Serotonin - Serotonin

Serotonin
Kosterní vzorec serotoninu
Klinické údaje
Ostatní jména 5-HT, 5-Hydroxytryptamin, Enteramin, Trombocytin, 3- (β-Aminoethyl) -5-hydroxyindol, Trombotonin
Fyziologická data
Zdrojové tkáně jádra raphe , enterochromafinové buňky
Cílové tkáně v celém systému
Receptory 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 , 5-HT 7
Agonisté Nepřímo: SSRI , MAOI
Předchůdce 5-HTP
Biosyntéza Aromatická dekarboxyláza L -aminokyseliny
Metabolismus MAO
Identifikátory
  • 3- (2-aminoethyl) -1 H -indol-5-ol
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
KEGG
PDB ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100 000,054 Upravte to na Wikidata
Serotonin
Ball-and-stick model molekuly serotoninu
Jména
Název IUPAC
5-Hydroxytryptamin
Preferovaný název IUPAC
3- (2-aminoethyl) -1 H -indol-5-ol
Ostatní jména
5-Hydroxytryptamin, 5-HT, Enteramin; Trombocytin, 3- (β-aminoethyl) -5-hydroxyindol, 3- (2-aminoethyl) indol-5-ol, trombotonin
Identifikátory
3D model ( JSmol )
ČEBI
CHEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA 100 000,054 Upravte to na Wikidata
KEGG
Pletivo Serotonin
UNII
  • InChI = 1S/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-1-1-8 (13) 5-9 (7) 10/h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2 šekY
    Klíč: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N šekY
  • InChI = 1/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10/h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2
    Klíč: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYAX
  • C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN
Vlastnosti
C 10 H 12 N 2 O
Molární hmotnost 176,215 g/mol
Vzhled bílý prášek
Bod tání 167,7 ° C (333,9 ° F; 440,8 K) 121–122 ° C (ligroin)
Bod varu 416 ± 30 ° C (při 760 Torr)
mírně rozpustný
Kyselost (p K a ) 10,16 ve vodě při 23,5 ° C
2,98 D
Nebezpečí
Bezpečnostní list Externí bezpečnostní list
Smrtelná dávka nebo koncentrace (LD, LC):
750 mg/kg (subkutánní, krysa), 4500 mg/kg (intraperitoneální, krysa), 60 mg/kg (orální, krysa)
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit  ( co je to   ?) šekY☒N.
Reference na infobox

Serotonin ( / ˌ s ɛr ə t n ɪ n , ˌ s ɪər ə - / ), nebo 5-hydroxytryptaminu ( 5-HT ) je monoaminových neuropřenašečů . Jeho biologická funkce je komplexní a mnohostranná, moduluje náladu, poznávání, odměnu, učení, paměť a řadu fyziologických procesů, jako je zvracení a vazokonstrikce.

Biochemicky je molekula indoleaminu odvozena od aminokyseliny tryptofan prostřednictvím (rychlost omezující) hydroxylace polohy 5 na kruhu (tvořící meziprodukt 5-hydroxytryptofan ) a poté dekarboxylací za vzniku serotoninu. Serotonin se primárně nachází v enterálním nervovém systému umístěném v gastrointestinálním traktu (GI traktu). Produkuje se však také v centrálním nervovém systému (CNS), konkrétně v jádrech raphe umístěných v mozkovém kmeni , Merkelových buňkách umístěných v kůži, plicních neuroendokrinních buňkách a buňkách chuťových receptorů v jazyce. Kromě toho je serotonin uložen v krevních destičkách a uvolňuje se během míchání a vazokonstrikce, kde pak působí jako agonista jiných krevních destiček.

Přibližně 90% celkového serotoninu lidského těla se nachází v enterochromafinních buňkách v GI traktu, kde reguluje střevní pohyby. Asi 8% se nachází v krevních destičkách a 1–2% v CNS. Serotonin se vylučuje světelně a bazolaterálně , což vede ke zvýšenému vychytávání serotoninu cirkulujícími krevními destičkami a aktivaci po stimulaci, což zvyšuje stimulaci myenterických neuronů a gastrointestinální motilitu . Zbytek je syntetizován v serotonergních neuronech CNS, kde má různé funkce. Patří mezi ně regulace nálady , chuti k jídlu a spánku . Serotonin má také některé kognitivní funkce, včetně paměti a učení .

Několik tříd antidepresiv , jako jsou mimo jiné SSRI a SNRI , interferuje s normální reabsorpcí serotoninu poté, co se provádí s přenosem signálu, a proto zvyšuje hladiny neurotransmiterů v synapsích.

Serotonin vylučovaný z enterochromafinových buněk nakonec najde cestu ven z tkání do krve. Tam je aktivně přijímán krevními destičkami , které jej ukládají. Když se krevní destičky navážou na sraženinu, uvolňují serotonin, kde může sloužit jako vazokonstriktor nebo vazodilatátor při regulaci hemostázy a srážení krve. Ve vysokých koncentracích působí serotonin jako vazokonstriktor přímým smrštěním hladkého svalstva endotelu nebo zesílením účinků jiných vazokonstriktorů (např. Angiotensin II, norepinefrin). Vazokonstrikční vlastnosti jsou většinou pozorovány v patologických stavech postihujících endotel - jako je ateroskleróza nebo chronická hypertenze. Ve fyziologických stavech dochází k vazodilataci prostřednictvím serotoninem zprostředkovaného uvolňování oxidu dusnatého z endotelových buněk. Navíc inhibuje uvolňování norepinefrinu z adrenergních nervů . Serotonin je také růstovým faktorem pro některé typy buněk, což mu může dát roli při hojení ran. Existují různé receptory serotoninu .

