Prolaktin - Prolactin

prolaktin
Identifikátory
Přezdívky laktotropin, PRL, luteotropin, laktogen, luteotropní hormon, laktogenní hormon, LTH,
Externí ID GeneCards : [1]
Ortology
Druh Člověk Myš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

není k dispozici

není k dispozici

RefSeq (protein)

není k dispozici

není k dispozici

Umístění (UCSC) není k dispozici není k dispozici
Hledání PubMed není k dispozici není k dispozici
Wikidata
Zobrazit/upravit člověka

Prolaktin , také známý jako laktotropin , je protein , který je nejlépe známý pro svou roli v tom, že umožňuje savcům (a ptákům), obvykle ženám, produkovat mléko . Má vliv na více než 300 oddělených procesů u různých obratlovců, včetně lidí. Prolaktin se vylučuje z hypofýzy v reakci na jídlo, páření, léčbu estrogeny, ovulaci a ošetřování. Mezi těmito událostmi je silně vylučován v pulsech. Prolaktin hraje zásadní roli v metabolismu, regulaci imunitního systému a vývoji pankreatu.

Prolaktin je peptidový hormon , kódovaný genem PRL, objevený u nelidských zvířat kolem roku 1930 Oscarem Riddlem a potvrzeným u lidí v roce 1970 Henrym Friesenem .

U savců je prolaktin spojen s produkcí mléka; v rybách se předpokládá, že souvisí s kontrolou rovnováhy vody a soli. Prolaktin také působí způsobem podobným cytokinům a jako důležitý regulátor imunitního systému. Má důležité funkce související s buněčným cyklem jako růstový, diferenciační a antiapoptotický faktor. Jako růstový faktor, vázající se na receptory podobné cytokinům, ovlivňuje krvetvorbu a angiogenezi a podílí se na regulaci srážení krve několika cestami. Hormon působí endokrinními , autokrinními a parakrinními způsoby prostřednictvím prolaktinového receptoru a mnoha cytokinových receptorů .

Sekrece prolaktinu v hypofýze je regulována endokrinními neurony v hypotalamu . Nejdůležitější z nich jsou neurosekrečního tuberoinfundibulum (TIDA) neurony nucleus arcuatus , které vylučují dopamin (aka prolaktinu inhibiční hormon) působení na D 2 receptory na lactotrophs , což způsobuje inhibici sekrece prolaktinu. Faktor uvolňující thyrotropin (hormon uvolňující thyrotropin) má stimulační účinek na uvolňování prolaktinu, ačkoli prolaktin je jediným adenohypofyzárním hormonem, jehož hlavní kontrola je inhibiční.

Pro každý druh je známo několik variant a forem. Mnoho ryb jsou varianty prolaktinu A a prolaktinu B . Většina obratlovců, včetně lidí, má také blízce příbuzný somatolaktin. U lidí existují tři menší (4, 16 a 22 kDa) a několik větších (takzvaných velkých a velkých) variant.

Funkce

Prolaktin má široké spektrum účinků. Stimuluje mléčné žlázy k produkci mléka ( laktace ): zvýšené sérové ​​koncentrace prolaktinu během těhotenství způsobují zvětšení mléčných žláz a přípravu na produkci mléka, která normálně začíná, když hladiny progesteronu klesají na konci těhotenství a je přítomen kojenec . Prolaktin hraje důležitou roli v mateřském chování .

Dopamin obecně inhibuje prolaktin, ale tento proces má mechanismy zpětné vazby.

Zvýšené hladiny prolaktinu snižují hladiny pohlavních hormonů - estrogenu u žen a testosteronu u mužů. Účinky mírně zvýšených hladin prolaktinu jsou mnohem variabilnější, u žen podstatně zvyšují nebo snižují hladiny estrogenu.

Prolaktin je někdy klasifikován jako gonadotropin, ačkoli u lidí má pouze slabý luteotropní účinek, zatímco účinek potlačení klasických gonadotropních hormonů je důležitější. Prolaktin v normálních referenčních rozmezích může působit jako slabý gonadotropin, ale současně potlačuje sekreci hormonů uvolňujících gonadotropiny . Přesný mechanismus, kterým inhibuje hormon uvolňující gonadotropin, je špatně pochopen. Ačkoli byla u potkaního hypotalamu prokázána exprese prolaktinových receptorů, totéž nebylo pozorováno u hormonálních neuronů uvolňujících gonadotropiny. Fyziologické hladiny prolaktinu u mužů posilují receptory luteinizačního hormonu v Leydigových buňkách , což vede k sekreci testosteronu, což vede ke spermatogenezi .

