Kyselina chinolinová - Quinolinic acid
|
|
| Jména | |
|---|---|
|
Preferovaný název IUPAC
Kyselina pyridin-2,3-dikarboxylová |
|
| Ostatní jména
Kyselina 2,3-pyridindikarboxylová
|
|
| Identifikátory | |
|
3D model ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Informační karta ECHA |
100,001,704 
|
| Číslo ES | |
| KEGG | |
| Pletivo | D017378 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Řídicí panel CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Vlastnosti | |
| C 7 H 5 NO 4 | |
| Molární hmotnost | 167,12 g / mol |
| Bod tání | 185 až 190 ° C (365 až 374 ° F; 458 až 463 K) (rozkládá se) |
| Nebezpečí | |
| Bezpečnostní list | Externí bezpečnostní list |
|
Není-li uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v jejich standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ověřit ( co je ?)
  |
|
| Reference Infoboxu | |
Kyselina chinolinová (zkráceně QUIN nebo QA ), také známá jako pyridin-2,3-dikarboxylová kyselina, je dikarboxylová kyselina s pyridinovým základním řetězcem. Je to bezbarvá pevná látka . To je biosyntetický prekurzor na nikotinu .
Kyselina chinolinová je následný výrobek z kynureninu dráhy , který metabolizuje na aminokyselin tryptofanu . Působí jako agonista NMDA receptoru .
Kyselina chinolinová má silný neurotoxický účinek. Studie prokázaly, že kyselina chinolinová může být součástí mnoha psychiatrických poruch , neurodegenerativních procesů v mozku a dalších poruch. V mozku je kyselina chinolinová produkována pouze aktivovanými mikrogliemi a makrofágy .
Dějiny
V roce 1949 byl L. Henderson jedním z prvních, kdo popsal kyselinu chinolinovou. Lapin na tento výzkum navázal tím, že prokázal, že kyselina chinolinová může vyvolat křeče při injekci do mozkových komor myší . Avšak až v roce 1981 Stone a Perkins prokázali, že kyselina chinolinová aktivuje N- methyl- D- aspartátový receptor (NMDAR). Poté Schwarcz prokázal, že zvýšené hladiny kyseliny chinolinové mohou vést k axonální neurodegeneraci .
Syntéza
Jednou z prvních uváděných syntéz této chinolinové kyseliny byl Zdenko Hans Skraup , který zjistil, že methyl -substituované chinoliny lze oxidovat na kyselinu chinolinovou manganistanem draselným.
Tato sloučenina je komerčně dostupná. Obecně se získává oxidací chinolinu. Byly použity oxidanty, jako je ozon , peroxid vodíku a manganistan draselný . Elektrolýza je schopna provést také transformaci.
Kyselina chinolinová může podstoupit další dekarboxylaci na kyselinu nikotinovou ( niacin ):
Biosyntéza
Od aspartátu
Oxidace aspartátu podle enzymem aspartátoxidázou dává iminosuccinate , obsahující dvě karboxylové skupiny, které se nacházejí v kyseliny chinolinové. Kondenzací iminosukcinátu s glyceraldehyd-3-fosfátem zprostředkovanou chinolinát syntázou se získá kyselina chinolinová.
Katabolismus tryptofanu
Kyselina chinolinová je vedlejší produkt z kynureninu dráhy , které je odpovědné za katabolismu tryptofanu v savců . Tato cesta je důležitá pro svou produkci koenzymu nikotinamidadeninindinukleotidu (NAD + ) a produkuje několik neuroaktivních meziproduktů včetně kyseliny chinolinové, kynureninu (KYN), kyseliny kynurenové (KYNA), 3-hydroxykynureninu (3-HK) a 3-hydroxyantranilové kyseliny kyselina (3-HANA). Neuroaktivní a excitační vlastnosti kyseliny chinolinové jsou výsledkem agonismu NMDA receptorů v mozku. Působí také jako neurotoxin , gliotoxin, prozánětlivý mediátor a prooxidační molekula.
Kyselina chinolinová není schopna projít hematoencefalickou bariérou (BBB) a musí být produkována v mozkových mikrogliálních buňkách nebo makrofágech , které prošly BBB. Zatímco kyselina chinolinová nemůže projít BBB, kyselina kynurenová, tryptofan a 3-hydroxykynurenin ano a následně působí jako prekurzory produkce kyseliny chinolinové v mozku. Kyselina chinolinová produkovaná v mikrogliích se poté uvolní a stimuluje receptory NMDA, což vede k excitační neurotoxicitě. I když astrocyty nejsou schopny přímo produkovat kyselinu chinolinovou, jsou schopné produkovat KYNA, která se po uvolnění z astrocytů může přijímat pomocí migroglií, což může zase zvýšit produkci kyseliny chinolinové.
Mikroglie a makrofágy produkují převážnou většinu kyseliny chinolinové přítomné v těle. Tato produkce se zvyšuje během imunitní odpovědi. Existuje podezření, že je to výsledek aktivace indoleamin dioxygenáz (konkrétně IDO-1 a IDO-2) a stimulace tryptofan 2,3-dioxygenázou (TDO) zánětlivými cytokiny (hlavně IFN- gama, ale také IFN-beta a IFN-alfa).
IDO-1, IDO-2 a TDO jsou přítomny v mikrogliích a makrofágech. Za zánětlivých podmínek a podmínek aktivace T buněk jsou leukocyty zadržovány v mozku produkcí cytokinů a chemokinů , což může vést k rozpadu BBB, čímž se zvyšuje kyselina chinolinová, která vstupuje do mozku. Dále bylo prokázáno, že kyselina chinolinová hraje roli při destabilizaci cytoskeletu v astrocytech a mozkových endoteliálních buňkách, což přispívá k degradaci BBB, což vede k vyšším koncentracím kyseliny chinolinové v mozku.
Toxicita
Kyselina chinolinová je excitotoxin v CNS . Dosahuje patologické úrovně v reakci na zánět v mozku, který aktivuje rezidentní mikroglie a makrofágy. Vysoké hladiny kyseliny chinolinové mohou vést k narušení funkce neuronů nebo dokonce k apoptotické smrti. Kyselina chinolinová produkuje svůj toxický účinek několika mechanismy, především jako svou funkci agonisty NMDA receptoru, který spouští řetězec škodlivých účinků, ale také prostřednictvím peroxidace lipidů a destabilizace cytoskeletu. Gliotoxické účinky kyseliny chinolinové dále zesilují zánětlivou reakci. Kyselina chinolinová ovlivňuje neurony umístěné hlavně v hipokampu , striatu a neokortexu , kvůli selektivitě vůči kyselině chinolinové specifickými receptory NMDA, které se v těchto oblastech nacházejí.
Dojde-li k zánětu, je kyselina chinolinová produkována v nadměrných množstvích cestou kynureninu. To vede k nadměrné excitaci NMDA receptoru, která vede k přílivu Ca 2+ do neuronu. Vysoké hladiny Ca 2+ v neuronu spouští aktivaci destruktivních enzymatických drah včetně proteinových kináz , fosfolipáz , NO syntázy a proteáz . Tyto enzymy zdegenerují rozhodující proteiny v buňce a zvyšují hladinu NO, což vede k apoptotické reakci buňky, která vede k buněčné smrti.
Za normálních buněčných podmínkách, astrocyty se v neuronu poskytují glutamát-glutamin cyklu , což má za následek zpětné vychytávání z glutamátu z synapse do presynaptických buněk, které mají být recyklovány, udržet glutamátu hromadit na smrtící hladiny uvnitř synapse. Kyselina chinolinová ve vysokých koncentracích inhibuje glutamin syntetázu , kritický enzym v cyklu glutamát-glutamin. Kromě toho může také podporovat uvolňování glutamátu a blokovat jeho zpětné vychytávání astrocyty. Všechny tři tyto účinky vedou ke zvýšené úrovni aktivity glutamátu, která může být neurotoxická.
To má za následek ztrátu funkce cyklu a hromadění glutamátu. Tento glutamát dále stimuluje receptory NMDA, čímž působí synergicky s kyselinou chinolinovou, aby zvýšil její neurotoxický účinek zvýšením hladin glutamátu a inhibicí jeho absorpce. Tímto způsobem kyselina chinolinová sama potencuje svoji vlastní toxicitu. Kyselina chinolinová dále vede ke změnám biochemie a struktury samotných astrocytů, což vede k apoptotické reakci. Ztráta astrocytů vede k prozánětlivému účinku, což dále zvyšuje počáteční zánětlivou reakci, která iniciuje produkci kyseliny chinolinové.
Kyselina chinolinová může také působit neurotoxicitu prostřednictvím peroxidace lipidů, což je důsledkem jejích prooxidačních vlastností. Kyselina chinolinová může interagovat s Fe (II) za vzniku komplexu, který indukuje reaktivní formy kyslíku a dusíku ( ROS / RNS ), zejména hydroxylový radikál • OH. Tento volný radikál způsobuje oxidační stres dalším zvyšováním uvolňování glutamátu a inhibicí jeho zpětného vychytávání a vede k peroxidaci lipidů také k rozpadu DNA . Bylo také zjištěno, že kyselina chinolinová zvyšuje fosforylaci proteinů zapojených do buněčné struktury, což vede k destabilizaci cytoskeletu .
Klinické důsledky
Psychiatrické poruchy
Poruchy nálady
Tyto prefrontální kůry v post-mortem mozcích pacientů s velkou depresí a bipolární deprese obsahují zvýšené chinolinové kyseliny imunoreaktivitu v porovnání s mozcích pacientů nikdy mít trpí depresí. Skutečnost, že se NMDA receptoru antagonisty mají antidepresivní vlastnosti, naznačuje, že zvýšení hladiny kyseliny chinolinové u pacientů s depresí, může overactivate NMDA receptorů. Indukcí zvýšené hladiny kyseliny chinolinové v mozkomíšním moku s interferonem alfa , vědci prokázali, že zvýšené hladiny kyseliny chinolinové korelují se zvýšeným depresivních symptomů.
Zvýšené hladiny kyseliny chinolinové by mohly přispět k apoptóze z astrocytů a určitých neuronů, což vede ke snížení syntézy neurotrofních faktorů . S méně neurotrofními faktory je síť astrocytů- mikroglií- neuronů slabší, a proto je pravděpodobnější, že bude ovlivněna faktory prostředí, jako je stres. Navíc zvýšené hladiny kyseliny chinolinové by mohly hrát roli při narušení gliové neuronální sítě, což by mohlo být spojeno s opakující se a chronickou povahou deprese.
Studie dále ukázaly, že nepředvídatelný chronický mírný stres (UCMS) může vést k metabolismu kyseliny chinolinové v amygdale a striatu a ke snížení dráhy kyseliny chinolinové v mozkové kůře . Pokusy s myší ukazují, jak může kyselina chinolinová ovlivňovat chování a působit jako endogenní anxiogeny . Když se například zvýší hladina kyseliny chinolinové, myši se stýkají a kratší dobu se upravují. Existují také důkazy, že zvýšené koncentrace kyseliny chinolinové mohou hrát roli v adolescentní depresi .
Schizofrenie
Kyselina chinolinová může být zapojena do schizofrenie ; nebyl však proveden žádný výzkum, který by zkoumal specifické účinky kyseliny chinolinové na schizofrenii. Existuje mnoho studií, které ukazují, že kyselina kynurenová (KYNA) hraje roli v pozitivních příznacích schizofrenie a existuje výzkum, který naznačuje, že 3-hydroxykynurenin (OHK) hraje roli také v nemoci. Protože kyselina chinolinová je silně spojena s KYNA a OHK, může také hrát roli při schizofrenii.
Tyto cytotoxické účinky kyseliny chinolinové rozpracováno na v části toxicity zesilovat buněčnou smrt v neurodegenerativních podmínek.
Amyotrofická laterální skleróza (ALS)
Kyselina chinolinová může přispívat k příčinám amyotrofické laterální sklerózy (ALS). Vědci zjistili, zvýšené hladiny kyseliny chinolinové v mozkomíšním moku (CSF), motorické kůry a míchy u pacientů s ALS. Tyto zvýšené koncentrace kyseliny chinolinové by mohly vést k neurotoxicitě . Kromě toho je kyselina chinolinová spojena s nadměrným stimulací NMDA receptorů na motorických neuronech. Studie prokázaly, že kyselina chinolinová vede k depolarizaci spinálních motorických neuronů interakcí s receptory NMDA na těchto buňkách u potkanů. Kyselina chinolinová také hraje roli v mitochondriální dysfunkci v neuronech. Všechny tyto účinky by mohly přispět k příznakům ALS.
Alzheimerova choroba
Vědci našli korelaci mezi kyselinou chinolinovou a Alzheimerovou chorobou . Studie například zjistily, že v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou po smrti jsou vyšší hladiny neuronové kyseliny chinolinové a že se kyselina chinolinová může spojovat s proteinem tau . Vědci dále prokázali, že kyselina chinolinová zvyšuje in vitro fosforylaci tau v lidských fetálních neuronech a indukuje deset neuronálních genů, včetně těch, o nichž je známo, že korelují s Alzheimerovou chorobou. Ve studiích imunoreaktivity vědci zjistili, že imunoreaktivita s kyselinou chinolinovou je nejsilnější v gliových buňkách, které se nacházejí v blízkosti amyloidních plaků, a že existuje imunoreaktivita s neurofibrilárními spleti .
Ischemie mozku
Ischemie mozku je charakterizována nedostatečným průtokem krve do mozku. Studie s ischemickými pískomily naznačují, že po určité době se hladiny kyseliny chinolinové významně zvyšují, což koreluje se zvýšeným poškozením neuronů. Vědci navíc zjistili, že po přechodné globální ischemii existují v mozku mikroglie obsahující kyselinu chinolinovou. Po mozkové ischemii může částečně dojít k opožděné smrti neuronů z důvodu centrálních mikroglií a makrofágů , které obsahují a vylučují kyselinu chinolinovou. Tato opožděná neurodegenerace může být spojena s chronickým poškozením mozku, které následuje po mrtvici .
Virus lidské imunodeficience (HIV) a syndrom získané imunodeficience (AIDS)
Studie zjistily, že existuje korelace mezi hladinami chinolinové kyseliny v mozkové tekutině (CSF) a závažností neurokognitivních poruch souvisejících s HIV (HAND). Asi 20% pacientů s HIV trpí touto poruchou. Koncentrace kyseliny chinolinové v CSF jsou spojeny s různými stadii HAND. Například zvýšené hladiny kyseliny chinolinové po infekci korelují s percepčně motorickým zpomalením u pacientů. Poté v pozdějších stadiích HIV korelují zvýšené koncentrace kyseliny chinolinové v mozkomíšním moku pacientů s HAND s HIV encefalitidou a cerebrální atrofií .
Kyselina chinolinová byla také nalezena v mozku pacientů s HAND. Ve skutečnosti může být množství kyseliny chinolinové v mozku pacientů s HAND až 300krát vyšší než množství v mozkomíšním moku. U neuronů vystavených kyselině chinolinové po dlouhou dobu se mohou vyvinout cytoskeletální abnormality, vakuolizace a buněčná smrt. Mozek pacientů HAND obsahuje mnoho z těchto defektů. Studie na potkanech dále prokázaly, že kyselina chinolinová může vést k neuronální smrti ve strukturách mozku, které jsou ovlivněny HAND, včetně striata , hipokampu , substantia nigra a nelimbické kůry .
Hladiny chinolinové kyseliny v mozkomíšním moku u pacientů s AIDS trpících demencí mohou být až dvacetkrát vyšší než obvykle. Podobně jako u pacientů s HIV tato zvýšená koncentrace kyseliny chinolinové koreluje s kognitivní a motorickou dysfunkcí. Když byli pacienti léčeni zidovudinem ke snížení hladin kyseliny chinolinové, míra neurologického zlepšení souvisela se sníženým množstvím kyseliny chinolinové.
Huntingtonova choroba
V počátečních stádiích Huntingtonovy choroby pacienti podstatně zvýšili hladinu kyseliny chinolinové, zejména v neo striatum a mozkové kůře . Tyto oblasti mozku, které v těchto fázích trpí nejvíce. Zvýšení kyseliny chinolinové koreluje s časnou aktivací mikroglií a zvýšenými hladinami 3-hydroxykynureninu v mozku (3-HK). Navíc jsou tyto zvýšené hladiny kyseliny chinolinové dostatečně velké, aby způsobily poškození excitotoxickým neuronem. Studie prokázaly, že aktivace NMDA receptorů kyselinou chinolinovou vede k neuronální dysfunkci a smrti striatálních GABAergních středně ostnatých neuronů (MSN).
