Dominance (genetika) - Dominance (genetics)

Autozomálně dominantní a autozomálně recesivní dědičnost, dva nejběžnější mendelovské dědičné vzorce. Autosome je jakýkoliv jiný než chromozom pohlavní chromozom .

V genetice je dominance fenoménem jedné varianty ( alely ) genu na chromozomu, která maskuje nebo potlačuje účinek jiné varianty stejného genu na druhou kopii chromozomu . První varianta se nazývá dominantní a druhá recesivní . Tento stav dvou různých variant stejného genu na každém chromozomu je původně způsoben mutací v jednom z genů, buď nových ( de novo ), nebo zděděných . Termíny autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní se používají k popisu genových variant na chromosomech bez pohlaví ( autozomy ) a jejich přidružených vlastnostech, zatímco výrazy na pohlavních chromozomech (allosomy) se označují jako X-spojené dominantní , X-spojené recesivní nebo Y-spojené ; tyto mají dědičnost a prezentační vzor, ​​který závisí na pohlaví rodiče i dítěte (viz Pohlavní spojení ). Protože existuje pouze jedna kopie chromozomu Y, znaky spojené s Y nemohou být dominantní ani recesivní. Kromě toho existují i ​​jiné formy dominance, jako je neúplná dominance , ve které má genová varianta částečný účinek ve srovnání s přítomností na obou chromozomech a ko-dominance , ve které různé varianty na každém chromozomu vykazují své přidružené vlastnosti.

Dominance není vlastní alele ani jejím znakům ( fenotyp ). Jde o přísně relativní účinek mezi dvěma alelami daného genu jakékoli funkce; jedna alela může být dominantní nad druhou alelou stejného genu, recesivní vůči třetí a ko-dominantní se čtvrtou. Navíc jedna alela může být dominantní pro jeden znak, ale ne pro jiné.

Dominance je klíčovým pojmem v mendelovské dědičnosti a klasické genetice . Písmena a Punnettovy čtverce se používají k demonstraci zásad dominance ve výuce a použití velkých písmen pro dominantní alely a malých písmen pro recesivní alely je široce dodržovanou konvencí. Klasickým příkladem dominance je dědičnost tvaru semene u hrachu . Hrách může být kulatý, spojený s alelou R nebo vrásčitý, spojený s alelou r . V tomto případě jsou možné tři kombinace alel (genotypů): RR , Rr a rr . Tyto RR ( homozygotní ) jednotlivci mají kulaté hrách, a rr (homozygotní) jednotlivci hrachu. U Rr ( heterozygotních ) jedinců alela R maskuje přítomnost alely r , takže tito jedinci mají také kulatý hrášek. Tak, alela R je dominantní nad alely r a alela r je recesivní alely pro R .

Dominance se liší od epistázy , fenoménu alely jednoho genu, který maskuje účinek alel jiného genu.

Pozadí

Dědičnost zakrsnutí v kukuřici. Demonstrace výšek rostlin ze dvou rodičovských variací a jejich F1 heterozygotního hybridu (uprostřed)

Pojem dominance představil Gregor Johann Mendel . Ačkoli Mendel, „otec genetiky“, poprvé použil tento termín v šedesátých letech 19. století, nebyl všeobecně znám až do počátku dvacátého století. Mendel poznamenal, že pro různé rysy zahradního hrachu, které mají co do činění se vzhledem semen, lusků semen a rostlin, existují dva samostatné fenotypy, jako jsou kulatá versus vrásčitá semena, žlutá versus zelená semena, červené versus bílé květy nebo vysoké versus krátké rostliny. Při šlechtění odděleně rostliny vždy generovaly stejné fenotypy, generaci za generací. Když však byly kříženy linie s různými fenotypy (kříženci), objevil se u potomstva jeden a pouze jeden z rodičovských fenotypů (zelený nebo kulatý nebo červený nebo vysoký). Když však byly tyto hybridní rostliny kříženy, potomkové rostliny vykazovaly dva původní fenotypy v charakteristickém poměru 3: 1, běžnějším fenotypem byl rodičovský hybridní závod. Mendel usoudil, že každý rodič v prvním křížení byl homozygot pro různé alely (jeden rodič AA a druhý rodič aa), že každý přispěl jednou alelou k potomstvu, což mělo za následek, že všechny tyto hybridy byly heterozygoti (Aa) a že jedna ze dvou alel v hybridním kříži dominovala výrazu druhého: A maskovaná a. Konečný kříženec dvou heterozygotů (Aa X Aa) by produkoval potomky AA, Aa a aa v poměru genotypu 1: 2: 1, přičemž první dvě třídy vykazovaly fenotyp (A) a poslední ukazoval fenotyp (a) , čímž se vytvoří poměr fenotypu 3: 1.