Prolaktin také stimuluje proliferaci prekurzorových buněk oligodendrocytů . Tyto buňky se diferencují na oligodendrocyty , buňky zodpovědné za tvorbu myelinových povlaků na axonech v centrálním nervovém systému .

Mezi další akce patří příspěvek k syntéze plicních povrchově aktivních látek v plicích plodu na konci těhotenství a imunitní toleranci plodu mateřským organismem během těhotenství. Prolaktin podporuje neurogenezi v mateřském a fetálním mozku.

Funkce u jiných druhů obratlovců

Primární funkcí prolaktinu v rybách je osmoregulace , tj. Řízení pohybu vody a solí mezi tkáněmi ryb a okolní vodou. Stejně jako savci má však prolaktin v rybách také reprodukční funkce, včetně podpory sexuálního zrání a navození chovných cyklů, stejně jako napjatosti a rodičovské péče. V jihoamerickém disku může prolaktin také regulovat produkci kožního sekretu, který poskytuje potravu pro larvální plůdek . U slepic byl zaznamenán nárůst mláďat způsobených prolaktinem .

Prolaktin a jeho receptor jsou exprimovány v kůži, konkrétně ve vlasových folikulech, kde autokrinně regulují růst vlasů a línání . Zvýšené hladiny prolaktinu mohou inhibovat růst vlasů a knock-out mutace v genu prolaktinu způsobují prodloužení délky srsti u skotu a myší. Naopak mutace v prolaktinovém receptoru mohou způsobit snížený růst srsti, což má za následek „úhledný“ fenotyp u skotu. Prolaktin navíc zpomaluje opětovný růst vlasů u myší.

Prolaktin u ptáků, analogicky k účinkům na růst vlasů a jejich vypadávání u savců, kontroluje línání peří a také věk na počátku opeření u krůt i kuřat.

Nařízení

U lidí se prolaktin produkuje alespoň v předním laloku hypofýzy, deciduách , myometriu , prsu, lymfocytech , leukocytech a prostatě .

Hypofyzární prolaktin je řízen transkripčním faktorem Pit-1, který se váže na gen prolaktinu na několika místech. Dopamin, extrapituitární prolaktin je nakonec řízen superdistálním promotorem a zjevně není dopaminem ovlivněn. Hormon thyrotropin uvolňující a vasoaktivní intestinální peptid stimulovat sekreci prolaktinu u pokusných nastavení, avšak jejich fyziologický vliv je nejasný. Hlavním podnětem pro sekreci prolaktinu je sání, jehož účinek je zprostředkován neuronálně. Klíčovým regulátorem produkce prolaktinu jsou estrogeny, které zvyšují růst buněk produkujících prolaktin a přímo stimulují produkci prolaktinu a také potlačují dopamin .

V deciduálních buňkách a v lymfocytech je distální promotor a tedy prolaktinová exprese stimulována cAMP . Reakce na cAMP je zprostředkována nedokonalým prvkem reagujícím na cAMP a dvěma vazebnými proteiny CAAT/enhancer (C/EBP). Progesteron upreguluje syntézu prolaktinu v endometriu a snižuje ho v myometriu a prsní žlázové tkáni. Prsa a jiné tkáně mohou kromě distálního promotoru exprimovat také promotor Pit-1.

Extrapituitární produkce prolaktinu je považována za specifickou pro člověka a primáty a může sloužit převážně parakrinním a autokrinním účelům specifickým pro tkáň . Předpokládá se, že u obratlovců, jako jsou myši, je podobný tkáňově specifický účinek dosažen velkou rodinou proteinů podobných prolaktinu, ovládaných alespoň 26 paralogními geny PRL, které nejsou přítomny u primátů.

Vasoaktivní střevní peptid a peptid histidin isoleucin pomáhají regulovat sekreci prolaktinu u lidí, ale funkce těchto hormonů u ptáků mohou být zcela odlišné.