Serotonin je metabolizován hlavně na 5-HIAA , hlavně játry. Metabolismus zahrnuje nejprve oxidaci podle monoaminooxidázy na odpovídající aldehyd . Krokem omezujícím rychlost je přenos hydridu ze serotoninu do flavinového kofaktoru. Následuje oxidace aldehyddehydrogenázou na 5-HIAA, indol -derivát kyseliny octové. Ten je pak vylučován ledvinami.

Kromě savců se serotonin nachází ve všech dvoustranných zvířatech včetně červů a hmyzu, dále v houbách a v rostlinách . Přítomnost serotoninu v hmyzích jedech a rostlinných ostnech slouží k vyvolání bolesti, což je vedlejší účinek injekce serotoninu. Serotonin je produkován patogenními amébami a jeho účinek v lidském střevě je průjem . Jeho rozšířená přítomnost v mnoha semenech a plodech může sloužit ke stimulaci trávicího traktu k vypuzení semen.

Vnímání dostupnosti zdrojů

Serotonin zprostředkovává zvířecímu vnímání zdrojů; u méně složitých zvířat, jako jsou někteří bezobratlí , zdroje jednoduše znamenají dostupnost potravy. V rostlinách se zdá, že syntéza serotoninu je spojena se stresovými signály. U složitějších zvířat, jako jsou členovci a obratlovci , mohou zdroje také znamenat sociální dominanci .

Buněčné efekty

U lidí je serotonin neurotransmiter používaný v celém těle s účinkem 14 variant serotoninového receptoru, který má různé účinky na náladu, úzkost, spánek, chuť k jídlu, teplotu, stravovací chování, sexuální chování, pohyby a gastrointestinální motilitu. Léčiva, která se selektivně zaměřují na specifické podtypy serotoninových receptorů, se však používají terapeuticky pro antidepresivní účinky; tyto se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu . Jsou závislé na dostupnosti serotoninu v synapsi.

Receptory

Tyto receptory 5-HT , že receptory pro serotonin, se nachází v buněčné membráně nervových buněk a jiných typech buněk u zvířat, a zprostředkovávají účinky serotoninu jako endogenní ligand a široké škály farmaceutických a psychedelické drogy . Kromě pro 5-HT 3 receptoru , ligand-gated iontový kanál , všechny ostatní 5-HT receptory jsou s G-proteinem spojených receptorů (nazývané také sedmi transmembránových nebo heptahelical receptory), které aktivují intracelulární druhého posla kaskádu.

Ukončení

Serotonergní působení je ukončeno primárně příjmem 5-HT ze synapse. Toho je dosaženo prostřednictvím specifického monoaminového transportéru pro 5-HT, SERT , na presynaptickém neuronu. Různá činidla mohou inhibovat zpětné vychytávání 5-HT, včetně kokainu , dextrometorfanu ( antitusika ), tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Studie provedená University of Washington z roku 2006 naznačila, že nově objevený transportér monoaminů, známý jako PMAT , může představovat „významné procento clearance 5-HT“.

Kontrastní s vysokou afinitou SERT se PMAT byl identifikován jako nízkoafinitních transportéru a, se zdánlivou K m 114 mikromolů / l pro serotoninu; přibližně 230krát vyšší než u SERT. Navzdory relativně nízké serotonergní afinitě má PMAT podstatně vyšší „kapacitu“ transportu než SERT, „což má za následek zhruba srovnatelnou účinnost absorpce se SERT v heterologních expresních systémech“. Studie rovněž navrhuje některé SSRI, jako je fluoxetin a sertralinem antidepresiv, inhibují PMAT ale při IC 50 hodnot, které překonávají terapeutické koncentrace v plasmě až o čtyři řády. Z tohoto důvodu, SSRI monoterapie je „neúčinný“ inhibici PMAT. At v současné době nejsou známy žádné známé farmaceutické přípravky, které by výrazně inhibovaly PMAT v normálních terapeutických dávkách. PMAT také sugestivně transportuje dopamin a norepinefrin, i když v hodnotách K m ještě vyšších než u 5-HT (330–15 000 μmol/l).

Serotonylace

Serotonin může také signalizovat nereceptorovým mechanismem nazývaným serotonylace, ve kterém serotonin modifikuje proteiny. Tento proces je základem účinků serotoninu na buňky vytvářející destičky ( trombocyty ), ve kterých je spojen s modifikací signálních enzymů nazývaných GTPázy, které poté vyvolávají uvolňování obsahu vezikul exocytózou . Podobný proces je základem pankreatického uvolňování inzulínu.

Účinky serotoninu na tonus hladkého svalstva cév - biologická funkce, podle níž byl serotonin původně pojmenován - závisí na serotonylaci proteinů zapojených do kontraktilního aparátu svalových buněk.