Mendel nepoužíval termíny gen, alela, fenotyp, genotyp, homozygot a heterozygot, které byly všechny představeny později. Zavedl notaci velkých a malých písmen pro dominantní a recesivní alely, která se v současné době stále používají.

V roce 1928 britský populační genetik Ronald Fisher navrhl, aby dominance působila na základě přirozeného výběru pomocí příspěvku modifikačních genů . V roce 1929 americký genetik Sewall Wright reagoval prohlášením, že dominance je jednoduše fyziologickým důsledkem metabolických drah a relativní nezbytnosti zapojeného genu. Wrightovo vysvětlení se stalo zavedeným faktem v genetice a debata byla z velké části ukončena. Některé rysy však mohou mít svoji dominanci ovlivněnou evolučními mechanismy.

Chromozomy, geny a alely

Většina zvířat a některé rostliny mají spárované chromozomy a jsou popisovány jako diploidní. Mají dvě verze každého chromozomu, jednu přispívá vajíčko matky a druhou sperma otce , známé jako gamety , označované jako haploidní a vytvořené meiózou . Tyto gamety se pak během oplodnění během sexuální reprodukce spojí do nové jednobuněčné zygoty , která se několikrát rozdělí, což má za následek nový organismus se stejným počtem párů chromozomů v každé (ne-gametové) buňce jako jeho rodiče.

Každý chromozom shodného (homologního) páru je strukturálně podobný druhému a má velmi podobnou sekvenci DNA ( lokusy , singulární lokus). DNA v každém chromozomu funguje jako řada diskrétních genů, které ovlivňují různé vlastnosti. Každý gen má tedy také odpovídající homolog, který může existovat v různých verzích nazývaných alely . Alely ve stejném lokusu na dvou homologních chromozomech mohou být stejné nebo různé.

Krevní z člověka je určena genem, který vytváří A, B, AB nebo O krevní a je umístěn v dlouhém rameni chromozomu devět. Na tomto místě mohou být přítomny tři různé alely, ale u každého jednotlivce mohou být přítomny pouze dvě, jedna zděděná po matce a jedna po otci.

Pokud jsou dvě alely daného genu identické, organismus se nazývá homozygot a říká se, že je homozygotní vzhledem k tomuto genu; pokud jsou místo toho dvě alely odlišné, organismus je heterozygot a je heterozygotní. Genetická výbava organismu, buď na jednom lokusu, nebo souhrnně přes všechny jeho geny, se nazývá jeho genotyp . Genotyp organismu, přímo i nepřímo, ovlivňuje jeho molekulární, fyzikální a další vlastnosti, které se jednotlivě nebo souhrnně nazývají jeho fenotyp . U heterozygotních genových lokusů interagují dvě alely za vzniku fenotypu.

Dominance

Úplná dominance

V naprosté dominanci účinek jedné alely v heterozygotním genotypu zcela maskuje účinek druhého. Alela, která maskuje toho druhého, je u posledně jmenovaného dominantní a alela, která je maskovaná, je údajně recesivní vůči prvnímu. Úplná dominance tedy znamená, že fenotyp heterozygota je k nerozeznání od dominantního homozygota.

Klasickým příkladem dominance je dědičnost tvaru semene (hrachu) u hrachu. Hrách může být kulatý (spojený s alelou R ) nebo vrásčitý (spojený s alelou r ). V tomto případě jsou možné tři kombinace alel ( genotypů ): RR a rr jsou homozygotní a Rr je heterozygotní. Tyto RR jednotlivci mají kulaté hrášek a rr jednotlivci hrachu. U jedinců Rr alela R maskuje přítomnost alely r , takže tito jedinci mají také kulatý hrášek. Tak, alela R je zcela dominantní na alely r a alela r je recesivní alely pro R .

Neúplná dominance

Toto náměstí Punnett ukazuje neúplnou dominanci. V tomto případě se znak červeného okvětního lístku spojený s alelou R rekombinuje se znakem bílého okvětního lístku alely r. Rostlina neúplně vyjadřuje dominantní znak (R), což způsobuje, že rostliny s genotypem Rr vyjadřují květiny s méně červeným pigmentem, což má za následek růžové květy. Barvy nejsou smíchány dohromady, dominantní rys je pouze vyjádřen méně silně.