Prolaktin sleduje denní a ovulační cykly. Hladiny prolaktinu dosahují vrcholu během REM spánku a brzy ráno. Mnoho savců zažívá sezónní cyklus.

Během těhotenství vysoké cirkulující koncentrace estrogenu a progesteronu zvyšují hladiny prolaktinu 10 až 20krát. Estrogen a progesteron inhibují stimulační účinky prolaktinu na produkci mléka. Náhlý pokles hladin estrogenu a progesteronu po porodu umožňuje prolaktinu - který dočasně zůstává vysoký - vyvolat laktaci.

Sání bradavky kompenzuje pokles prolaktinu, protože je pro ně odstraněn vnitřní stimul. Sání aktivuje mechanoreceptory v bradavce a kolem ní. Tyto signály jsou přenášeny nervovými vlákny přes míchu do hypotalamu , kde změny v elektrické aktivitě neuronů, které regulují hypofýzu, zvyšují sekreci prolaktinu. Sací podnět také spouští uvolňování oxytocinu ze zadní hypofýzy , který spouští pokles mléka: Prolaktin kontroluje produkci mléka (laktogeneze), ale nikoli reflex ejekce mléka; vzestup prolaktinu naplní prsa mlékem v rámci přípravy na další krmení.

Za obvyklých okolností, při absenci galaktorea , laktace přestává do jednoho nebo dvou týdnů po ukončení kojení .

Úrovně se mohou zvýšit po cvičení, jídle s vysokým obsahem bílkovin, menších chirurgických zákrocích, po epileptických záchvatech nebo v důsledku fyzického nebo emočního stresu . Ve studii na ženských dobrovolnících pod hypnózou došlo k nárůstu prolaktinu z evokace, se vztekem, ponižujících zkušeností, ale ne z fantazie ošetřovatelství.

Hypersekrece je běžnější než hyposekrece. Hyperprolaktinémie je nejčastější abnormalitou předních nádorů hypofýzy, nazývaných prolaktinomy . Prolaktinomy mohou narušit osu hypotalamus-hypofýza-gonáda, protože prolaktin má tendenci potlačovat sekreci hormonu uvolňujícího gonadotropin z hypotalamu a naopak snižuje sekreci hormonu stimulujícího folikuly a luteinizačního hormonu z přední části hypofýzy, a tím narušuje ovulační cyklus . Tyto hormonální změny se mohou projevovat jako amenorea a neplodnost u žen, stejně jako impotence u mužů. Nevhodná laktace ( galaktorea ) je dalším důležitým klinickým znakem prolaktinomů.

Struktura a izoformy

Struktura prolaktinu je podobná struktuře růstového hormonu a placentárního laktogenu . Molekula je složena díky aktivitě tří disulfidových vazeb . Byla popsána významná heterogenita molekuly, takže biotesty a imunotesty mohou poskytovat různé výsledky v důsledku rozdílné glykosylace , fosforylace a sulfatace , stejně jako degradace. Nelykosylovaná forma prolaktinu je dominantní formou, kterou vylučuje hypofýza .

Tři různé velikosti prolaktinu jsou:

  • Malý prolaktin - převládající forma. Má molekulovou hmotnost přibližně 22 kDa . Jedná se o jednořetězcový polypeptid se 198 aminokyselinami a je zjevně výsledkem odstranění některých aminokyselin.
  • Velký prolaktin - přibližně 48 kDa. Může to být produkt interakce několika molekul prolaktinu. Zdá se, že má malou, pokud vůbec nějakou, biologickou aktivitu.
  • Velký velký prolaktin - přibližně 150 kDa. Zdá se, že má nízkou biologickou aktivitu.

Úrovně větších jsou v raném poporodním období o něco vyšší .

Receptor prolaktinu

Receptory prolaktinu jsou přítomny v mamilárních žlázách , vaječnících , hypofýze, srdci, plicích, brzlíku , slezině , játrech, slinivce, ledvinách , nadledvinách , děloze , kosterním svalu , kůži a oblastech centrálního nervového systému . Když se prolaktin váže na receptor, způsobí jeho dimerizaci s jiným prolaktinovým receptorem. To má za následek aktivaci Janus kinázy 2 , tyrosinkinázy, která iniciuje dráhu JAK-STAT . Aktivace také vede k aktivaci mitogenem aktivovaných proteinových kináz a Src kinázy .