Vědci využívají kyselinu chinolinovou ke studiu Huntingtonovy choroby u mnoha modelových organismů. Protože injekce kyseliny chinolinové do striata hlodavců vyvolává elektrofyziologické, neuropatologické a behaviorální změny podobné těm, které se vyskytují u Huntingtonovy choroby, je to nejběžnější metoda, kterou vědci používají k výrobě fenotypu Huntingtonovy choroby . Neurologické změny vyvolané injekcemi kyseliny chinolinové zahrnují změněné hladiny glutamátu , GABA a dalších aminokyselin . Léze v palidu mohou potlačit účinky kyseliny chinolinové u opic, kterým byla injekčně podána kyselina chinolinová do striata. U lidí mohou takové léze také snížit některé z účinků Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby .
Parkinsonova choroba
Předpokládá se, že neurotoxicita chinolinové kyseliny hraje roli při Parkinsonově nemoci . Studie ukazují, že kyselina chinolinová se podílí na degeneraci dopaminergních neuronů u substantia nigra (SN) pacientů s Parkinsonovou chorobou. SN degenerace je jednou z klíčových charakteristik Parkinsonovy choroby. Mikroglie spojené s dopaminergními buňkami v SN produkují v tomto místě kyselinu chinolinovou, když vědci vyvolávají u makaků příznaky Parkinsonovy choroby . Hladiny chinolinové kyseliny jsou v těchto místech příliš vysoké na to, aby je bylo možné regulovat pomocí KYNA, což způsobuje neurotoxicitu.
jiný
Hladiny chinolinové kyseliny se zvyšují v mozcích dětí infikovaných řadou bakteriálních infekcí centrálního nervového systému (CNS) , pacientů s poliovirem a lymské boreliózy s pacienty postiženými CNS . Navíc byly nalezeny zvýšené hladiny kyseliny chinolinové u pacientů s traumatickým poškozením CNS, pacientů trpících kognitivním poklesem se stárnutím, pacientů s hyperamonemií, pacientů s hypoglykemií a pacientů se systémovým lupus erythematodes . Bylo také zjištěno, že lidé trpící malárií a pacienti s olivopontocerebelární atrofií zvýšili metabolismus chinolinové kyseliny .
Zaměření léčby
Snížení excitotoxických účinků kyseliny chinolinové je předmětem probíhajícího výzkumu. Bylo prokázáno, že antagonisté NMDAr poskytují ochranu motorickým neuronům před excitotoxicitou vyplývající z produkce kyseliny chinolinové. Kyselina kynurenová, další produkt dráhy kynureninu, působí jako antagonista receptoru NMDA .
Kyselina kynurenová tak působí jako neuroprotektant , protože snižuje nebezpečnou nadměrnou aktivaci NMDA receptorů. Manipulace kynureninové dráhy od kyseliny chinolinové k kyselině kynurenové je proto hlavním terapeutickým zaměřením. Bylo prokázáno, že nikotinylalanin je inhibitorem kynureninhydroxylázy, což má za následek sníženou produkci kyseliny chinolinové, a tím podporuje produkci kyseliny kynurenové. Tato změna rovnováhy má potenciál snížit hyperexcitabilitu, a tím i excitotoxické poškození způsobené zvýšenými hladinami kyseliny chinolinové. Terapeutické úsilí se také zaměřuje na antioxidanty , u nichž bylo prokázáno, že poskytují ochranu proti prooxidačním vlastnostem kyseliny chinolinové.
Norharman potlačuje produkci kyseliny chinolinové, 3-hydroxykynureninu a syntázy oxidu dusnatého , čímž působí jako neuroprotektant. Přírodní fenoly, jako je hydrát katechinu , kurkumin a epigalokatechin gallát, snižují neurotoxicitu kyseliny chinolinové prostřednictvím antioxidačních mechanismů a případně mechanismů přílivu vápníku. Inhibitory COX-2 , jako je licofelon , také prokázaly ochranné vlastnosti proti neurotoxickým účinkům kyseliny chinolinové. COX-2 je nadměrně regulován u mnoha neurotoxických poruch a je spojen se zvýšenou produkcí ROS. Inhibitory prokázaly určité důkazy účinnosti při poruchách duševního zdraví, jako jsou velká depresivní porucha , schizofrenie a Huntingtonova choroba .