Neúplná dominance (také nazývaná částečná dominance , semi-dominance nebo intermediální dědičnost ) nastává, když je fenotyp heterozygotního genotypu odlišný od fenotypů homozygotních genotypů a často je mezi nimi (vyplývá ze smíchání charakteristik v heterozygotním stavu). Například barva květu hledíku je homozygotní pro červenou nebo bílou. Když je červený homozygotní květ spárován s bílým homozygotním květem, výsledkem je růžový květ snapdragon. Růžový hledík je výsledkem neúplné dominance. Podobný typ neúplné dominance se nachází v závodě ve čtyři hodiny, kde se při křížení pravokrevných rodičů bílých a červených květů vytváří růžová barva. V kvantitativní genetice , kde jsou fenotypy měřeny a ošetřovány numericky, pokud je fenotyp heterozygotů přesně mezi (numericky) fenotypem těchto dvou homozygotů, fenotyp údajně nevykazuje žádnou dominanci , tj. Dominance existuje pouze tehdy, když je měřítko fenotypu heterozygotů blíže na jednoho homozygota než na druhého.

Když jsou rostliny generace F 1 samosprašné, fenotypový a genotypový poměr generace F 2 bude 1: 2: 1 (červená: růžová: bílá).

Viz hypotéza částečné dominance .

Společná dominance

Společná dominance v kultivaru Camellia
Krevní skupiny A a B u lidí vykazují společnou dominanci, ale typ O je recesivní vůči A a B.
Toto náměstí Punnett ukazuje společnou dominanci. V tomto případě se bílý býk (WW) spáruje s červenou krávou (RR) a jejich potomci vykazují společnou dominanci vyjadřující bílé i zrzavé vlasy.

Společná dominance nastává, když jsou ve fenotypu viditelné příspěvky obou alel.

Například v systému krevních skupin ABO jsou chemické modifikace glykoproteinu (antigen H) na povrchu krvinek řízeny třemi alelami, z nichž dvě jsou navzájem dominantní ( I A , I B ) a dominantní nad recesivním i v lokusu ABO . Tyto I A a I B alely produkovat různé modifikace. Enzym kódovaný I A, přidá N-acetylgalaktosaminu k H antigenu, vázaného na membránu. I B enzym přidává galaktózu. I alela produkuje žádnou modifikaci. Takže alely I A a I B jsou dominantní i (jednotlivci I A I A a I A i oba mají krev typu A a jednotlivci I B I B a I B i mají krev typu B), ale I A I Jedinci B mají na svých krvinkách obě modifikace, a mají tedy krev typu AB, takže alely I A a I B jsou údajně dominantní.

Další příklad se vyskytuje v místě beta-globinové složky hemoglobinu , kde tři molekulární fenotypy Hb A /Hb A , Hb A /Hb S a Hb S /Hb S jsou všechny rozlišitelné proteinovou elektroforézou . (Zdravotní stav produkovaný heterozygotním genotypem se nazývá srpkovitý znak a je mírnějším stavem odlišitelným od srpkovité anémie , takže alely vykazují neúplnou dominanci s ohledem na anémii, viz výše). U většiny genových lokusů na molekulární úrovni jsou obě alely exprimovány ko-dominantně, protože obě jsou transkribovány do RNA .

Ko dominance, kde alelické produkty existují současně ve fenotypu, se liší od neúplné dominance, kde kvantitativní interakce alelových produktů vytváří přechodný fenotyp. Například v sounáležitosti dominuje červená homozygotní květina a bílá homozygotní květina potomstvo, které má červené a bílé skvrny. Když jsou rostliny generace F1 samosprašné, fenotypový a genotypový poměr generace F2 bude 1: 2: 1 (červený: skvrnitý: bílý). Tyto poměry jsou stejné jako u neúplné dominance. Tato klasická terminologie je opět nevhodná - ve skutečnosti by se o takových případech nemělo říkat, že by vůbec vykazovaly dominanci.

Řešení běžných mylných představ

I když je často vhodné hovořit o recesivní alele nebo dominantním znaku , dominance není vlastní ani alele, ani jejímu fenotypu. Dominance je vztah mezi dvěma alelami genu a jejich přidruženými fenotypy. "Dominantní" alela je dominantní pro konkrétní alelu stejného genu, kterou lze odvodit z kontextu, ale může být recesivní vůči třetí alele a codominantní ke čtvrté. Podobně „recesivní“ znak je znak spojený s konkrétní recesivní alelou implikovanou kontextem, ale stejný znak se může objevit v jiném kontextu, kde je způsoben nějakým jiným genem a dominantní alelou.

Dominance nesouvisí s povahou samotného fenotypu, tj. Zda je považován za „normální“ nebo „abnormální“, „standardní“ nebo „nestandardní“, „zdravý“ nebo „nemocný“, „silnější“ nebo „slabší“, “nebo víceméně extrémní. Dominantní nebo recesivní alela může představovat kterýkoli z těchto typů vlastností.