Lidské prolaktinové receptory jsou necitlivé na myší prolaktin.

Diagnostické použití

Hladiny prolaktinu lze kontrolovat jako součást zpracování pohlavních hormonů , protože zvýšená sekrece prolaktinu může potlačit sekreci hormonu stimulujícího folikuly a hormonu uvolňujícího gonadotropin, což vede k hypogonadismu a někdy i k erektilní dysfunkci .

Hladiny prolaktinu mohou být užitečné při rozlišování epileptických záchvatů od psychogenních neepileptických záchvatů . Hladina prolaktinu v séru obvykle stoupá po epileptickém záchvatu.

Převody jednotek a jednotek

Sérová koncentrace prolaktinu může být uvedena v hmotnostní koncentraci ( µg / L nebo ng / ml ), molární koncentraci ( nmol /L nebo pmol /L) nebo v mezinárodních jednotkách (typicky mIU /L). Aktuální IU je kalibrován podle třetího mezinárodního standardu pro prolaktin, IS 84/500. Referenční ampule IS 84/500 obsahují 2,5 µg lyofilizovaného lidského prolaktinu a byla jim přiřazena aktivita 0,053 mezinárodních jednotek. Měření, která jsou kalibrována podle současného mezinárodního standardu, lze převést na hmotnostní jednotky pomocí tohoto poměru gramů k IU; Koncentrace prolaktinu vyjádřené v mIU/L lze převést na µg/L dělením 21.2. Předchozí standardy používají jiné poměry.

První mezinárodní referenční příprava (nebo IRP) lidského prolaktinu pro imunotest byla zavedena v roce 1978 (75/504 1. IRP pro lidský prolaktin) v době, kdy byl nedostatek purifikovaného lidského prolaktinu. Předchozí standardy vycházely z prolaktinu ze živočišných zdrojů. Vyčištěný lidský prolaktin byl vzácný, heterogenní, nestabilní a těžko charakterizovatelný. Preparát označený 81/541 byl distribuován Expertní komisí WHO pro biologickou normalizaci bez oficiálního statusu a dostal přiřazenou hodnotu 50 mIU/ampulku na základě dřívější kolaborativní studie. Bylo zjištěno, že se tento přípravek choval v určitých imunotestech anomálně a nebyl vhodný jako IS.

Tři různé extrakty lidské hypofýzy obsahující prolaktin byly následně získány jako kandidáty na IS. Ty byly distribuovány do ampulí kódovaných 83/562, 83/573 a 84/500. Kolaborativní studie zahrnující 20 různých laboratoří zjistily malý rozdíl mezi těmito třemi přípravky. 83/562 se zdálo být nejstabilnějším. Tento přípravek byl z velké části prostý dimerů a polymerů prolaktinu. Na základě těchto výzkumů byl 83/562 stanoven jako druhý IS pro lidský prolaktin. Jakmile byly zásoby těchto ampulí vyčerpány, bylo 84/500 stanoveno jako třetí IS pro lidský prolaktin.

Referenční rozsahy

Obecné pokyny pro diagnostiku přebytku prolaktinu ( hyperprolaktinémie ) definují horní práh normálního prolaktinu na 25 µg/l u žen a 20 µg/l u mužů. Podobně jsou pokyny pro diagnostiku nedostatku prolaktinu ( hypoprolaktinémie ) definovány jako hladiny prolaktinu pod 3 µg/l u žen a 5 µg/l u mužů. Různé laboratoře však používají různé testy a metody pro měření prolaktinu a jako takové je referenční rozmezí séra prolaktinu často určeno laboratoří provádějící měření. Kromě toho se hladiny prolaktinu liší podle faktorů, jako je věk, pohlaví, fáze menstruačního cyklu a těhotenství. Okolnosti týkající se daného měření prolaktinu (test, stav pacienta atd.) Je proto nutné zvážit, než bude možné měření přesně interpretovat.

Následující tabulka ilustruje odchylky pozorované při normálních měřeních prolaktinu v různých populacích. Hodnoty prolaktinu byly získány ze specifických kontrolních skupin různých velikostí pomocí testu IMMULITE .