Vazebný profil serotoninu
Receptor K i (nM) Funkce receptoru
5-HT 1 receptoru rodiny signály prostřednictvím G i / o inhibici adenylátcyklázy .
5-HT 1A 3.17 Paměť (agonisté ↓); učení (agonisté ↓); úzkost (agonisté ↓); deprese (agonisté ↓); pozitivní, negativní a kognitivní symptomy schizofrenie (částeční agonisté ↓); analgezie (agonisté ↑); agrese (agonisté ↓); uvolňování dopaminu v prefrontální kůře (agonisté ↑); uvolňování a syntéza serotoninu (agonisté ↓)
5-HT 1B 4.32 Vazokonstrikce (agonisté ↑); agrese (agonisté ↓); kostní hmota (↓). Serotoninový autoreceptor.
5-HT 1D 5,03 Vazokonstrikce (agonisté ↑)
5-HT 1E 7,53
5-HT 1F 10
5-HT 2 receptorů rodiny signály prostřednictvím G q aktivace fosfolipázy C .
5-HT 2A 11.55 Psychedelia (agonisté ↑); deprese (agonisté a antagonisté ↓); úzkost (antagonisté ↓); pozitivní a negativní příznaky schizofrenie (antagonisté ↓); uvolňování norepinefrinu z lokusu coeruleus (antagonisté ↑); uvolňování glutamátu v prefrontální kůře (agonisté ↑); dopamin v prefrontální kůře (agonisté ↑); kontrakce močového měchýře (agonisté ↑)
5-HT 2B 8,71 Kardiovaskulární funkce (agonisté zvyšují riziko plicní hypertenze), empatie (prostřednictvím von Economo neuronů )
5-HT 2C 5,02 Uvolňování dopaminu do mezokortikolimické dráhy (agonisté ↓); uvolňování acetylcholinu v prefrontální kůře (agonisté ↑); dopaminergní a noradrenergní aktivita ve frontálním kortexu (antagonisté ↑); chuť k jídlu (agonisté ↓); antipsychotické účinky (agonisté ↑); antidepresivní účinky (agonisté a antagonisté ↑)
Jiné 5-HT receptory
5-HT 3 593 Zvracení (agonisté ↑); anxiolýza (antagonisté ↑).
5-HT 4 125,89 Pohyb jídla přes GI trakt (agonisté ↑); paměť a učení (agonisté ↑); antidepresivní účinky (agonisté ↑). Signalizace prostřednictvím G αs aktivace adenylyl cyklázy.
5-HT 5A 251,2 Konsolidace paměti. Signály prostřednictvím G i/o inhibice adenylyl cyklázy .
5-HT 6 98,41 Poznání (antagonisté ↑); antidepresivní účinky (agonisté a antagonisté ↑); anxiogenní účinky (antagonisté ↑). Signalizace G s prostřednictvím aktivace adenylyl cyklázy .
5-HT 7 8.11 Poznání (antagonisté ↑); antidepresivní účinky (antagonisté ↑). Působí pomocí G s signalizace prostřednictvím aktivace adenylyl cyklázy .

Nervový systém

V této kresbě mozku je serotonergní systém červený a mezolimbická dráha dopaminu je modrá.  V horním mozkovém kmeni je jedna sbírka serotonergních neuronů, která posílá axony nahoru do celého mozku, a jedna sbírka vedle mozečku, která posílá axony dolů do míchy.  Mírně dopředu jsou horní serotonergní neurony ventrální tegmentální oblast (VTA), která obsahuje dopaminergní neurony.  Axony těchto neuronů se pak spojí s nucleus accumbens, hippocampus a frontální kůrou.  Nad VTA je další sbírka dopaminergních buněk, subansia nigra, které posílají axony do striata.
Serotoninový systém, v kontrastu s dopaminovým systémem

Neurony jader raphe jsou hlavním zdrojem uvolňování 5-HT v mozku. Existuje devět jader rafů označených B1-B9, která obsahují většinu neuronů obsahujících serotonin (někteří vědci se rozhodli seskupit jádra raphes lineares do jednoho jádra), všechna jsou umístěna podél střední linie mozkového kmene a soustředěna na retikulární formace . Axony z neuronů jader rafů tvoří systém neurotransmiterů zasahující téměř do každé části centrálního nervového systému. Axony neuronů v jádrech spodních raphe končí v mozečku a míše , zatímco axony vyšších jader se rozprostírají v celém mozku.

Ultrastruktura a funkce

Serotoninová jádra mohou být také rozdělena do dvou hlavních skupin, rostrální a kaudální obsahující tři, respektive čtyři jádra. Rostrální skupinu tvoří kaudální lineární jádra (B8), hřbetní jádra raphe (B6 a B7) a střední jádra raphe (B5, B8 a B9), která vyčnívají do více kortikálních a subkortikálních struktur. Kaudální skupinu tvoří jádro raphe magnus (B3), jádro raphe obscurus (B2), jádro raphe pallidus (B1) a laterální medulární retikulární formace, které vyčnívají do mozkového kmene.

Sérotonergní dráha se podílí na senzomotorické funkci, přičemž dráhy vyčnívají jak do kortikální (dorzální a mediánové Raphe Nuclei), subkortikální a spinální oblasti zapojené do motorické aktivity. Farmakologická manipulace naznačuje, že serotonergní aktivita se zvyšuje s motorickou aktivitou, zatímco rychlosti vypalování serotonergních neuronů se zvyšují s intenzivními vizuálními podněty. Klesající projekce tvoří dráhu, která tlumí bolest, nazývanou „sestupná inhibiční cesta“, která může být relevantní pro poruchu, jako je fibromyalgie, migréna a další bolestivé poruchy, a účinnost antidepresiv v nich.

Serotonergní projekce z kaudálních jader se podílejí na regulaci nálady a emocí a hypo- nebo hyper-serotonergní stavy mohou být zapojeny do deprese a chorobného chování.

Mikroanatomie

Serotonin se uvolňuje do synapsí nebo prostoru mezi neurony a difúzí přes relativně velkou mezeru (> 20 nm) aktivuje receptory 5-HT umístěné na dendritech , tělech buněk a presynaptických terminálech sousedních neuronů.

