Fyzostigmin - Physostigmine
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Obchodní názvy | Antilirium |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
Kategorie těhotenství |
|
| Cesty podání |
intravenózní, intramuskulární, oční |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status | |
| Farmakokinetické údaje | |
| Metabolismus | Hlavní metabolit: Eserolin |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ČEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Informační karta ECHA |
100 000,302 
|
| Chemická a fyzikální data | |
| Vzorec | C 15 H 21 N 3 O 2 |
| Molární hmotnost | 275,352 g · mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (ověřit) | |
Physostigmine (také známý jako eserine z éséré , západoafrický název pro Calabar bean ) je vysoce toxický parasympatomimetický alkaloid , konkrétně reverzibilní inhibitor cholinesterázy . Přirozeně se vyskytuje v kalabaru a ve stromu Manchineel .
Chemickou látku syntetizovali poprvé v roce 1935 Percy Lavon Julian a Josef Pikl. Je k dispozici v USA pod obchodními názvy Antilirium a Isopto Eserine a jako eserin salicylát a eserin sulfát. Dnes je pro svoji léčivou hodnotu nejčastěji používán fyzostigmin. Před objevením sirem Robertem Christisonem v roce 1846 však byl mnohem častějším jedem utrpení . Pozitivní lékařské aplikace drogy byly poprvé navrženy ve zlaté závěrečné práci Thomase Richarda Frasera na univerzitě v Edinburghu v roce 1862.
Lékařské využití
Physostigmin se používá k léčbě glaukomu a opožděného vyprazdňování žaludku . Protože posiluje přenos acetylcholinových signálů v mozku a může procházet hematoencefalickou bariérou , používá se fyzostigmin salicylát k léčbě anticholinergní otravy (tj. Otravy látkami, které interferují s přenosem acetylcholinové signalizace, jako je atropin , skopolamin , a další předávkování anticholinergními léky). Používá se také ke zvrácení nervosvalové blokády. Fyzostigmin je antidotum volby při otravě Datura stramonium . Je také protijedem při otravě Atropa belladonna , stejný jako u atropinu . Byl také použit jako protijed při otravě GHB , ale je málo účinný a často způsobuje další toxicitu, takže není doporučenou léčbou.
Bylo prokázáno, že zlepšuje dlouhodobou paměť, a kdysi byl zkoumán jako terapie Alzheimerovy choroby , ale v klinických studiích nebyl prokázán přesvědčivý přínos a vedl k velmi častým středně závažným až závažným vedlejším účinkům, jako je nevolnost , zvracení , průjem , ztráta chuti k jídlu, bolest břicha a třes , což má za následek vysokou míru stažení. Špatná snášenlivost fyzostigminu vedla k tomu, že byl opuštěn ve prospěch pozdějších inhibitorů acetylcholinesterázy, z nichž tři jsou v současné době používány: donepezil , galantamin a rivastigmin . V poslední době se začíná používat při léčbě ortostatické hypotenze .
V poslední době byl fyzostigmin navržen jako protijed při intoxikaci gama hydroxybutyrátem (GHB, silné sedativně-hypnotické činidlo, které může způsobit ztrátu vědomí, ztrátu svalové kontroly a smrt). Fyzostigmin může působit proti GHB vytvářením nespecifického stavu vzrušení. Nedostatek vědeckých důkazů však ukazuje, že fyzostigmin správně léčí toxicitu GHB. Kromě toho, nižší dávky GHB vyrobit silnější akci na GHB receptor než na GABA B receptorům , což vede k stimulačním účinkem, který by působit synergicky s fysostigminu a produkují hyperstimulaci, když hladina v krvi GHB začne klesat.
Fyzostigmin má také další navrhovaná použití: může zvrátit nežádoucí vedlejší účinky benzodiazepinů, jako je diazepam , zmírnit úzkost a napětí. Dalším navrhovaným použitím fyzostigminu je zvrácení účinků barbiturátů (kterékoli ze skupiny barbiturových kyselin odvozených pro použití jako sedativa nebo hypnotika ).
Farmakologie
Fyzostigmin působí tak, že narušuje metabolismus acetylcholinu . Jedná se o reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy , enzym odpovědný za zhroucení acetylcholinu v synaptické štěrbině na nervosvalové ploténce . Nepřímo stimuluje jak nikotinové, tak muskarinové receptory acetylcholinu . Fyzostigmin má u myší LD50 3 mg/kg.
Bioaktivita
Fyzostigmin funguje jako inhibitor acetylcholinesterázy. Jeho mechanismem je zabránit hydrolýze acetylcholinu acetylcholinesterázou v přenesených místech acetylcholinu. Tato inhibice zvyšuje účinek acetylcholinu, což je užitečné pro léčbu cholinergních poruch a myasthenia gravis. V poslední době byl fyzostigmin používán ke zlepšení paměti pacientů s Alzheimerovou chorobou díky své silné anticholinesterázové aktivitě. Jeho léková forma, fyzostigmin salicylát, má však špatnou biologickou dostupnost.
Fyzostigmin má také miotickou funkci, což způsobuje zúžení zornice. Je užitečný při léčbě mydriázy . Physostigmin také zvyšuje odtok komorové vody v oku, což je užitečné při léčbě glaukomu.
Vedlejší efekty
Předávkování může způsobit cholinergní syndrom . Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat nevolnost , zvracení , průjem , anorexii , závratě, bolesti hlavy, bolesti žaludku, pocení, dyspepsii a záchvaty. Karbamátová funkční skupina snadno hydrolyzuje ve vodě a v tělesných podmínkách. Takto vytvořený metabolit z fyzostigminu a některých dalších alkaloidů (např. Cymserinu ) je eserolin , který podle výzkumu může být pro člověka neurotoxický. Po předávkování může rychle dojít k úmrtí v důsledku zástavy dechu a paralýzy srdce .
Syntéza
Fyzostigmin má dvě stereocentra- dva uhlíky, kde se spojují pětičlenné kruhy-takže jakýkoli pokus o celkovou syntézu musí věnovat pozornost získání správného stereoizomeru . 71 syntéz fyzostigminu poskytne 33 racemických směsí a 38 produktů jednoho enantiomeru . První úplné syntézy fyzostigminu bylo dosaženo Julianem a Piklem v roce 1935. Hlavním cílem Julianovy formální syntézy fyzostigminu bylo připravit klíčovou sloučeninu ( L ) -eserolin (sloučenina 10 v sousedním diagramu), jejíž přeměna na fyzostigmin by být přímočarý. V jedné ze svých dřívějších prací Julian syntetizoval prstenec fyzostigminu z 1-methyl-3-formyl-oxindolu jako výchozího materiálu, který objevil Paul Friedländer . Výchozí materiál byl však drahý a redukce nitrilu na amin (podobná reakci sloučeniny 6 za vzniku sloučeniny 7 v diagramu) se sodíkem a alkoholem neprobíhala v dobrém výtěžku. Ve své druhé práci „Studie v indolové řadě III“ výrazně zlepšil výtěžek aminu z nitrilu použitím palladia a vodíku. I když uspěl v syntéze cílové sloučeniny, trasa měla několik nevýhod. Za prvé, chemické štěpení sloučeniny 8 je nespolehlivé a chemické rozlišení rac -eseretholu poskytuje opticky čistý produkt až po osmi rekrystalizacích jeho tartrátové soli. Za druhé, reduktivní aminace přecházející ze sloučeniny 8 na sloučeninu 9 vyžaduje velké množství Na. V letech od této počáteční práce používalo mnoho dalších skupin různé přístupy ke konstrukci kruhového systému a předvedení nových syntetických metod.
Biosyntéza
Biosyntéza fyzostigminu je navržena z methylace tryptaminu a post-heterocyklizace katalyzované neznámým enzymem:
Dějiny
Fazole Calabar
Lidé Efik , žijící ve státě Cross River, a lidé Ibibio ve státě Akwa Ibom , na území dnešního jihu Nigérie , byli první, kdo přišel do styku s fyzostigminem, aktivní složkou fazole Calabar . Fazole Calabar nebo sekací matice byly v kultuře Efik velmi rozšířené jako utrpení jedu . Jedinci obvinění z čarodějnictví by vypili bílý, mléčný extrakt z fazolí, vyrobený rozdrcením fazole v hmoždíři a namáčením zbytků do vody. Pokud obviněný zemřel, bylo to považováno za důkaz jejich použití čarodějnictví. Pokud žili, obvykle kvůli zvracení jedu, pak byli prohlášeni za nevinní a posláni na svobodu.
Objev západní medicíny
V roce 1846 dorazili evropští misionáři do oblasti, která byla označována jako Old Calabar, nyní součást Nigérie. Tito misionáři psali o použití fazole Calabar jako testu pro čarodějnictví. Tyto fazole se nakonec vrátily do Skotska, domova těchto konkrétních misionářů, kde v roce 1855 Robert Christison , toxikolog , testoval toxicitu jedu na sobě tím, že ho snědl. Přežil, aby dokumentoval zážitek. Fazole bylo studováno v šedesátých letech 19. století několika různými vědci z Edinburghu , včetně Douglase Argylla Robertsona, který napsal článek o použití extraktu z fazolí Calabar na oko a jako první jej použil v medicíně, a Thomas Richard Fraser, který zkoumal, jak nejlépe extrahujte aktivní látku, která byla později určena jako fyzostigmin. Fraser také extrémně důsledně studoval antagonismus mezi fyzostigminem a atropinem , v době, kdy koncept antagonismu měl jen malou nebo žádnou experimentální podporu. Fraserův výzkum je stále základem dnešních znalostí o interakcích mezi atropinem a fyzostigminem v mnoha různých a specifických dávkách. První použití Physostigminu jako léčby glaukomu provedl Ludwig Laqueur v roce 1876. Sám Laqueur trpěl glaukomem, takže stejně jako Christison experimentoval sám na sobě, přestože Laqueur byl ve své samoléčbě mnohem vědečtější a metodičtější.
Ve 20. letech minulého století určil Otto Loewi biomechanický mechanismus účinků fyzostigminu na tělo. Loewi studoval, jak akce, které nyní považujeme za kontrolované parasympatickým nervovým systémem , byly řízeny chemikáliemi. Během studií Loewi objevil acetylcholin a fyzostigmin působil tak, že zabraňoval inhibici acetylcholinu. V roce 1936 získal Loewi Nobelovu cenu za práci na objevování acetylcholinu a biologických chemických vysílačů. Další důležité objevy kolem fyzostigminu byly učiněny na univerzitě v Edinburghu v roce 1925. Edgar Stedman a George Barger určili strukturu fyzostigminu pomocí metody zvané chemická degradace. V roce 1935 byl Percy Lavon Julian později prvním, kdo syntetizoval fyzostigmin. Anglický vědec Robert Robinson také pracoval na syntéze fyzostigminu, ale překvapivě úspěšný byl Julian, v té době relativně neznámý vědec.
V roce 1934, při práci v nemocnici St. Alfege v Londýně, doktorka Mary Walkerová zjistila, že podkožní injekce fyzostigminu může dočasně zvrátit svalovou slabost zjištěnou u pacientů trpících myasthenia gravis . Poznamenala, že příznaky a příznaky myastenie jsou podobné těm, které se vyskytují při otravě kurare , a fyzostigmin byl v té době používán jako protilátka proti otravě kurarem. Její článek vysvětlující první případ úspěšné léčby myasthenia gravis fyzostigminem byl publikován v časopise The Lancet v červnu 1934.