Tablet (lékárna) - Tablet (pharmacy)

Běžné tablety ve tvaru disku

Tableta je farmaceutická perorální léková forma ( orální pevná dávková nebo OSD) nebo v pevné jednotkové dávkové formy. Tablety mohou být definovány jako pevná jednotková dávková forma léčiva nebo léčiv s vhodnými pomocnými látkami . Obsahuje směs účinných látek a pomocných látek, obvykle v práškové formě, lisovaná nebo lisovaná z prášku do pevné dávky.

Tablety se připravují buď lisováním nebo lisováním . Excipienty mohou zahrnovat ředidla , pojiva nebo granulační činidla, kluzné látky (prostředky podporující tok) a lubrikanty k zajištění účinného tabletování; rozvolňovadla podporující rozpad tablet v zažívacím traktu; sladidla nebo příchutě pro zvýraznění chuti; a pigmenty, které činí tablety vizuálně atraktivními nebo pomáhají při vizuální identifikaci neznámé tablety. Polymerní potah se často aplikuje, aby byla tableta hladší a snadněji se polykala, aby se řídila rychlost uvolňování aktivní složky, aby byla odolnější vůči prostředí (prodlužuje se její trvanlivost) nebo aby se zlepšil vzhled tablety. Léčivé tablety byly původně vyráběny ve tvaru disku jakékoli barvy, kterou určovaly jejich složky, ale nyní se vyrábějí v mnoha tvarech a barvách, aby pomohly odlišit různé léky. Tablety jsou často opatřeny symboly, písmeny a číslicemi, které je umožňují identifikovat. Velikosti tablet ke spolknutí se pohybují od několika milimetrů do zhruba centimetru.

Lisovaná tableta je dnes nejpopulárnější dávkovou formou . Asi dvě třetiny všech předpisů jsou vydávány jako pevné lékové formy a polovina z nich jsou lisované tablety. Tableta může být formulována tak, aby poskytovala přesné dávkování na konkrétní místo; obvykle se užívá orálně, ale může být podáván sublingválně , bukálně , rektálně nebo intravaginálně . Tableta je jen jednou z mnoha forem, které může mít orální lék, jako jsou sirupy , elixíry , suspenze a emulze .

Dějiny

Předpokládá se, že pilulky pocházejí z doby kolem roku 1500 před naším letopočtem. Dřívější lékařské recepty, jako například ty z roku 4000 př. N. L., Byly spíše pro tekuté přípravky než pro pevné látky. První zmínky o pilulkách byly nalezeny na papyrech ve starověkém Egyptě a obsahovaly chlebové těsto, med nebo mazivo. Léčivé přísady, jako jsou rostlinné prášky nebo koření, se přimíchávaly a vytvářely ručně, aby se vytvořily malé kuličky nebo pilulky. Ve starověkém Řecku byly takové léky známé jako katapotia („něco, co je třeba spolknout“) a římský učenec Plinius, který žil v letech 23–79 n. L., Nejprve pojmenoval to, čemu dnes říkáme pilulky, a nazýval je pilulka .

Pilulky bylo vždy obtížné spolknout a dlouho se vyvíjelo úsilí, aby se snáze snížily. Ve středověku lidé potahovali pilulky kluzkými rostlinnými látkami. Dalším přístupem, používaným ještě v 19. století, bylo pozlátit je zlatem a stříbrem, ačkoli to často znamenalo, že projdou trávicím traktem bez účinku. V 19. století byl vynalezen potah cukru a želatina, stejně jako želatinové kapsle .

V roce 1843 získal britský malíř a vynálezce William Brockedon patent na stroj schopný „tvarování pilulek, pastilek a černého olova tlakem v zemře“. Zařízení bylo schopné stlačit prášek do tablety bez použití lepidla.

Typy

Prášky

Kombinované perorální antikoncepční pilulky byly v 60. letech přezdívány „pilulka“

Pilulka byla původně definována jako malá, kulatá, pevná farmaceutická orální dávková forma léku. Dnes pilulky zahrnují tablety, kapsle a jejich varianty jako kaplety - v podstatě jakákoli pevná forma léku hovorově spadá do kategorie pilulek.