Když lidé cítí jídlo, uvolňuje se dopamin, který zvyšuje chuť k jídlu . Ale na rozdíl od červů serotonin nezvyšuje předvídavé chování u lidí; místo toho serotonin uvolněný při konzumaci aktivuje receptory 5-HT2C na buňkách produkujících dopamin. Tím se zastaví jejich uvolňování dopaminu, a tím serotonin snižuje chuť k jídlu. Drogy, které blokují receptory 5-HT 2C, znemožňují tělu rozpoznat, když už nemá hlad nebo jinak nepotřebuje živiny, a jsou spojeny s přírůstkem hmotnosti, zejména u lidí s nízkým počtem receptorů. Exprese 5- HT2C receptorů v hippocampu sleduje denní rytmus , stejně jako uvolňování serotoninu v ventromediálním jádru , které se vyznačuje vrcholem ráno, kdy je motivace k jídlu nejsilnější.

U makaků mají alfa samci dvojnásobnou hladinu serotoninu v mozku ve srovnání s podřízenými samci a samicemi (měřeno koncentrací 5-HIAA v mozkomíšním moku (CSF)). Dominantní stav a hladiny serotoninu v CSF se zdají být pozitivně korelovány. Když byli dominantní muži z těchto skupin odstraněni, podřízení muži začali soutěžit o nadvládu. Jakmile byly vytvořeny nové hierarchie dominance, hladiny serotoninu nových dominantních jedinců se také zvýšily na dvojnásobek u podřízených mužů a žen. Důvod, proč jsou hladiny serotoninu vysoké pouze u dominantních mužů, ale nikoli u dominantních žen, dosud nebyl stanoven.

U lidí hladiny 5-HT 1A inhibici receptoru v negativní korelaci mozku ukazují s agresivitou, a mutace v genu, který kóduje 5-HT 2A receptor může zdvojnásobit riziko sebevraždy pro ty, kteří s tímto genotypem. Serotonin v mozku není po použití obvykle degradován, ale je shromažďován serotonergními neurony transportéry serotoninu na jejich buněčných površích. Studie odhalily, že téměř 10% z celkového rozptylu osobnosti související s úzkostí závisí na variacích v popisu toho, kde, kdy a kolik transportérů serotoninu by měly neurony nasadit.

Psychologické vlivy

Serotonin se podílí na poznávání, náladě, úzkosti a psychóze, ale silné jasnosti nebylo dosaženo.

Serotonin a jeho role v poruchách autistického spektra (ASD)

Pokud jde o výzkum neurotransmiterů a účinků na pacienty s poruchou autistického spektra (ASD), byl 5-HT nejvíce studován, pokud jde o výzkumné úsilí a vyšetřování. Jak již bylo uvedeno, 5-HT signalizace usnadňuje mnoho nervových procesů, včetně neurogeneze, buněčné migrace a přežití, synaptogeneze a synaptické plasticity. Bylo zjištěno, že 45% testovaných subjektů s ASD obsahovalo v krvi vysoké hladiny 5-HT. Kromě toho výzkumy prováděné na zvířecích modelech podobných ASD uváděly, že hyperserotonemie významně snižuje motivaci k sociálnímu zájmu prostřednictvím inhibice separační tísně, což může souviset s pacienty s ASD, kteří mají sociální poruchy.

Mimo nervový systém

V zažívacím traktu (emetický)

Serotonin reguluje gastrointestinální funkce. Střevo je obklopeno enterochromafinovými buňkami , které uvolňují serotonin v reakci na potravu v lumen . To způsobí, že se střevo kolem jídla stáhne. Krevní destičky v žilách odvádějící střeva shromažďují přebytečný serotonin. Při gastrointestinálních poruchách, jako je zácpa a syndrom dráždivého tračníku, se často vyskytují serotoninové abnormality.

Pokud jsou v potravě přítomny dráždivé látky, enterochromafinové buňky uvolňují více serotoninu, aby se střevo pohybovalo rychleji, tj. Aby způsobilo průjem, takže se střevo vyprázdní od škodlivé látky. Pokud se serotonin uvolňuje do krve rychleji, než jej mohou absorbovat krevní destičky, hladina volného serotoninu v krvi se zvyšuje. To aktivuje receptory 5-HT3 ve spouštěcí zóně chemoreceptorů, které stimulují zvracení . Léky a toxiny tedy stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinových buněk ve střevní stěně. Enterochromafinové buňky reagují nejen na špatné jídlo, ale jsou také velmi citlivé na ozařování a chemoterapii rakoviny . Léky, které blokují 5HT3, jsou velmi účinné při kontrole nevolnosti a zvracení způsobených léčbou rakoviny a jsou pro tento účel považovány za zlatý standard.

