faktoru ve druhém kroku tedy vede ke zvýšení absorpce vitaminu B 12 (nad základní linií stanovenou v prvním). Test Schilling odlišit PA od jiných forem B 12 deficitu, konkrétně z Imerslund-Grasbeck syndromu (IGS), což je vitamin B12 deficitem způsobené mutacemi v cubilin receptoru kobalaminu.

Léčba

Injekce hydroxokobalaminu usp (1000 mcg/ml) je čirý červený kapalný roztok hydroxokobalaminu, který je k dispozici ve 30ml vícedávkové lahvičce z hnědého skla zabalené v papírové krabičce. Zobrazeno je 500 mcg B-12 (jako 1/2 ccm) natažených do 0,5 ccm U-100 27 měřidla x 1/2 "inzulínové stříkačky, připravené pro subkutánní injekci.

Léčba PA se liší podle země a oblasti. Názory se různí ohledně účinnosti podávání (parenterální/orální), množství a časového intervalu dávek nebo forem vitaminu B 12 (např. Kyanokobalamin/hydroxokobalamin). K ověření proveditelnosti konkrétní terapeutické metody pro PA v klinické praxi jsou stále zapotřebí komplexnější studie. Trvalý lék na PA chybí, i když by se dalo očekávat , že doplnění B 12 povede k zastavení symptomů souvisejících s anémií, zastavení neurologického zhoršování a v případech, kdy neurologické problémy nejsou pokročilé, k obnovení neurologie a úplné a trvalé remisi všech symptomů, pokud je B 12 doplněn. Replikace B 12 může být provedena různými způsoby.

Intramuskulární injekce

Standardní léčbou PA byly intramuskulární injekce kobalaminu ve formě kyanokobalaminu (CN-Cbl), hydroxokobalaminu (OH-Cbl) nebo methylcobalaminu .

Orální dávky

Léčba vysokodávkovanou orální formou vitaminu B 12 1000 mcg (1 mg) se také jeví stejně účinná a levnější než parenterální forma.

Prognóza

Osoba s dobře léčenou PA může žít zdravý život. Neschopnost diagnostikovat a léčit včas však může mít za následek trvalé neurologické poškození, nadměrnou únavu, deprese, ztrátu paměti a další komplikace. V závažných případech mohou neurologické komplikace zhoubné anémie vést ke smrti - odtud název „ zhoubný “, což znamená smrtící.

Byla pozorována souvislost mezi perniciózní anémií a určitými typy rakoviny žaludku, ale příčinná souvislost nebyla prokázána.

Epidemiologie

Odhaduje se, že PA postihuje 0,1% obecné populace a 1,9% osob starších 60 let, což představuje 20–50% nedostatku B 12 u dospělých. Přehled literatury ukazuje, že prevalence PA je vyšší v severní Evropě, zejména ve skandinávských zemích, a mezi lidmi afrického původu a že ve zjevně vyšší míře výskytu může hrát roli zvýšené povědomí o této chorobě a lepší diagnostické nástroje.

Dějiny

Příznaky jsou poprvé popsány v roce 1822 Dr. Jamesem Scarthem Combem v Transakcích lékařsko-chirurgické společnosti v Edinburghu pod názvem Historie případu anémie .

To však nebylo podrobněji prozkoumáno až do roku 1849 britským lékařem Thomasem Addisonem , od kterého získal společný název Addisonova anémie. V roce 1871 si německý lékař Michael Anton Biermer (1827–1892) všiml zvláštní charakteristiky anémie u jednoho ze svých pacientů; později vytvořil termín „progresivní perniciózní anémie“. V roce 1907 Richard Clarke Cabot informoval o sérii 1200 pacientů s PA; jejich průměrné přežití bylo mezi jedním a třemi roky. William Bosworth Castle provedl experiment, při kterém požil syrové hamburgerové maso, po hodině ho znovu vyvrátil a následně ho nakrmil skupinou 10 pacientů. Kontrolní skupině bylo podáváno neošetřené syrové hamburgerové maso. První skupina vykazovala reakci na onemocnění, zatímco druhá skupina ne. Nebyla to udržitelná praxe, ale demonstrovala existenci „vnitřního faktoru“ žaludeční šťávy.