Časný příklad pilulek pochází ze starověkého Říma. Byly vyrobeny z hydrozincitu a smithsonitu z uhličitanů zinečnatých . Pilulky byly použity na bolavé oči a byly nalezeny na palubě římské lodi Relitto del Pozzino, která ztroskotala v roce 140 př. N. L. Tyto tablety však měly být přitlačeny na oči, nikoli spolknuty.

Kapsle

Variace na běžný design tabletu, který lze odlišit jak barvou, tak tvarem

Kapleta je hladká, potahovaná, oválná léčivá tableta obecného tvaru tobolky . Mnoho kaplet má uprostřed zářez, takže je lze snadněji rozdělit na polovinu. Od svého vzniku jsou kapsle spotřebiteli považovány za nejefektivnější způsob užívání léků. Z tohoto důvodu výrobci léků, jako jsou volně prodejných analgetik, které chtějí zdůraznit sílu jejich výrobku vyvinul „Caplet“, což je portmanteau ve tvaru tobolek tablety , aby svázat tento pozitivní vztah k efektivněji vyrobených tablet pilulky, stejně jako snadněji polykatelný tvar než obvyklé tablety ve tvaru disku.

Tablety olanzapinu

Perorálně se rozpadající tablety (ODT)

Orálně se rozpadající tablety nebo tablety dispergovatelné v ústech (ODT), je léčivo, léková forma k dispozici omezený rozsah Over-the-counter (OTC) a předpis léků


Potahované tablety (FCT)

Potahované tablety je lék, léková forma k dispozici omezený rozsah over-the-counter (OTC) a předpis léků. Použité filmy chrání léčivou látku před denaturací žaludeční kyselinou a/nebo podporují opožděné (modifikované) uvolňování léčivé látky („retardační účinek“). Takové tablety by neměly být poškozené nebo rozbité.

Tabletovací formulace

Při procesu lisování tablet je důležité, aby všechny přísady byly poměrně suché, práškové nebo zrnité, měly poněkud jednotnou velikost částic a volně sypaly. Smíšené prášky velikosti částic se během výrobních operací oddělují kvůli různé hustotě, což může mít za následek tablety se špatnou jednotností obsahu léčiva nebo aktivní farmaceutické složky (API), ale granulace by tomu měla zabránit. Rovnoměrnost obsahu zajišťuje, že s každou tabletou bude dodána stejná dávka API.

Některá API mohou být tabletována jako čisté látky, ale to je jen zřídka; většina formulací obsahuje excipienty . Normálně se přidá farmakologicky neaktivní složka (pomocná látka) nazývaná pojivo, která pomůže udržet tabletu pohromadě a dodat jí sílu. Lze použít celou řadu pojiv, některá běžná, včetně laktózy , hydrogenfosforečnanu vápenatého, sacharózy , kukuřičného (kukuřičného) škrobu, mikrokrystalické celulózy , povidonového polyvinylpyrrolidonu a modifikované celulózy (například hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxyethylcelulózy).

Často je také zapotřebí přísada, která působí jako rozvolňovadlo, které napomáhá disperzi tablet, jakmile jsou spolknuty, čímž se uvolňuje API pro absorpci. Některá pojiva, jako je škrob a celulóza, jsou také výbornými rozvolňovadly.

Výhody a nevýhody

Tablety se snadno a pohodlně používají. Poskytují přesně odměřenou dávku aktivní složky ve vhodném přenosném balení a mohou být navrženy tak, aby chránily nestabilní léky nebo maskovaly nechutné přísady. K rozpoznání tabletu lze použít barevné potahy, reliéfní značení a tisk. Výrobní postupy a techniky mohou poskytnout tablety se speciálními vlastnostmi, například formulace s prodlouženým uvolňováním nebo rychle se rozpouštějící .

Některá léčiva mohou být nevhodná pro podání orální cestou. Například proteinová léčiva, jako je inzulín, mohou být denaturována žaludečními kyselinami. Z takových léků nelze vyrobit tablety. Některé léky mohou být deaktivován játry , když jsou zde provedena z gastrointestinálního traktu do jaterní portální žíly (dále jen „ prvního průchodu efekt “), což je nevhodné pro orální použití. Léky, které lze užívat sublingválně, jsou absorbovány ústní sliznicí , takže obcházejí játra a jsou méně citlivé na účinek prvního průchodu. Perorální biologická dostupnost některých léků může být nízká kvůli špatné absorpci z gastrointestinálního traktu. Takové léky může být nutné podávat ve velmi vysokých dávkách nebo injekčně . Pro léčiva, která musí mít rychlý nástup nebo která mají závažné vedlejší účinky , nemusí být orální cesta vhodná. Například salbutamol , používaný k léčbě problémů v dýchacím systému , může mít účinky na srdce a oběh, pokud je podáván orálně; tyto účinky jsou výrazně sníženy vdechováním menších dávek přímo na požadované místo působení. Část populace má potíže s polykáním tablet buď proto, že je nerada užívá, nebo proto, že jim to ztěžuje zdravotní stav ( dysfagie , zvracení ). V takových případech může být lepší zvážit alternativní dávkovou formu nebo způsob podávání.

Vlastnosti tabletu

Tablety lze vyrábět prakticky v jakémkoli tvaru, ačkoli požadavky pacientů a tabletovacích strojů znamenají, že většina z nich je kulatá, oválná nebo ve tvaru tobolek. Byly vyrobeny více neobvyklých tvarů, ale pro pacienty je těžší polykat a jsou náchylnější k problémům se štěpkováním nebo výrobou.

Průměr a tvar tablety jsou určeny obráběcími stroji, které se používají k jejich výrobě - ​​je zapotřebí matrice plus horní a dolní razník. Tomu se říká stanice nástrojů. Tloušťka je dána množstvím tabletového materiálu a polohou razníků vůči sobě během stlačování. Jakmile to bude hotové, můžeme změřit odpovídající tlak působící během komprese. Čím kratší je vzdálenost mezi razníky, tloušťka, tím větší je tlak při stlačování a někdy je tableta tvrdší. Tablety musí být dostatečně tvrdé, aby se nerozbily v lahvi, a přesto dostatečně drobivé, aby se rozpadly v žaludečním traktu.

Tablety musí být dostatečně silné, aby odolaly stresu z balení, přepravy a manipulace ze strany lékárníka a pacienta. Mechanická pevnost tablet je hodnocena pomocí kombinace jednoduchých testů selhání a eroze a sofistikovanějších technických testů. Jednodušší testy se často používají pro účely kontroly kvality, zatímco složitější testy se používají během návrhu formulace a výrobního procesu ve fázi výzkumu a vývoje. Standardy pro vlastnosti tablet jsou publikovány v různých mezinárodních lékopisech (USP/NF, EP, JP atd.). Tvrdost tablet je hlavním měřítkem mechanické pevnosti. Tvrdost se testuje pomocí testeru tvrdosti tabletu . Jednotky tvrdosti se vyvíjely od 30. let 20. století, ale běžně se měří v kilogramech na centimetr čtvereční. Modely testeru zahrnují tester tvrdosti Monsanto (nebo Stokes) z roku 1930, tester tvrdosti Pfizer z roku 1950, tester tvrdosti Strong Cob a tester tvrdosti Heberlain (nebo Schleeniger).

Lubrikanty zabraňují shlukování přísad a přilepení k děrovačům tablet nebo strojům na plnění kapslí. Lubrikanty také zajišťují, že při nízkém tření mezi pevnou stěnou a stěnou matrice, jakož i mezi granulemi, může docházet k tvorbě a vytlačování tablet, což pomáhá při rovnoměrném plnění matrice.

Nejběžnějšími lubrikanty v tabletách nebo tvrdých želatinových kapslích jsou běžné minerály, jako je mastek nebo oxid křemičitý, a tuky, např. Rostlinný stearin, stearát hořečnatý nebo kyselina stearová.

Výrobní

Výroba tabletovací směsi

Při procesu lisování tablet musí být v každé tabletě příslušné množství aktivní složky. Všechny přísady by proto měly být dobře promíchány. Pokud nelze jednoduchým homogenizačním procesem získat dostatečně homogenní směs složek, musí být přísady před lisováním granulovány, aby byla zajištěna rovnoměrná distribuce aktivní sloučeniny v konečné tabletě. Ke granulaci prášků pro lisování do tablety se používají dvě základní techniky: mokrá granulace a suchá granulace. Prášky, které lze dobře míchat, nevyžadují granulaci a lze je lisovat na tablety přímým lisováním ("DC"). Přímá komprese je žádoucí, protože je rychlejší. Je menší spotřeba zpracování, vybavení, práce a energie. DC je však obtížné, pokud má přípravek vysoký obsah špatně stlačitelné aktivní složky.

Mokrá granulace

Mokrá granulace je proces použití kapalného pojiva k lehké aglomeraci práškové směsi. Množství kapaliny musí být řádně kontrolováno, protože nadměrné smáčení způsobí, že granule budou příliš tvrdé a nedostatečné zvlhčení způsobí, že budou příliš měkké a drobivé. Vodné roztoky mají tu výhodu, že je bezpečnější je zpracovávat než systémy na bázi rozpouštědel, ale nemusí být vhodné pro léčiva degradovaná hydrolýzou.

Postup
  1. Účinná látka a pomocné látky se zváží a smíchají.
  2. Vlhký granulát se připraví přidáním tekutého pojiva – lepidla do práškové směsi a důkladným promícháním. Příklady pojiv/lepidel zahrnují vodné přípravky z kukuřičného škrobu, přírodní gumy, jako je arabská guma, deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, želatina a povidon.
  3. Prosévání vlhké hmoty sítem za vzniku pelet nebo granulí.
  4. Sušení granulace. Nejčastěji se používá konvenční sušička s tácem nebo sušička s fluidním ložem.
  5. Poté, co se granule suší, se nechají projít sítem menší velikosti, než jaké se používá pro vlhkou hmotu, aby se vytvořily granule jednotné velikosti.

Procesy mokré granulace s nízkým střihem používají velmi jednoduchá míchací zařízení a dosažení rovnoměrně promíchaného stavu může trvat značnou dobu. Procesy mokré granulace s vysokým střihem používají zařízení, které velmi rychle míchá prášek a kapalinu, a tím urychluje výrobní proces. Granulace ve fluidním loži je vícestupňový proces mokré granulace prováděný ve stejné nádobě za účelem předehřátí, granulace a sušení prášků. Používá se, protože umožňuje úzkou kontrolu procesu granulace.

Suchá granulace

Procesy suché granulace vytvářejí granule lehkým zhutněním práškové směsi za nízkých tlaků. Takto vytvořené výlisky jsou jemně rozdrceny na granule (aglomeráty). Tento proces se často používá, když je granulovaný produkt citlivý na vlhkost a teplo. Suchá granulace může být prováděna na tabletovacím lisu za použití lisovacích nástrojů nebo na válcovém lisu nazývaném válec. Zařízení pro suchou granulaci nabízí široký rozsah tlaků k dosažení správného zhutnění a tvorby granulí. Suchá granulace je jednodušší než mokrá, proto jsou náklady sníženy. Suchá granulace však často produkuje vyšší procento jemných granulí, což může ohrozit kvalitu nebo způsobit problémy s výtěžkem tablety. Granulace za sucha vyžaduje léčiva nebo pomocné látky se soudržnými vlastnostmi a do formulace může být nutné přidat „suché pojivo“, aby se usnadnila tvorba granulí.

Extruze z taveniny

Extruze z horké taveniny se používá při zpracování farmaceutických pevných orálních dávek, aby se umožnilo dodávání léčiv se špatnou rozpustností a biologickou dostupností. Bylo prokázáno, že extruze z taveniny molekulárně disperguje špatně rozpustná léčiva v polymerním nosiči, což zvyšuje rychlost rozpouštění a biologickou dostupnost. Tento proces zahrnuje aplikaci tepla, tlaku a míchání, aby se materiály smíchaly dohromady a „vytlačily“ je matricí. Dvoušnekové extrudéry s vysokým střihem mísí materiály a současně rozbíjejí částice. Extrudované částice pak mohou být smíchány a lisovány do tablet nebo plněny do kapslí.

Mazání granulí

Po granulaci se použije závěrečný mazací krok, aby se zajistilo, že se tabletovací směs nelepí na zařízení během tabletovacího procesu. To obvykle zahrnuje míchání granulí s nízkým střihem s práškovým lubrikantem, jako je stearát hořečnatý nebo kyselina stearová .

Výroba tablet

Tablety, které selhaly z důvodu uzavření a laminace ve srovnání s běžnými tabletami

Bez ohledu na způsob, který se používá k výrobě tabletovací směsi, je proces výroby tablety lisováním prášku velmi podobný. Nejprve se prášek plní do trysky shora. Hmotnost prášku je určena polohou dolního razníku v raznici, plochou průřezu raznice a hustotou prášku. V této fázi se úpravy hmotnosti tablety obvykle provádějí přemístěním dolního razníku. Po naplnění matrice se horní razník spustí do matrice a prášek se jednoosě stlačí na pórovitost mezi 5 a 20%. Komprese může probíhat v jedné nebo dvou fázích (hlavní komprese a někdy i před kompresí nebo podbíjením) a pro komerční produkci probíhá velmi rychle (500–50 ms na tabletu). Nakonec se horní razník vytáhne nahoru a ven z lisovnice (dekomprese) a tableta se vysune z lisovnice zvednutím dolního razníku, dokud její horní povrch nebude v jedné rovině s horním čelem raznice. Tento postup se opakuje pro každou tabletu.

Mezi běžné problémy, s nimiž se setkáváme během operací výroby tabletů, patří:

  • Kolísání hmotnosti tablety, obvykle způsobené nerovnoměrným tokem prášku do matrice v důsledku špatných vlastností toku prášku.
  • Kolísání dávkování aktivní farmaceutické přísady způsobené nerovnoměrnou distribucí API v tabletovací směsi (buď v důsledku špatného míchání nebo separace v procesu).
  • Přilepení práškové směsi k nástrojům pro tablety v důsledku nedostatečného mazání, opotřebovaných nebo špinavých nástrojů nebo lepivé práškové formulace
  • Omezování, laminování nebo štěpkování. To je způsobeno tím, že se vzduch stlačí s tabletovou formulací a poté expanduje, když se uvolní razník: pokud se tím tableta rozpadne, může to být způsobeno nesprávným nastavením stroje nebo nesprávným složením: buď proto, že je tabletová formulace příliš křehká nebo není dostatečně lepivý, nebo protože prášek podávaný do tabletovacího lisu obsahuje příliš mnoho vzduchu (má příliš nízkou sypnou hustotu).
  • Kvůli vysokému obsahu vlhkosti může dojít také k uzavření.

Simulátor zhutnění tabletu

Tabletové formulace jsou navrženy a testovány pomocí laboratorního stroje nazývaného Tablet Compaction Simulator nebo Powder Compaction Simulator. Jedná se o počítačem řízené zařízení, které může během zhutňování měřit polohy razníku, tlaky razníku, třecí síly, tlaky na stěnu lisovnice a někdy i vnitřní teplotu tablety. K optimalizaci formulace lze provést četné experimenty s malým množstvím různých směsí. Matematicky opravené pohyby razníku lze naprogramovat tak, aby simulovaly jakýkoli typ a model produkčního tabletovacího lisu. Počáteční množství aktivních farmaceutických přísad je velmi nákladné na výrobu a použití kompaktního simulátoru snižuje množství prášku potřebného pro vývoj produktu.

Lisy na tablety

Operace lisování tabletu (kliknutím na obrázek zvětšíte)
Starý rotační tabletovací lis Cadmach

Tabletovací lisy , nazývané také tabletovací stroje, se pohybují od malých, levných stolních modelů, které vyrábějí jednu tabletu najednou (lisy na jedné stanici), s tlakem jen kolem půl tuny, až po velké, počítačové, průmyslové modely (více staniční rotační lisy), které dokážou vyrobit statisíce až miliony tabletů za hodinu s mnohem větším tlakem. Tabletovací lis je nezbytným strojním zařízením pro všechny farmaceutické a nutraceutické výrobce. Tabletovací lisy musí operátorovi umožnit přesné nastavení polohy dolního a horního razníku, aby bylo možné kontrolovat hmotnost, tloušťku a hustotu/tvrdost tablety. Toho je dosaženo pomocí řady vaček, válečků nebo pásů, které působí na nástroje tabletu (razníky). Jsou také zabudovány mechanické systémy pro plnění zápustkou a pro vysouvání a vyjímání tablet z lisu po stlačení. Farmaceutické tabletovací lisy se musí snadno čistit a rychle překonfigurovat pomocí různých nástrojů, protože se obvykle používají k výrobě mnoha různých produktů. Ve farmaceutickém průmyslu se používají dva hlavní standardy nástrojů pro tablety: americký standard TSM a evropský standard EU. Konfigurace TSM a EU jsou si navzájem podobné, ale nelze je zaměňovat.

Moderní tabletovací lisy dosahují výstupního objemu až 1 700 000 tablet za hodinu. Tyto obrovské objemy vyžadují častou kontrolu kvality v průběhu hmotnosti, tloušťky a tvrdosti tablety. Kvůli snížení míry odmítnutí a prostojů strojů se používají automatizovaná zařízení pro testování tabletů online s tabletovacím lisem nebo off-line v laboratořích IPC.

Potah tablety

Mnoho tablet je dnes po lisování potaženo. Ačkoli bylo v minulosti povlékání cukrem populární, má tento proces mnoho nevýhod. Moderní potahy tablet jsou na bázi polymerů a polysacharidů , včetně plastifikátorů a pigmentů . Obaly na tablety musí být stabilní a dostatečně pevné, aby přežily manipulaci s tabletou, nesmí při procesu potahování tablet držet pohromadě a musí sledovat jemné obrysy reliéfních znaků nebo log na tabletech. U tablet, které mají nepříjemnou chuť, jsou nezbytné povlaky a hladší povrch usnadňuje polykání velkých tablet. Obaly na tablety jsou také užitečné pro prodloužení doby použitelnosti složek, které jsou citlivé na vlhkost nebo oxidaci. Speciální nátěry (například s perleťovými efekty) mohou zlepšit povědomí o značce.

Pokud je účinná látka tablety citlivá na kyselinu nebo dráždí žaludeční výstelku, lze použít enterický povlak , který je odolný vůči žaludeční kyselině a rozpouští se v méně kyselé oblasti střev. Enterosolventní povlaky se používají také u léků, které mohou být negativně ovlivněny tím, že se dlouho dostanou do tenkého střeva , kde se vstřebají. Pro regulaci rychlosti rozpouštění léčiva v gastrointestinálním traktu se často volí povlaky . Některé léky se lépe vstřebávají v určitých částech trávicího systému. Pokud je touto částí žaludek, je vybrán povlak, který se rychle a snadno rozpouští v kyselině. Pokud je rychlost absorpce nejlepší v tlustém střevě nebo tlustém střevě, použije se povlak, který je odolný vůči kyselinám a pomalu se rozpouští, aby se zajistilo, že tableta dosáhne tohoto bodu před dispergací. K měření doby dezintegrace povlaku tablety a jádra tablety se používají automatické testery dezintegrace, které jsou schopny určit kompletní proces dezintegrace tablety měřením zbytkové výšky tloušťky při každém zdvihu koše testerů dezintegrace směrem nahoru.

Ve farmaceutickém průmyslu se používají dva typy potahovacích strojů: potahovací pánve a automatické potahovače. Nanášecí pánve se používají převážně k cukrovému potahování pelet. Automatické povlaky se používají pro všechny druhy povlaků; mohou být vybaveny dálkovým ovládacím panelem, odvlhčovačem a sběrači prachu. Pro nanášení nátěrů obsahujících alkohol je vyžadován nevýbušný design.

Rozbočovače pilulek

Někdy je nutné tablety rozdělit na poloviny nebo čtvrtiny. Tablety se snadněji rozbijí přesně, pokud jsou rýhovány, ale existují zařízení nazývaná rozdělovače pilulek, které stříhají tablety bez rýh a rýh. Tablety se speciálními potahy (například enterosolventní potahování nebo potahování s řízeným uvolňováním ) by se neměly před použitím rozbít, protože tím se jádro tablety vystavuje trávicím šťávám, čímž se obchází zamýšlený účinek se zpožděným uvolňováním.

Reference

Další čtení

  • Kibbe, AH, ed. Příručka farmaceutických pomocných látek. 3. vydání ed. 2000, Americká farmaceutická asociace a farmaceutický tisk: Washington, DC a Londýn, Velká Británie.
  • Hiestand, EN, 2003. Mechanika a fyzikální principy pro prášky a kompakty, SSCI Inc., West Lafayette, In, USA.
  • United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeia / National Formulary (USP25 / NF20). 2002, Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention Inc.