Kostní metabolismus

U myší a lidí bylo prokázáno, že změny hladin serotoninu a signalizace regulují kostní hmotu. Myši, kterým chybí mozkový serotonin, mají osteopenii , zatímco myši, kterým chybí střevní serotonin, mají vysokou hustotu kostí. U lidí se ukázalo, že zvýšené hladiny serotoninu v krvi jsou významným negativním prediktorem nízké hustoty kostí. Serotonin lze také syntetizovat, i když na velmi nízkých úrovních, v kostních buňkách. Svůj účinek na kostní buňky zprostředkovává pomocí tří různých receptorů. Přes 5-HT 1B receptorů , se negativně reguluje kostní hmoty, zatímco činí tak pozitivně pomocí 5-HT 2B receptory a 5-HT 2C receptorů . Mezi fyziologickou úlohou střevního serotoninu a jeho patologií existuje velmi delikátní rovnováha. Zvýšení extracelulárního obsahu serotoninu má za následek komplexní přenos signálů v osteoblastech kulminující transkripčními událostmi závislými na FoxO1/ Creb a ATF4. Velmi nedávno po semenných finidings, které střevní serotonin reguluje kostní hmotu v roce 2008, začalo mechanické zkoumání toho, co reguluje syntézu serotoninu ze střeva při regulaci kostní hmoty. Bylo ukázáno, že Piezzo1 snímá RNA ve střevě a přenáší tyto informace prostřednictvím syntézy serotoninu do kosti. Tato studie Sugisawa a kol. Ukázala, že kationtový kanál Piezo1 ve střevě funguje jako senzor jednovláknové RNA (ssRNA) řídící produkci 5-HT. Delece myšího Piezo1 specifická pro střevní epitel hluboce narušila střevní peristaltiku, narušila experimentální kolitidu a potlačila hladiny 5-HT v séru. Kvůli systémovému nedostatku 5-HT zvýšilo podmíněné vyřazení Piezo1 tvorbu kostí. Fekální ssRNA byla identifikována jako přirozený ligand Piezo1 a ssRNA-stimulovaná syntéza 5-HT ze střeva byla vyvolána způsobem nezávislým na MyD88/TRIF. Kolonická infuze RNázy A potlačila motilitu střev a zvýšenou kostní hmotu. Tato zjištění naznačují, že střevní ssRNA je hlavním determinantem systémových hladin 5-HT, což naznačuje osu ssRNA-Piezo1 jako potenciální profylaktický cíl pro léčbu poruch kostí a střev. Tyto studie Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 a nověji Sugisawa et al., Cell 2019 otevřely novou oblast výzkumu serotoninu v kostním metabolismu, který lze potenciálně využít k léčbě poruch kostní hmoty.

Vývoj varhan

Protože serotonin signalizuje dostupnost zdrojů, není divu, že ovlivňuje vývoj orgánů. Mnoho studií na lidech a zvířatech ukázalo, že výživa v raném věku může v dospělosti ovlivnit například tělesné tučnosti, krevní lipidy, krevní tlak, aterosklerózu, chování, učení a dlouhověkost. Experiment na hlodavcích ukazuje, že neonatální expozice SSRI způsobuje trvalé změny v serotonergním přenosu mozku, což má za následek změny chování, které jsou zvráceny léčbou antidepresivy. Léčbou normálních a knockoutovaných myší postrádajících serotoninový transportér fluoxetinem vědci ukázali, že normální emoční reakce v dospělosti, jako je krátká latence k únikům z otřesů nohou a sklon prozkoumat nová prostředí, byly závislé na aktivních transportérech serotoninu během novorozeneckého období.

Lidský serotonin může také působit jako růstový faktor přímo. Poškození jater zvyšuje buněčnou expresi receptorů 5-HT2A a 5-HT2B , zprostředkovává kompenzační opětovný růst jater (viz Játra § Regenerace a transplantace ) Serotonin přítomný v krvi pak stimuluje buněčný růst k nápravě poškození jater. Receptory 5HT2B také aktivují osteocyty , které vytvářejí kosti. Serotonin však také inhibuje osteoblasty prostřednictvím receptorů 5-HT1B.

Kardiovaskulární růstový faktor

Serotonin navíc vyvolává aktivaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého a prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného receptorem 5-HT1B stimuluje fosforylaci aktivace mitogenem aktivované protein kinázy p44/p42 v kulturách endoteliálních buněk skotu aorty. V krvi je serotonin shromažďován z plazmy krevními destičkami, které jej ukládají. Je tedy účinný všude tam, kde se destičky vážou v poškozené tkáni, jako vazokonstriktor k zastavení krvácení a také jako mitotický fibrocyt (růstový faktor), který napomáhá hojení.

Kůže

Serotonin je také produkován Merkelovými buňkami, které jsou součástí somatosenzorického systému.

Plíce

Plicní neuroendokrinní buňky jsou specializované epiteliální buňky, které se vyskytují jako solitární buňky nebo jako shluky nazývané neuroepiteliální těla v plicích . Plicní neuroendokrinní buňky jsou také známé jako Kulchitsky buňky nebo K buňky .

Farmakologie

Na systém 5-HT se zaměřuje několik tříd léků , včetně některých antidepresiv , antipsychotik , anxiolytik , antiemetik a antimigrenik , jakož i psychedelických léků a empatogenů .

Mechanismus účinku

V klidu je serotonin uložen ve vezikulách presynaptických neuronů. Když je stimulován nervovými impulsy, serotonin se uvolňuje jako neurotransmiter do synapsí, reverzibilně se váže na postsynaptický receptor, aby vyvolal nervový impuls na postsynaptickém neuronu. Serotonin se také může vázat na auto receptory na presynaptickém neuronu, aby reguloval syntézu a uvolňování serotoninu. Normálně je serotonin odebrán zpět do presynaptického neuronu, aby zastavil jeho působení, poté znovu použit nebo rozebrán monoaminooxidázou.

Psychedelické drogy

Tyto serotoninergní psychedelické drogy psilocin / psilocybin , DMT , meskalin , psychedelické houby a LSD jsou agonisté , a to především na 5HT 2A / 2C receptory. Tyto empathogen-entactogen MDMA uvolňuje serotoninu ze synaptických vezikul neuronů.

Antidepresiva

Léky, které mění hladiny serotoninu, se používají k léčbě deprese , generalizované úzkostné poruchy a sociální fobie . Inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) zabraňují rozpadu monoaminových neurotransmiterů (včetně serotoninu), a proto zvyšují koncentrace neurotransmiteru v mozku. Terapie IMAO je spojena s mnoha nežádoucími reakcemi na léky a pacientům hrozí hypertenzní nouze vyvolaná potravinami s vysokým obsahem tyraminu a některými léky. Některé léky inhibují zpětné vychytávání serotoninu, takže zůstávají déle v synaptické štěrbině. Tyto tricyklická antidepresiva (TCA) inhibují zpětné vychytávání jak serotoninu a noradrenalinu . Novější selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ( SSRI ) mají méně vedlejších účinků a méně interakcí s jinými léky.

Bylo prokázáno, že některé léky SSRI snižují hladiny serotoninu pod počáteční úroveň po chronickém užívání, a to navzdory počátečnímu zvýšení. K 5 HTTLPR- gen kóduje počet serotoninu transportérů v mozku, s více serotoninu transportéry způsobující snížil trvání a velikost serotonergní signalizace. 5-HTTLPR polymorfismus (l / l), což způsobuje další serotoninové transportéry, které mají být vytvořeny také zjištěno, že je odolnější proti depresi a úzkost.

Serotoninový syndrom

Extrémně vysoké hladiny serotoninu mohou způsobit stav známý jako serotoninový syndrom s toxickými a potenciálně smrtelnými účinky. V praxi je takovýchto toxických hladin v podstatě nemožné dosáhnout předávkováním jediným antidepresivním léčivem, ale vyžadují kombinaci serotonergních látek, jako je SSRI s IMAO , které se mohou vyskytovat v terapeutických dávkách. Intenzita symptomů serotoninového syndromu se mění v širokém spektru a mírnější formy jsou pozorovány i na netoxických úrovních. Odhaduje se, že 14% pacientů s předávkováním serotoninovým syndromem SSRI; mezitím se úmrtnost pohybuje mezi 2% až 12%.

Antiemetika

Některé 5-HT 3 antagonisty , jako je například ondansetron , granisetron a tropisetron , jsou důležité antiemetická činidla. Jsou zvláště důležité při léčbě nevolnosti a zvracení , ke kterým dochází během protinádorové chemoterapie pomocí cytotoxických léků . Další aplikace je při léčbě pooperační nevolnosti a zvracení .

jiný

Některá serotonergní agonistická léčiva způsobují fibrózu kdekoli v těle, zejména syndrom retroperitoneální fibrózy a také fibrózu srdeční chlopně . V minulosti byly s těmito syndromy epidemiologicky spojeny tři skupiny serotonergních léků. Jedná se o serotonergní vazokonstrikční antimigrenika ( ergotamin a methysergid ), serotonergní léky potlačující chuť k jídlu ( fenfluramin , chlorphentermin a aminorex ) a některé antiparkinsonické dopaminergní agonisty, které také stimulují serotonergní 5- HT2B receptory. Patří sem pergolid a kabergolin , ale nikoli dopurově specifický lisurid .

Stejně jako u fenfluraminu byly některé z těchto léků staženy z trhu poté, co skupiny, které je užívaly, vykazovaly statistický nárůst o jeden nebo více popsaných vedlejších účinků. Příkladem je pergolid . Užívání drogy klesalo, protože v roce 2003 bylo hlášeno, že je spojeno se srdeční fibrózou.

Dvě nezávislé studie publikované v The New England Journal of Medicine v lednu 2007 zapletly pergolid spolu s kabergolinem do chlopenní srdeční choroby . V důsledku toho FDA odstranil pergolid z amerického trhu v březnu 2007. (Vzhledem k tomu, že kabergolin není ve Spojených státech schválen pro Parkinsonovu chorobu, ale pro hyperprolaktinémii, lék zůstává na trhu. Léčba hyperprolaktinémie vyžaduje nižší dávky než u Parkinsonovy choroby, což snižuje riziko chlopenní srdeční choroby).

Methyl-tryptaminy a halucinogeny

Některé rostliny obsahují serotoninu s rodiny příbuzných tryptaminy , které jsou methylovaného na amino (NH 2 ) a (OH) skupin , jsou N -oxidy , nebo chybí OH skupinu. Tyto sloučeniny se dostávají do mozku, i když některé z nich jsou metabolizovány enzymy monoaminooxidázy (hlavně MAO-A ) v játrech. Příkladem jsou rostliny z rodu Anadenanthera, které se používají v halucinogenním yopo šňupacím tabáku. Tyto sloučeniny jsou široce přítomny v listech mnoha rostlin a mohou sloužit jako odstrašující prostředek při požití zvířat. Serotonin se vyskytuje v několika houbách rodu Panaeolus .

Srovnávací biologie a evoluce

Jednobuněčné organismy

Serotonin je používán různými jednobuněčnými organismy pro různé účely. Bylo zjištěno, že SSRI jsou toxické pro řasy. Gastrointestinální parazit Entamoeba histolytica vylučuje serotonin, což u některých lidí způsobuje trvalý sekreční průjem. Bylo zjištěno, že pacienti infikovaní E. histolytica mají vysoce zvýšené sérové ​​hladiny serotoninu, které se po odeznění infekce vrátily do normálu. E. histolytica také reaguje na přítomnost serotoninu tím, že se stává virulentnější. To znamená, že sekrece serotoninu slouží nejen ke zvýšení šíření enteamoe, protože vyvolává průjem hostitele, ale také slouží ke koordinaci jejich chování podle hustoty populace, což je jev známý jako snímání kvora . Mimo střeva hostitele není nic, co by entoamoeby provokovaly k uvolňování serotoninu, proto je koncentrace serotoninu velmi nízká. Nízké serotoninové signály pro entoamoebas, že jsou mimo hostitele, a stávají se méně virulentní, aby šetřily energii. Když vstoupí do nového hostitele, množí se ve střevě a stávají se virulentnějšími, protože se jimi vyvolávají enterochromafinové buňky a zvyšuje se koncentrace serotoninu.