Perniciózní anémie byla smrtelná nemoc asi před rokem 1920, kdy George Whipple navrhl jako léčbu surová játra . První fungující léčba perniciózní anémie začala, když Whipple objevil v průběhu experimentů, ve kterých vykrvácel psy, aby byli anemičtí, poté je krmil různými krmivy, aby viděl, díky čemuž se nejrychleji uzdraví (hledal způsoby léčby anémie) krvácení, nikoli zhoubná anémie). Whipple objevil požití velkého množství jater, zdálo se, že léčí anémii ze ztráty krve, a zkoušel požití jater jako léčbu perniciózní anémie, hlásil tam také zlepšení, v článku z roku 1920. George Minot a William Murphy se poté rozhodli částečně izolovat léčivé vlastnosti v játrech a v roce 1926 ukázaly, že byl obsažen v syrové játrové šťávě (v procesu se také ukázalo, že to bylo železo v jaterní tkáni, nikoli rozpustný faktor v jaterní šťávě, který vyléčil anémii z krvácení u psů); objev faktoru jaterní šťávy jako léčby perniciózní anémie byl tedy shodou okolností. Frieda Robscheit-Robbins úzce spolupracovala s Whippleem , spoluautorem 21 článků od roku 1925 do roku 1930. Za objev léčení dříve smrtelné nemoci neznámé příčiny se Whipple, Minot a Murphy dělili o Nobelovu cenu za lékařství v roce 1934 .

Poté, co Minot a Murphy v roce 1926 ověřili výsledky Whipple, obětmi zhoubné anémie snědli nebo vypili každý den nejméně půl kila syrových jater nebo pili šťávu ze surové jater. To pokračovalo několik let, dokud nebyl k dispozici koncentrát játrové šťávy. V roce 1928 připravil chemik Edwin Cohn jaterní extrakt, který byl 50 až 100krát účinnější než přirozená potrava (játra). Extrakt mohl být dokonce vstříknut do svalu, což znamenalo, že pacienti již nepotřebovali jíst velké množství jater nebo džusu. Tím se také výrazně snížily náklady na léčbu.

Účinná látka v játrech zůstala neznámá až do roku 1948, kdy ji izolovali dva chemici, Karl A. Folkers z USA a Alexander R. Todd z Velké Británie. Látkou byl kobalamin , který objevitelé pojmenovali vitamín B 12 . Nový vitamín v játrové šťávě byl nakonec zcela vyčištěn a charakterizován v 50. letech minulého století a byly vyvinuty další způsoby jeho výroby z bakterií. Mohlo by být aplikováno do svalu s ještě menším podrážděním, což umožňuje léčit PA s ještě větší lehkostí. Perniciózní anémie byla nakonec léčena buď injekcemi nebo velkými orálními dávkami B 12 , typicky mezi 1 a 4 mg denně.

Jeden spisovatel vyslovil hypotézu, že Mary Todd Lincoln , manželka amerického prezidenta Abrahama Lincolna , trpěla zhoubnou anémií po celá desetiletí a zemřela na ni.

Výzkum

Komplex SNAC

Ačkoli jsou v současné době nejběžnějšími způsoby léčby orální megadávky a intramuskulární injekce, testuje se několik nových metod s velkým příslibem pro budoucí začlenění do hlavních léčebných metod. Protože injekce jsou nepříznivými nosiči pro podávání léčiv, současný výzkum zahrnuje zlepšení pasivní difúze přes ileum po orálním požití derivátů kobalaminu. Výzkumníci nedávno využili výhody nové sloučeniny N- [8- (2-hydroxybenzoyl) amino] kaprylátu sodného (SNAC), která výrazně zvyšuje jak biologickou dostupnost, tak metabolickou stabilitu. SNAC je schopen tvořit nekovalentní komplex s kobalaminem při zachování jeho chemické integrity. Tento komplex je mnohem lipofilnější než ve vodě rozpustný vitamín B 12 , takže je schopen procházet buněčnými membránami s větší lehkostí.

Rekombinantní vnitřní faktor

Další metodou pro zvýšení absorpce prostřednictvím ilea je požití komplexu Cbl, na který je IF již vázán. Nedostatek vnitřního faktoru produkovaného tělem pacienta lze doplnit použitím syntetického lidského IF produkovaného z rekombinantů rostlin hrachu . Avšak v případech, kdy jsou IF- protilátky důvodem malabsorpce napříč ileem, by tato léčba byla neúčinná.

Sublinguální doručení

Předpokládá se také, že sublingvální léčba je účinnější než samotná orální léčba. Studie z roku 2003 zjistila, že zatímco je tato metoda účinná, dávka 500 μg kyanokobalaminu podávaná buď orálně nebo sublingválně, je stejně účinná při obnově normálních fyziologických koncentrací kobalaminu.

Reference

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje