Primární ovariální insuficience - Primary ovarian insufficiency

Primární ovariální insuficience
Ostatní jména Předčasná ovariální insuficience, předčasná menopauza a předčasné selhání vaječníků.
Specialita Porodnictví a gynekologie

Primární ovariální insuficience (POI) (také nazývaná předčasná ovariální insuficience, předčasná menopauza a předčasné selhání vaječníků) je částečná nebo úplná ztráta reprodukční a hormonální funkce vaječníků před dosažením věku 40 let z důvodu dysfunkce nebo časné ztráty folikulární ( oblasti produkující vajíčka ) vajec. Bod POI lze vnímat jako součást kontinua změn vedoucích k menopauze, které se od menopauzy přiměřené věku liší věkem nástupu, stupněm symptomů a sporadickým návratem k normální funkci vaječníků. POI postihuje přibližně 1 z 10 000 žen mladších 20 let, 1 z 1 000 žen mladších 30 let a 1 ze 100 žen mladších 40 let. Lékařskou triádou pro diagnostiku je amenorea , hypergonadotropismus a hypoestrogenismus .

Mezi fyzické a emocionální příznaky patří návaly horka , noční pocení , suchá kůže , vaginální suchost , nepravidelná nebo chybějící menstruace , úzkost , deprese , mentální mlha , podrážděnost, nervozita, snížené libido a zvýšené autoimunitní narušení . Pocit šoku a strachu z informování o diagnóze může být zdrcující. Obecná léčba je zaměřena na symptomy, ochranu kostí a duševní zdraví . Ačkoli 5 až 10% žen s POI může sporadicky ovulovat a otěhotnět bez léčby, jiné mohou použít technologii asistované reprodukce včetně oplodnění in vitro a darování vajíček nebo se rozhodnou adoptovat nebo zůstat bezdětné.

Příčiny POI jsou heterogenní a nejsou známy v 90% případů. To může být spojeno s genetickými příčinami, autoimunitním onemocněním , nedostatkem enzymů , infekcí, faktory prostředí , zářením nebo chirurgickým zákrokem v 10%. Dvě až 5% žen s POI a premutací v FMR1 , což je genetická abnormalita, je v riziku narození dítěte s křehkým syndromem X , nejčastější příčinou dědičného mentálního postižení .

Diagnóza je založena na věku mladším 40 let, amenoreě a zvýšených hladinách sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Typické sérové ​​hladiny FSH u pacientů s POI jsou v postmenopauzálním rozmezí. Léčba se bude lišit v závislosti na příznacích. Může zahrnovat hormonální substituční terapii, management plodnosti a psychosociální podporu, stejně jako každoroční projekce funkce štítné žlázy a nadledvin .

Příznaky a symptomy

Známky a příznaky POI lze vnímat jako součást kontinua změn vedoucích k menopauze. POI kontrastuje s menopauzou přiměřenou věku ve věku nástupu, stupni symptomů a sporadickém návratu k normální funkci vaječníků. Protože některé ženy si zachovávají částečnou funkci vaječníků, příznaky nemusí být tak závažné jako u běžné menopauzy. U jiných, zvláště u koexistující deprese, mohou být příznaky, jako je snížená kvalita života, závažné.

Hormonálně je POI definován abnormálně nízkými hladinami estrogenu a vysokými hladinami FSH , které ukazují, že vaječníky již nereagují na cirkulující FSH produkcí estrogenu a vývojem plodných vajíček. Vaječníky budou pravděpodobně vypadat menší než obvykle. Věk nástupu může být již 11 let. Bod POI lze vnímat jako součást kontinua změn vedoucích k menopauze, které se od menopauzy přiměřené věku liší věkem nástupu, stupněm symptomů a sporadickým návratem k normální funkci vaječníků. Kontrastním problémem může být, když dívka nikdy nezačne menstruovat kvůli genetickému stavu způsobujícímu primární amenoreu.