Jedlé rostliny a houby

Při sušení semen je produkce serotoninu způsobem, jak se zbavit hromadění jedovatého amoniaku . Amoniak se oddělí a umístí se do indolové části L - tryptofan , který se potom dekarboxyluje tím tryptofan dekarboxylázy , čímž se získá tryptamin, který je pak hydroxylován pomocí monooxygenázou cytochromu P450 , čímž se získá serotoninu.

Protože je však serotonin hlavním modulátorem gastrointestinálního traktu, může být produkován v plodech rostlin jako způsob, jak urychlit průchod semen trávicím traktem, stejným způsobem jako mnoho známých projímadel spojených se semeny a plody. Serotonin se nachází v houbách , ovoci a zelenině . Nejvyšší hodnoty 25–400 mg/kg byly zjištěny u ořechů rodů vlašských ořechů ( Juglans ) a hickory ( Carya ). Koncentrace serotoninu 3-30 mg / kg, které byly nalezeny v banánů , ananasu , banánu , kiwi , švestky a rajčata . Mírné hladiny od 0,1 do 3 mg/kg byly nalezeny v široké škále testované zeleniny.

Serotonin je jedna sloučenina jedu obsaženého v kopřivách ( Urtica dioica ), kde způsobuje bolest při injekci stejným způsobem jako jeho přítomnost v hmyzích jedech (viz níže). Přirozeně se vyskytuje také v Paramuricea clavata , neboli vějíři Rudého moře.

Serotonin a tryptofan byly nalezeny v čokoládě s různým obsahem kakaa. Nejvyšší obsah serotoninu (2,93 µg/g) byl nalezen v čokoládě s 85% kakaa a nejvyšší obsah tryptofanu (13,27–13,34 µg/g) byl nalezen v 70–85% kakaa. Meziprodukt v syntéze z tryptofanu na serotonin, 5-hydroxytryptofan, nebyl nalezen.

Vývoj kořene v Arabidopsis thaliana je stimulován a modulován serotoninem - různými způsoby v různých koncentracích.

Serotonin slouží jako obranná chemikálie rostlin proti houbám. Při infekci hnilobou koruny Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ) pšenice ( Triticum aestivum ) výrazně zvyšuje spotřebu tryptofanu pro syntézu nového serotoninu. Tato funkce je špatně pochopena, ale pšenice také produkuje serotonin, když je infikován Stagonospora nodorum - v takovém případě zpomaluje produkci spor. Modelová obilovina Brachypodium distachyon - používaná jako náhrada výzkumu pšenice a jiných produkčních obilovin - také produkuje serotonin, kumaroyl -serotonin a feruloyl -serotonin v reakci na F. graminearum . To má mírný antimikrobiální účinek. B. distachyon produkuje více serotoninu (a konjugátů) v reakci na F. graminearum produkující deoxynivalenol (DON) než non-produkující DON. Solanum lycopersicum produkuje mnoho AA konjugátů - včetně několika serotoninu - v jeho listech, stoncích a kořenech v reakci na infekci Ralstonia solanacearum .

Bezobratlí

Serotonin funguje jako neurotransmiter v nervovém systému většiny zvířat.

Hlístice

Například v škrkavce Caenorhabditis elegans , která se živí bakteriemi, se serotonin uvolňuje jako signál v reakci na pozitivní události, jako je nalezení nového zdroje potravy nebo u samců samice nalezení samice, se kterou se páří. Když dobře živený červ ucítí na své kutikule bakterie , uvolní se dopamin , který jej zpomalí; pokud má hlad, uvolňuje se také serotonin, který zvíře dále zpomaluje. Tento mechanismus zvyšuje množství času, který zvířata tráví v přítomnosti potravy. Uvolněný serotonin aktivuje svaly používané ke krmení, zatímco oktopamin je potlačuje. Serotonin difunduje do neuronů citlivých na serotonin, které kontrolují vnímání dostupnosti živin zvířetem.

Decapods

Pokud se humrům vstříkne serotonin, chovají se jako dominantní jedinci, zatímco octopamin způsobuje podřízené chování . Rak , že se bojí, může otočit ocasem uprchnout, a vliv serotoninu na toto chování závisí do značné míry na sociální status zvířete. Serotonin inhibuje útěkovou reakci u podřízených, ale zvyšuje ji u sociálně dominantních nebo izolovaných jedinců. Důvodem je to, že sociální zkušenost mění poměr mezi serotoninovými receptory ( receptory 5-HT), které mají protichůdné účinky na reakci boje nebo letu . U podřízených zvířat převládá účinek 5-HT 1 receptorů , zatímco u dominant dominuje 5-HT 2 receptory .

V jedech

Serotonin je běžnou součástí jedů bezobratlých, slinných žláz, nervových tkání a různých dalších tkání, přes měkkýše, hmyz, korýše, štíry, různé druhy červů a medúz. Dospělý Rhodnius prolixus - hematofág na obratlovcích - při krmení vylučuje do rány lipokaliny . Tyto lipocaliny byly demonstrovány k sekvestraci serotoninu, aby se zabránilo vazokonstrikci (a případně koagulaci) v hostiteli Andersen et al 2003.

Hmyz

Serotonin je evolučně konzervovaný a objevuje se napříč živočišnou říší. Je vidět v hmyzích procesech v rolích podobných těm v lidském centrálním nervovém systému, jako je paměť, chuť k jídlu, spánek a chování. Některé obvody v tělech hub jsou serotonergní. (Viz konkrétní příklad Drosophila níže, §Dipterans .)