Dominance neurčuje, zda je alela škodlivá, neutrální nebo výhodná. Nicméně výběr musí působit na genech nepřímo prostřednictvím fenotypy a dominance ovlivňuje expozici alel v fenotypů, a tím i rychlost změny frekvence alel v rámci výběru. Škodlivé recesivní alely mohou v populaci přetrvávat na nízkých frekvencích, přičemž většina kopií je přenášena v heterozygotech, a to pro tyto jedince zdarma. Tyto vzácné recesivy jsou základem mnoha dědičných genetických poruch .

Dominance také nesouvisí s rozložením alel v populaci. Dominantní i recesivní alely mohou být extrémně běžné nebo extrémně vzácné.

Nomenklatura

V genetice začaly symboly jako algebraické zástupné symboly. Když je jedna alela dominantní vůči druhé, nejstarší konvencí je symbolizovat dominantní alelu velkým písmenem. Recesivní alele je přiřazeno stejné písmeno s malými písmeny. V příkladu hrachu, jakmile je znám dominantní vztah mezi těmito dvěma alelami, je možné označit dominantní alelu, která vytváří kulatý tvar, pomocí symbolu R s velkým písmenem , a recesivní alelu, která vytváří vrásčitý tvar nižší- symbol případu r . Homozygotní dominantní, heterozygotní a homozygotní recesivní genotypy jsou poté zapsány RR , Rr , respektive rr . Bylo by také možné označit dvě alely jako W a w a tři genotypy WW , Ww a ww , z nichž první dva produkovaly kulatý hrášek a třetí vrásčitý hrášek. Volba „ R “ nebo „ W “ jako symbolu dominantní alely předem neposuzuje, zda alela způsobující „kulatý“ nebo „vrásčitý“ fenotyp, pokud je dominantní homozygotní.

Gen může mít několik alel. Každá alela je symbolizována symbolem lokusu následovaným jedinečným horním indexem. U mnoha druhů je nejběžnější alelou v divoké populaci označena alela divokého typu. Je symbolizován znakem + jako horní index. Jiné alely jsou dominantní nebo recesivní vůči alele divokého typu. U recesivních alel je symbol lokusu malými písmeny. U alel s jakýmkoli stupněm dominance k alele divokého typu je první písmeno symbolu lokusu velké. Například, zde jsou některé z alel u v lokusu laboratorní myši Mus musculus : y , dominantní žlutá; a + , divoký typ; a bt , černá s pálením. Bt alela je recesivní k divokému typu alely, a y alela je kodominantní k divoké alely typu. Y alela je kodominantní k bt alela, ale ukazuje, že vztah je za hranicí pravidel pro myší genetickou názvosloví.

Pravidla genetické nomenklatury se vyvíjela s tím, jak se genetika stala složitější. Výbory standardizovaly pravidla pro některé druhy, ale ne pro všechny. Pravidla pro jeden druh se mohou poněkud lišit od pravidel pro jiný druh.

Vztah k jiným genetickým konceptům

Několik alel

Ačkoli každý jedinec diploidního organismu má na každém lokusu nejvýše dvě různé alely (kromě aneuploidií ), většina genů existuje v populaci jako celku ve velkém počtu alelických verzí. Pokud mají alely různé účinky na fenotyp, někdy lze jejich dominantní vztahy popsat jako sérii.

Například barva srsti u domácích koček je ovlivněna řadou alel genu TYR (který kóduje enzym tyrosinázu ). Alely C , c b , c s a c a (plné barvy, barmské , siamských a albínské , v tomto pořadí), produkují různé úrovně pigmentu, a tedy i různé úrovně ředění barev. C alela (plné barvy) je zcela dominantní v průběhu posledních tří a c alela (albino) je zcela recesivní na první tři.