Typické hodnoty prolaktinu
Proband Prolaktin, ug/l
ženy, folikulární fáze (n = 803)
12.1
ženy, luteální fáze (n = 699)
13.9
ženy, střední cyklus (n = 53)
17
ženy, celý cyklus (n = 1555)
13.0
ženy, těhotné, 1. trimestr (n = 39)
16
ženy, těhotné, 2. trimestr (n = 52)
49
ženy, těhotné, 3. trimestr (n = 54)
113
Muži, 21–30 (n = 50)
9.2
Muži, 31–40 (n = 50)
7.1
Muži, 41–50 (n = 50)
7.0
Muži, 51–60 (n = 50)
6.2
Muži, 61–70 (n = 50)
6.9

Variabilita mezi metodami

Následující tabulka ilustruje variabilitu referenčních rozsahů sérového prolaktinu mezi některými běžně používanými testovacími metodami (od roku 2008) s použitím kontrolní skupiny zdravých zdravotnických pracovníků (53 mužů, věk 20–64 let, medián 28 let; 97 žen, věk 19–59 let, medián 29 let) v Essexu , Anglie:

Metoda stanovení Průměrný
prolaktin
Dolní hranice
2,5. Percentil
Horní hranice
97,5. Percentil
ug/l mIU/L ug/l mIU/L ug/l mIU/L
Samice
Kentaur 7,92 168 3,35 71 16.4 348
Nesmrtelný 9.25 196 3,54 75 18.7 396
Přístup 9.06 192 3,63 77 19.3 408
AIA 9,52 257 3,89 105 20.3 548
Elecsys 10.5 222 4.15 88 23.2 492
Architekt 10.6 225 4,62 98 21.1 447
Muži
Přístup 6,89 146 2,74 58 13.1 277
Kentaur 7,88 167 2,97 63 12.4 262
Nesmrtelný 7.45 158 3.30 70 13.3 281
AIA 7,81 211 3.30 89 13.5 365
Elecsys 8,49 180 3,40 72 15.6 331
Architekt 8,87 188 4.01 85 14.6 310

Příkladem použití výše uvedené tabulky je, pokud pomocí testu Centaur k odhadu hodnot prolaktinu v µg/l u žen je průměr 7,92 µg/l a referenční rozmezí 3,35–16,4 µg/l.

Podmínky

Zvýšené úrovně

Hyperprolaktinémie nebo nadbytek sérového prolaktinu je spojena s hypoestrogenismem , anovulační neplodností , oligomenorrheou , amenoreou , neočekávanou laktací a ztrátou libida u žen a erektilní dysfunkcí a ztrátou libida u mužů.

Snížené úrovně

Hypoprolaktinémie nebo nedostatek sérového prolaktinu je spojena s dysfunkcí vaječníků u žen a arteriogenní erektilní dysfunkcí , předčasnou ejakulací , oligozoospermií , astenospermií , hypofunkcí semenných váčků a hypoandrogenismem u mužů. V jedné studii byly normální vlastnosti spermií obnoveny, když byly hladiny prolaktinu zvýšeny na normální hodnoty u hypoprolaktinemických mužů.

Hypoprolaktinémie může být důsledkem hypopituitarismu , nadměrného dopaminergního účinku v tuberoinfundibulární dráze a požití agonistů receptoru D 2 , jako je bromokriptin .

V medicíně

Prolaktin je komerčně dostupný pro použití u jiných zvířat, ale ne u lidí. Používá se ke stimulaci laktace u zvířat. Biologický poločas prolaktinu u lidí se pohybuje kolem 15 až 20 minut. D 2 receptor je zapojený do regulace prolaktinu sekrece, a agonisté receptoru, jako je bromokriptin a kabergolin pokles prolaktinu úrovně, zatímco antagonisty receptoru, jako je domperidon , metoclopramid , haloperidol , risperidon a sulpirid úrovně zvýšení prolaktinu. Antagonisté receptoru D 2, jako domperidon, metoklopramid a sulpirid, se používají jako galaktogogové ke zvýšení sekrece prolaktinu v hypofýze a vyvolání laktace u lidí.

Viz také

Reference

externí odkazy