Příčiny

Genetické asociace
Typ OMIM Gen Místo
POF1 311360 FMR1 Xq26-q28
POF2A 300511 OBRÁZEK ​​2 Xq13.3-q21.1
POF2B 300604 POF1B Xq13.3-q21.1
POF3 608996 FOXL2 3q23
POF4 300510 BMP15 Xp11.2
POF5 611548 NOBOX 7q35
POF6 612310 FIGLA 2p12
POF7 612964 NR5A1 9q33

Příčina POI je v 90% případů idiopatická . Některé případy POI jsou přičítány autoimunitním poruchám, genetickým poruchám, jako je Turnerův syndrom a syndrom Fragile X , metabolické vady a defekty enzymů. Jedna studie ukázala silnou korelaci mezi výskytem POI a určitými variantami v genu pro inhibin alfa . Chemoterapie a radiační léčba rakoviny může někdy způsobit POI. Účinek chemoterapie nebo záření je variabilní a u myšího modelu, s výsledky odpovídajícími pozorování u lidí, může cyklofosfamid vést k 87% snížení primordiálních folikulů 72 hodin po podání. Ženy, které prodělaly hysterektomii, mají tendenci projít menopauzou časně a mají téměř dvojnásobně zvýšené riziko POI. Téměř každá operace pánve má potenciál poškodit vaječník ovlivněním jeho prokrvení nebo způsobit zánět v oblasti vedoucí k POI.

Galaktosémie

U pacientek, které trpí dědičnou klasickou galaktosémií ( intolerancí galaktózy ), se může vyvinout primární ovariální insuficience.

Mechanismus

Patogenní mechanismy POI jsou vysoce heterogenní a lze je rozdělit do čtyř hlavních kategorií: defekt folikulární migrace na počátku embryogeneze; časný pokles prvotních folikulů; zvýšená smrt folikulů; a změněné zrání nebo nábor prvotních folikulů. To má za následek snížení celkové zásoby vajíček ve vaječnících, které normálně trvá až do průměrného věku 51 let v závislosti na věku přiměřené menopauze .

Genetické příčiny, jako je Turnerův syndrom, mají počáteční vývoj vaječníků, ale pak vaječníky během prenatálního života rychle degenerují, což často vede ke gonadální dysgenezi s pruhovanými vaječníky. V případech, kdy je POI spojen s autoimunitou nadledvin, histologické vyšetření téměř vždy potvrdí přítomnost autoimunitní ooforitidy, při které jsou folikuly infiltrovány lymfocyty, plazmatickými buňkami a makrofágy, které napadají hlavně buňky produkující steroidy a nakonec vedou k depleci folikulů.

U některých žen se FSH může vázat na receptorové místo FSH, ale být neaktivní. Snížením endogenních hladin FSH pomocí ethinylestradiolu (EE) nebo pomocí GnRH-a jsou místa receptorů volná a léčba exogenním rekombinantním FSH aktivuje receptory a může dojít k normálnímu růstu folikulů a ovulaci. (Vzhledem k tomu, že hladina anti-Müllerianova hormonu (AMH) v séru koreluje s počtem zbývajících primordiálních folikulů, někteří vědci se domnívají, že výše uvedené dva fenotypy lze odlišit měřením hladin AMH v séru.

Genetické asociace zahrnují genetické poruchy, autoimunitní onemocnění, defekty enzymů a rezistentní vaječníky.

Mutace ve FOXL2 způsobují syndrom blefarofimózy Ptóza Epicanthus inversus (BPES). Předčasné selhání vaječníků je součástí varianty syndromu BPES typu I, ale nikoli varianty BPES typu II.

Nedostatek opravy DNA

Protein BRCA1 hraje zásadní roli při opravě dvouvláknových zlomů DNA homologní rekombinací . Ženy s mutací zárodečné BRCA1 mívají předčasnou menopauzu, což dokazuje konečná menorea objevující se v mladším věku. Mutace BRCA1 jsou spojeny s okultním POI. Zhoršení opravy zlomů dvouvláknových DNA v důsledku defektu BRCA1 vede k předčasnému stárnutí vaječníků u myší i lidí.

Kromě BRCA1 hraje v rekombinační opravě dvouvláknových zlomů DNA zásadní roli také proteinový komplex MCM8 -MCM9. U lidí může mutace MCM8 způsobit předčasné selhání vaječníků a také chromozomální nestabilitu . Mutace MCM9 a MCM8 jsou také spojeny se selháním vaječníků a chromozomální nestabilitou . Komplex MCM8-MCM9 je pravděpodobně nezbytný pro homologní rekombinační opravu dvouvláknových zlomů DNA, které jsou přítomny během pachytenového stadia meiózy I. U žen homozygotních pro mutace MCM8 nebo MCM9 vede selhání opravy zlomů zřejmě ke smrti oocytů a nebo chybějící vaječníky .

Diagnóza

Diagnóza je založena na věku mladším než čtyřicet let, amenorey po dobu čtyř měsíců nebo více a dvou měřeních zvýšeného sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v jednoměsíčních intervalech. Přední hypofýza vylučuje FSH a LH ve vysokých hladinách, aby se pokusila zvýšit nízké hladiny estrogenu, které jsou důsledkem dysfunkce vaječníků. Typický FSH u pacientů s POI je nad 40 mlU/ml (postmenopauzální rozmezí).

Léčba

Plodnost

5 až 10 procent žen s POI může otěhotnět bez léčby. Od roku 2016 nebylo zjištěno, že by léčba plodnosti účinně zvyšovala plodnost u žen s POI, a použití vajíček dárců s oplodněním in vitro (IVF) a adopcí je prostředkem k dosažení rodičovství u žen s POI. Některé ženy s POI se rozhodnou žít bez dětí.

Vědci zkoumali použití hormonu zvaného dehydroepiandrosteron (DHEA) u žen s POI ke zvýšení míry spontánního těhotenství. Výsledky studií o DHEA v roce 2010 naznačily, že DHEA může zvýšit spontánně počaté těhotenství, snížit míru spontánního potratu a zlepšit úspěšnost IVF u žen s POI. To zahrnuje ženy doporučené pro dárcovská vajíčka nebo náhradní mateřství v roce 2009. V roce 2018 nedošlo k významnému zlepšení funkce vaječníků o 12 měsíců při doplňování DHEA u žen s POI. Vzhledem k nerozhodnosti potenciálních přínosů a rizik doplňování testosteronu a DHEA jsou u žen a dívek s POI zaručeny dlouhodobější, randomizované studie.

Kryokonzervaci ovariální tkáně lze provést u prepubertálních dívek s rizikem předčasného selhání vaječníků a tento postup je stejně proveditelný a bezpečný jako srovnatelné operační postupy u dětí.

V roce 2013 Kawamura v Japonsku a jeho spolupracovníci na Stanfordské univerzitě publikovali léčbu neplodnosti pacientů s POI fragmentací vaječníků s následnou in vitro léčbou fragmentů vaječníků aktivátory kinázy fosfatidylinositol-3 kinázy za účelem posílení dráhy AKT s následným autografováním. Úspěšně podporovali růst folikulů, získávali zralé oocyty a prováděli oplodnění in vitro. Po přenosu embryí bylo dodáno zdravé dítě. Přezkum do roku 2020 se zabýval variacemi včetně aktivátorů kinázy fosfatidylinositol-3 ke zlepšení dráhy AKT, fragmentace ovariální kůry, kombinace těchto dvou do aktivace in vitro (IVA) a IVA bez léčiv. U konvenční IVA jsou zapotřebí dvě laparoskopie a jedna s IVA bez léků.

Hormonální náhrada

U žen s POI se mohou objevit příznaky nedostatku estrogenu, včetně vazomotorických návalů a vaginální suchosti, které reagují na fyziologickou náhradu hormonů. Většina úřadů doporučuje, aby tato hormonální náhrada pokračovala až do věku 50 let, normálního věku menopauzy. Přední doporučený režim hormonální substituce zahrnuje podávání estradiolu denně buď kožní náplastí nebo vaginálním kroužkem. Tento přístup snižuje riziko plicní embolie a hluboké žilní trombózy tím, že se vyhýbá efektu prvního průchodu játry, který je vyvolán orální terapií estrogenem. Transdermální estradiolová náplast také poskytuje náhradu pravidelnou infuzí spíše než bolusem při užívání denních pilulek.

Obavy týkající se doplňku estrogenu jsou uvedeny v dokumentu The US Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2010 poskytuje návod pro bezpečnost antikoncepčních metod a zahrnuje pokyny pro stavy spojené se zvýšeným rizikem trombózy, jako je poporodní období, anamnéza trombózy, trombogenní mutace, systémový lupus erythematosus , cukrovka a hypertenze. Zvýšené riziko je také u chlopenní srdeční choroby a kardiomyopatie .

Aby se zabránilo rozvoji rakoviny endometria, mladé ženy užívající náhradu estradiolu musí také užívat progestin pravidelně cyklicky. Většina důkazů podporuje používání medroxyprogesteron acetátu denně po dobu jednoho až dvanácti dnů v každém kalendářním měsíci. To vyvolá pravidelné a předvídatelné menstruační cykly. Je důležité, aby ženy užívající tento režim vedly menstruační kalendář. Pokud je další očekávaný menzes pozdě, je důležité udělat si těhotenský test. To je pozitivní, žena by měla přestat užívat hormonální náhradu. Přibližně 5 až 10% žen s potvrzeným POI otěhotní po diagnóze bez lékařského zásahu.

Prognóza

Neplodnost může být důsledkem tohoto stavu a je nejdiskutovanějším problémem, který z něj vyplývá, ale tento problém má další zdravotní důsledky a probíhají studie. Například osteoporóza (snížená hustota kostí) postihuje téměř všechny ženy s POI v důsledku nedostatku estrogenu . Existuje také zvýšené riziko srdečních chorob , hypotyreózy, jako je Hashimotova tyroiditida , Addisonova choroba a další autoimunitní poruchy.

Emoční zdraví

Nejčastější slova, kterými ženy popisují, jak se cítily dvě hodiny po stanovení diagnózy POI, jsou „zničená“, „šokovaná“ a „zmatená“. Diagnóza je více než neplodnost a ovlivňuje fyzickou a emocionální pohodu ženy. Pacienti čelí akutnímu šoku z diagnózy, s tím spojeného stigmatu neplodnosti, smutku ze smrti snů, úzkosti a deprese z narušení životních plánů, zmatku kolem příčiny, studu, nejistoty a sníženého sebevědomí, hněvu v odrazu bytí zklamání lékařským systémem, příznaky nedostatku estrogenu, obavy z možných zdravotních následků, jako je snížená hustota kostí a kardiovaskulární riziko , a nejistá budoucnost, kterou všechny tyto faktory vytvářejí. Ženy s diagnostikovaným POI ve svých 20 letech nepřiměřeně uvádějí, že se setkávají s odmítavostí, zaujatostí a „nebráním se zdravotníky“.

Je zapotřebí, aby program integrativní medicíny založený na důkazech pomáhal ženám s POI. V současné době takový program v komunitě neexistuje, ale vytvořilo se společenství praxe, které tento nedostatek řeší. Ženy s POI vnímají nižší sociální podporu než ženy kontrolující, takže by se očekávalo, že pro ně vybudování důvěryhodné komunity praktik zlepší jejich pohodu. Také, když má tuto sociální podporu, často pomáhá při snižování stresu a lepší zvládání dovedností. Je důležité propojit ženy s POI s příslušným týmem kolaborativní péče, protože tento stav je jasně spojen se sebevraždou související se stigmatem neplodnosti. Je známo, že počet sebevražd se zvyšuje u žen, které mají neplodnost.

Epidemiologie

Prevalence se zvyšuje s věkem a je přibližně 1 z 10 000 žen mladších 20 let, 1 z 1 000 žen mladších 30 let a jedno procento do věku 40 let.

Dějiny

Fuller Albright a kol. v roce 1942 hlášen syndrom s amenoreou, nedostatkem estrogenu, menopauzálními hladinami FSH a nízkým vzrůstem. Pro rozlišení POI od ovariální insuficience sekundární k primárnímu selhání hypofyzárního FSH a jiné hormonální sekrece použili termín „primární ovariální insuficience“ . POI byl popsán jako přesnější a méně stigmatizující termín než předčasné selhání vaječníků nebo předčasná menopauza.

Kapitola 28 rané práce dynastie Čching Fù Qīngzhǔ Nǚkē (《傅青主 女 科》Fù Qīngzhǔ's Gynecology ) popisuje příčinu a vhodnou léčbu předčasné menopauzy. 年 未 老 经 水 断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) glosuje jako „ještě starý, menstruační limit vody“.

Reference

externí odkazy


Klasifikace
Externí zdroje