Autosomální versus dominance spojená se sexem

U lidí a jiných savců druhu, pohlaví je určena dvěma pohlavních chromozomů zvaných na chromozom X a Y chromozóm . Lidské ženy jsou typicky XX ; muži jsou typicky XY . Zbývající páry chromozomů se nacházejí u obou pohlaví a nazývají se autosomy ; genetické znaky způsobené lokusy na těchto chromozomech jsou popisovány jako autosomální a mohou být dominantní nebo recesivní. Genetické vlastnosti na chromozomech X a Y se nazývají sexuálně vázané, protože jsou spojeny s pohlavními chromozomy, nikoli proto, že jsou charakteristické pro jedno nebo druhé pohlaví. V praxi se termín téměř vždy vztahuje k rysům spojeným s X a mnoho takových vlastností (jako je nedostatek červeno -zeleného barevného vidění) není ovlivněno sexem. Samice mají dvě kopie každého genového lokusu nalezeného na chromozomu X, stejně jako u autozomů, a platí stejné vztahy dominance. Samci však mají pouze jednu kopii každého genového lokusu X chromozomu a jsou pro tyto geny popsáni jako hemizygotní . Chromozom Y je mnohem menší než X a obsahuje mnohem menší sadu genů, včetně, ale bez omezení na ně, genů, které ovlivňují „mužnost“, jako je gen SRY pro faktor určující varlata . Pravidla dominance pro genově lokusy vázané na pohlaví jsou dány jejich chováním u ženy: protože muž má pouze jednu alelu (s výjimkou případu určitých typů aneuploidie chromozomu Y ), je tato alela vždy vyjádřena bez ohledu na to, zda je dominantní nebo recesivní. Ptáci mají chromozomy opačného pohlaví: samci ptáků mají chromozomy ZZ a samice ptáků ZW. Dědičnost vlastností však připomíná XY systém jinak; samci zebra pěnkav mohou nést gen bílého zbarvení v jednom ze dvou chromozomů Z, ale u samic se bílé zbarvení vyvíjí vždy. Kobylky mají systém XO. Samice mají XX, ale muži pouze X. Neexistuje vůbec žádný chromozom Y.

Epistáze

Epistasis [" epi + stasis = sedět nahoře"] je interakce mezi alelami na dvou různých genových lokusech, které ovlivňují jeden znak, což může někdy připomínat dominantní interakci mezi dvěma různými alelami na stejném lokusu. Epistasis modifikuje charakteristický poměr 9: 3: 3: 1 očekávaný pro dva neepistatické geny. U dvou lokusů je rozpoznáno 14 tříd epistatických interakcí. Jako příklad recesivní epistázy může jeden genový lokus určit, zda je květinový pigment žlutý ( AA nebo Aa ) nebo zelený ( aa ), zatímco jiný lokus určuje, zda je pigment produkován ( BB nebo Bb ) nebo ne ( bb ). V bb rostlině budou květy bílé, bez ohledu na genotyp druhého lokusu jako AA , Aa nebo aa . Bb kombinace není dominantní na A alely: poněkud, B genu ukazuje recesivní epistáze do A genu, protože B lokusu když homozygotní pro recesivní alely ( bb ) potlačuje fenotypovou expresi A lokusu. Při křížení dvou rostlin AaBb to vytváří charakteristický poměr 9: 3: 4 , v tomto případě žluté: zelené: bílé květy.

V dominantní epistáze může jeden genový lokus určit žlutý nebo zelený pigment jako v předchozím příkladu: AA a Aa jsou žluté a aa jsou zelené. Druhý lokus určuje, zda je produkován prekurzor pigmentu ( dd ) nebo ne ( DD nebo Dd ). Zde v DD nebo Dd rostlině budou květy bezbarvé bez ohledu na genotyp v lokusu A , kvůli epistatickému účinku dominantní alely D. Při křížení dvou rostlin AaDd budou tedy 3/4 rostlin bezbarvé a žluté a zelené fenotypy jsou vyjádřeny pouze v rostlinách dd . Výsledkem je charakteristický poměr rostlin bílá: žlutá: zelená v poměru 12: 3: 1 .

K doplňkové epistáze dochází, když dva lokusy ovlivňují stejný fenotyp. Pokud je například pigmentová barva produkována CC nebo Cc, ale ne cc , a DD nebo Dd, ale ne dd , pak pigment není produkován v žádné genotypové kombinaci buď s cc nebo dd . To znamená, že oba lokusy musí mít alespoň jednu dominantní alelu k produkci fenotypu. Výsledkem je charakteristickýpoměr pigmentovaných a nepigmentovaných rostlin 9: 7 . Naproti tomu komplementární epistáza produkuje nepigmentovanou rostlinu právě tehdy, pokud je genotyp cc a dd a charakteristický poměr je 15: 1 mezi pigmentovanými a nepigmentovanými rostlinami.

Klasická genetika považovala epistatické interakce mezi dvěma geny najednou. Z molekulární genetiky je nyní zřejmé, že všechny genové lokusy jsou zapojeny do komplexních interakcí s mnoha dalšími geny (např. Metabolické cesty mohou zahrnovat desítky genů), a že to vytváří epistatické interakce, které jsou mnohem složitější než klasické modely dvou lokusů .

Hardy – Weinbergův princip (odhad nosné frekvence)

Četnost heterozygotního stavu (což je stav nosiče pro recesivní znak) lze odhadnout pomocí Hardy -Weinbergova vzorce :

Tento vzorec platí pro gen s přesně dvěma alelami a vztahuje frekvence těchto alel ve velké populaci k frekvencím jejich tří genotypů v této populaci.

Například pokud p je frekvence alely A a q je frekvence alely a, pak výrazy p 2 , 2 pq a q 2 jsou frekvence genotypů AA , Aa a aa . Protože gen má pouze dvě alely, všechny alely musí být buď A nebo a a p + q = 1 . Nyní, pokud A je zcela dominantní na a, pak frekvenci nosného genotypu Aa nelze přímo pozorovat (protože má stejné rysy jako homozygotní genotyp AA ), lze ji však odhadnout z četnosti recesivního znaku v populaci , protože toto je stejné jako u homozygotního genotypu aa . tj. lze odhadnout jednotlivé frekvence alel: q = f (aa) , p = 1 - q , a z nich lze odvodit frekvenci genotypu nosiče: f (Aa) = 2 pq .

Tento vzorec se opírá o řadu předpokladů a přesný odhad frekvence recesivního znaku. Obecně se jakákoli situace v reálném světě od těchto předpokladů do určité míry odchyluje, což do odhadu vnáší odpovídající nepřesnosti. Pokud je recesivní znak vzácný, bude těžké přesně odhadnout jeho frekvenci, protože bude zapotřebí velmi velká velikost vzorku.

Dominantní versus výhodný

Vlastnost „dominantní“ je někdy zaměňována s pojmem výhodná a vlastnost „recesivní“ je někdy zaměňována s pojmem škodlivá, ale jevy jsou odlišné. Dominance popisuje fenotyp heterozygotů s ohledem na fenotypy homozygotů a bez ohledu na to, do jaké míry mohou být různé fenotypy prospěšné nebo škodlivé. Vzhledem k tomu, že mnoho alel genetických chorob je recesivních a protože slovo dominance má pozitivní význam, často se vychází z předpokladu, že dominantní fenotyp má lepší kondici. To však není zajištěno; jak je uvedeno níže, zatímco většina alel genetických chorob je škodlivá a recesivní, ne všechny genetické choroby jsou recesivní.

Přesto je tento zmatek všudypřítomný v celé historii genetiky a přetrvává dodnes. Řešení tohoto zmatku bylo jednou z hlavních motivací pro vydání Hardy -Weinbergova principu .

Molekulární mechanismy

Mendelovi nebyl znám molekulární základ dominance. Nyní je zřejmé, že lokus genu zahrnuje dlouhé řady (stovky až tisíce) bází nebo nukleotidů z deoxyribonukleové kyseliny (DNA) na určitém místě na chromozomu. Centrální dogma molekulární biologie uvádí, že „ DNA je RNA je protein “, to znamená, že DNA je transkribována , aby RNA kopii, a RNA je přeložena , aby se protein. V tomto procesu mohou, ale nemusí být transkribovány různé alely v lokusu, a pokud jsou transkribovány, mohou být převedeny do mírně odlišných verzí stejného proteinu (nazývané izoformy ). Proteiny často fungují jako enzymy katalyzující chemické reakce v buňce, které přímo nebo nepřímo produkují fenotypy. V jakémkoli diploidním organismu mohou být DNA sekvence dvou alel přítomných na jakémkoli genovém lokusu identické (homozygotní) nebo různé (heterozygotní). I když je genový lokus heterozygotní na úrovni sekvence DNA, proteiny vytvořené každou alelou mohou být identické. Při absenci jakéhokoli rozdílu mezi proteinovými produkty nelze ani jednu alelu považovat za dominantní (viz ko-dominance výše). I když se tyto dva proteinové produkty mírně liší ( allozymy ), je pravděpodobné, že produkují stejný fenotyp s ohledem na působení enzymů, a opět nelze říci, že by byla alela dominantní.

Ztráta funkce a haplosuficience

Dominance obvykle nastává, když jedna ze dvou alel je na molekulární úrovni nefunkční, to znamená, že není transkribována nebo jinak nevytváří funkční proteinový produkt. To může být důsledkem mutace, která mění sekvenci DNA alely. Organismus homozygotní pro nefunkční alelu bude obecně vykazovat výrazný fenotyp v důsledku nepřítomnosti proteinového produktu. Například u lidí a jiných organismů vzniká nepigmentovaná kůže fenotypu albínů, když je jedinec homozygotní pro alelu, která kóduje nefunkční verzi enzymu potřebného k produkci kožního pigmentu melaninu . Je důležité pochopit, že to není nedostatek funkce, který umožňuje alelu popsat jako recesivní: toto je interakce s alternativní alelou v heterozygotě. Jsou možné tři obecné typy interakcí:

  1. V typickém případě jediná funkční alela vytváří dostatek bílkovin k produkci fenotypu identického s fenotypem homozygota: tomu se říká haplosuficience . Předpokládejme například, že standardní množství enzymu produkovaného ve funkční homozygotě je 100%, přičemž dvě funkční alely přispívají po 50%. Jediná funkční alela v heterozygotě produkuje 50% standardního množství enzymu, což je dostatečné pro produkci standardního fenotypu. Pokud heterozygot a homozygot funkční alely mají identické fenotypy, funkční alela je dominantní k nefunkční alele. K tomu dochází v lokusu genů albínů: heterozygot produkuje dostatek enzymu k přeměně prekurzoru pigmentu na melanin a jedinec má standardní pigmentaci.
  2. Méně často přítomnost jediné funkční alely dává fenotyp, který není normální, ale je méně závažný než u nefunkčního homozygota. K tomu dochází, když funkční alela není haplo-dostačující. Na tyto případy se obvykle používají termíny haplo-nedostatečnost a neúplná dominance. K mezilehlé interakci dochází tam, kde heterozygotní genotyp produkuje fenotypový meziprodukt mezi dvěma homozygoty. Podle toho, kterému ze dvou homozygotů se heterozygot nejvíce podobá, se říká, že jedna alela ukazuje neúplnou dominanci nad druhou. Například u lidí je lokus genu Hb zodpovědný za protein Beta-řetězce ( HBB ), což je jeden ze dvou globinových proteinů, které tvoří hemoglobin krevního barviva . Mnoho lidí je homozygotních pro alelu zvanou Hb A ; některé osoby nesou alternativní alelu zvanou Hb S , buď jako homozygoti nebo heterozygoti. Molekuly hemoglobinu homozygotů Hb S / Hb S procházejí změnou tvaru, která narušuje morfologii červených krvinek a způsobuje závažnou, život ohrožující formu anémie nazývanou srpkovitá anémie . Osoby heterozygotní Hb A / Hb S pro tuto alelu mají mnohem méně závažnou formu anémie zvanou srpkovitý znak . Vzhledem k tomu, fenotyp onemocnění Hb / Hb S heterozygotů je více podobná, ale ne identická s Hb / Hb A homozygotů se Hb alela se říká, že neúplně dominantní na Hb S alely.
  3. Zřídka může jediná funkční alela v heterozygotě produkovat nedostatečný genový produkt pro jakoukoli funkci genu a fenotyp se podobá homotypu pro nefunkční alelu. Tato úplná haploinsuficience je velmi neobvyklá. V těchto případech by bylo řečeno, že nefunkční alela je dominantní pro funkční alelu. K této situaci může dojít, když nefunkční alela produkuje defektní protein, který interferuje se správnou funkcí proteinu produkovaného standardní alelou. Přítomnost defektního proteinu „dominuje“ standardnímu proteinu a fenotyp choroby heterozygota se více podobá homozygotu pro dvě defektní alely. Termín „dominantní“ je často nesprávně aplikován na defektní alely, jejichž homozygotní fenotyp nebyl zkoumán, ale které způsobují odlišný fenotyp, když jsou heterozygotní s normální alelou. Tento jev se vyskytuje u řady trinukleotidových opakujících se chorob, jedním příkladem je Huntingtonova choroba .

Dominantní negativní mutace

Mnoho proteinů je normálně aktivních ve formě multimerů, agregátu více kopií stejného proteinu, jinak známého jako homomultimerní protein nebo homooligomerní protein . Ve skutečnosti většina z 83 000 různých enzymů z 9800 různých organismů v BRENDA Enzyme Database představuje homooligomery. Pokud je přítomna divoká verze proteinu spolu s mutantní verzí, může být vytvořen smíšený multimer. Mutace, která vede k mutantnímu proteinu, který narušuje aktivitu divokého proteinu v multimeru, je dominantně negativní mutací.

Dominantně negativní mutace může vzniknout v lidské somatické buňce a poskytnout mutantní buňce proliferativní výhodu, což vede k její klonální expanzi. Například dominantní negativní mutace v genu nezbytném pro normální proces programované buněčné smrti ( apoptóza ) v reakci na poškození DNA může buňku učinit odolnou vůči apoptóze. To umožní množení klonu, i když je přítomno nadměrné poškození DNA. K takovým dominantně negativním mutacím dochází v genu supresoru tumoru p53 . Protein divokého typu P53 je normálně přítomen jako čtyř proteinový multimer (oligotetramer). Dominantní negativní mutace p53 se vyskytují u řady různých typů rakoviny a prekancerózních lézí (např. U nádorů mozku, rakoviny prsu, orálních předrakovinných lézí a rakoviny ústní dutiny).

Dominantní negativní mutace se vyskytují také v jiných genech potlačujících nádor. Například v genu pro mutovaný Ataxia telangiectasia (ATM) byly identifikovány dvě dominantní negativní zárodečné linie, které zvyšují náchylnost k rakovině prsu. Dominantní negativní mutace transkripčního faktoru C/EBPα mohou způsobit akutní myeloidní leukémii. Zděděné dominantní negativní mutace mohou také zvýšit riziko jiných nemocí než rakoviny. Dominantní negativní mutace v receptoru gama aktivovaném proliferátorem aktivovaným Peroxisome (PPARγ) jsou spojeny s těžkou inzulínovou rezistencí, diabetes mellitus a hypertenzí.

Dominantní negativní mutace byly také popsány u jiných organismů než u lidí. Ve skutečnosti první studie uvádějící mutantní protein inhibující normální funkci divokého proteinu ve smíšeném multimeru byla s bakteriofágovým proteinem ocasního vlákna T4 GP37. Zdá se, že mutace, které produkují zkrácený protein namísto mutovaného proteinu plné délky, mají nejsilnější dominantní negativní účinek ve studiích P53, ATM, C/EBPα a bakteriofága T4 GP37.

Dominantní a recesivní genetická onemocnění u lidí

U lidí je mnoho genetických vlastností nebo nemocí klasifikováno jednoduše jako „dominantní“ nebo „recesivní“. Zvláště u takzvaných recesivních chorob, které jsou skutečně faktorem recesivních genů, ale mohou příliš zjednodušit základní molekulární základ a vést k nepochopení podstaty dominance. Například recesivní genetická choroba fenylketonurie (PKU) je důsledkem kteréhokoli z velkého počtu (> 60) alel v genovém lokusu pro enzym fenylalaninhydroxylázu ( PAH ). Mnoho z těchto alel produkuje malý nebo žádný PAU , v důsledku čehož se substrát fenylalanin (Phe) a jeho metabolické vedlejší produkty hromadí v centrálním nervovém systému a mohou bez léčby způsobit vážné mentální postižení .

Pro ilustraci těchto nuancí jsou v následující tabulce uvedeny genotypy a fenotypové důsledky interakcí mezi třemi hypotetickými alelami PAH:

Genotyp PAH aktivita [ Phe ] konc PKU?
AA 100% 60 μM Ne
AB 30% 120 μM Ne
CC 5% 200 ~ 300 μM Hyperfenylalaninémie
BB 0,3% 600 ~ 2400 μM Ano

U nepostižených osob homozygotních pro standardní funkční alelu ( AA ) je aktivita PAH standardní (100%) a koncentrace fenylalaninu v krvi [ Phe ] je přibližně 60 μM (= μmol/L ). U neléčených osob homozygotních pro jednu z alel PKU ( BB ) je aktivita PAH blízká nule, [Phe] desetkrát až čtyřicetkrát standardní a jedinec vykazuje PKU.

U heterozygotů AB je aktivita PAH pouze 30% (ne 50%) standardu, krev [ Phe ] je zvýšena dvojnásobně a osoba neprojevuje PKU. To znamená, že alela je dominantní pro B alelu s ohledem na PKU, ale B alela je neúplně dominantní na A alely s ohledem na jeho molekulové účinku, stanovení PAH úrovně aktivity (0,3% <30% << 100%) . Nakonec je alela A neúplnou dominantou B vzhledem k [Phe], protože 60 μM <120 μM << 600 μM. Ještě jednou si povšimněte, že pro otázku dominance není relevantní, že recesivní alela produkuje extrémnější [Phe] fenotyp.

Za třetí alely C , je CC homozygot produkuje velmi malé množství PAH enzymu, který má za následek poněkud zvýšené úrovni [ Phe ] v krvi, tento stav se nazývá hyperfenylalaninemie , který nevede k mentálním postižením.

To znamená, že dominantní vztahy jakýchkoli dvou alel se mohou lišit podle toho, který aspekt fenotypu je zvažován. Obvykle je užitečnější hovořit o fenotypových důsledcích alelických interakcí zapojených do jakéhokoli genotypu, než se je snažit vnutit do dominantních a recesivních kategorií.

Viz také

Reference

externí odkazy