Acrididae

Rojení svatojánského chleba je zahájeno, ale není udržováno serotoninem, přičemž uvolnění je vyvoláno hmatovým kontaktem mezi jednotlivci. To transformuje sociální preference z averze na společenský stav, který umožňuje soudržné skupiny. Učení u much a včel je ovlivněno přítomností serotoninu.

Role v insekticidech

Receptory hmyzu 5-HT mají podobné sekvence jako verze obratlovců, ale byly pozorovány farmakologické rozdíly. Reakce na bezobratlé léky byla mnohem méně charakterizována než farmakologie savců a byl diskutován potenciál pro druhově selektivní insekticidy.

Blanokřídlí

Vosy a sršni mají v jedu serotonin, který způsobuje bolest a zánět stejně jako štíři . Pheidole dentata přebírá s přibývajícím věkem stále více úkolů v kolonii , což vyžaduje, aby během jejich provádění reagovalo na stále více čichových podnětů. Toto rozšíření čichové odezvy bylo ukázáno Seidem a Traniellem 2006 spolu se zvýšeným serotoninem a dopaminem , nikoli však s octopaminem .

Dipterany

Pokud jsou mouchy krmeny serotoninem, jsou agresivnější; mouchy zbavené serotoninu stále vykazují agresi, ale dělají to mnohem méně často. V jejich plodinách hraje zásadní roli v pohyblivosti trávení způsobené kontrakcí. Serotonin, který působí na plodinu, je exogenní pro samotnou plodinu a byl ukázán Liscia et al. 2012 pravděpodobně pocházet ze serotoninového nervového plexu v hrudně-břišním synganglionu . Drosophila serotonergní houba tělo bylo nalezeno Lee et al 2011 do práce ve shodě s Amnesiac tvoří vzpomínky. Dierick a Greenspan 2007 zjistili, že serotonin podporuje agresi u Diptera , který byl potlačen neuropeptidem F - překvapivé zjištění vzhledem k tomu, že oba podporují námluvy , což je obvykle ve většině ohledů podobné agresi.

Obratlovci

Serotonin, také označovaný jako 5-hydroxytryptamin (5-HT), je neurotransmiter, který je nejvíce známý svým zapojením do poruch nálady u lidí. Je také široce přítomným neuromodulátorem mezi obratlovci a bezobratlými. Bylo zjištěno, že serotonin má asociace s mnoha fyziologickými systémy, jako jsou kardiovaskulární, termoregulační a behaviorální funkce, včetně: cirkadiánního rytmu , chuti k jídlu, agresivního a sexuálního chování, senzomotorické reaktivity a učení a citlivosti na bolest. Dále bude diskutována funkce serotoninu v neurologických systémech spolu se specifickým chováním obratlovců, u nichž bylo zjištěno, že jsou silně spojeny se serotoninem. Jsou zmíněny také dvě relevantní případové studie týkající se vývoje serotoninu zahrnujícího teleost ryby a myši .

U savců je 5-HT vysoce koncentrovaný v substantia nigra , ventrální tegmentální oblasti a jádrech raphe . Méně koncentrované oblasti zahrnují další oblasti mozku a míchu. Neurony 5-HT jsou také vysoce rozvětvené, což naznačuje, že jsou strukturálně významné pro ovlivnění více oblastí CNS současně, ačkoli tento trend je výlučně pouze u savců.

Systém 5-HT u obratlovců

Obratlovci jsou mnohobuněčné organismy v kmeni Chordata, které mají páteř a nervový systém . Patří sem savci, ryby, plazi, ptáci atd. U lidí je nervový systém složen z centrálního a periferního nervového systému , přičemž se málo ví o specifických mechanismech neurotransmiterů u většiny ostatních obratlovců. Je však známo, že zatímco serotonin se podílí na stresových a behaviorálních reakcích, je také důležitý v kognitivních funkcích . Organizace mozku u většiny obratlovců zahrnuje 5-HT buňky v zadním mozku . Kromě toho se 5-HT často nachází v jiných částech mozku u neplacentárních obratlovců, včetně bazálního předního mozku a pretectum . Protože umístění serotoninových receptorů přispívá k behaviorálním reakcím, naznačuje to, že serotonin je součástí specifických cest u neplácentních obratlovců, které nejsou přítomny v plodových vodách. Teleost ryby a myši jsou organismy nejčastěji používané ke studiu spojení mezi serotoninem a chováním obratlovců. Oba organismy vykazují podobnosti v účinku serotoninu na chování, ale liší se v mechanismu, ve kterém dochází k reakcím.

Psi / Psí druhy

Existuje několik studií serotoninu u psů. Jedna studie uvádí, že hodnoty serotoninu byly za úsvitu vyšší než za soumraku. V jiné studii se nezdálo, že by sérové ​​hladiny 5-HT byly spojeny s behaviorální reakcí psů na stresovou situaci. Poměr serotoninu/kreatininu v moči u fen byl vyšší 4 týdny po operaci. Kromě toho byl serotonin pozitivně korelován s kortizolem i progesteronem, ale ne s testosteronem po ovariohysterektomii.

Teleost Fish

Stejně jako neplacentární obratlovci mají teleostní ryby také 5-HT buňky v jiných částech mozku, včetně bazálního předního mozku . Danio rerio (zebra ryby) jsou druhy teleostních ryb, které se často používají ke studiu serotoninu v mozku. Přestože se o serotonergních systémech u obratlovců mnoho neví, důležitost při zmírňování stresu a sociální interakce je známá. Předpokládá se, že AVT a CRF spolupracují se serotoninem v ose hypotalamus-hypofýza-interrenal . Tyto neuropeptidy ovlivňují plasticitu teleostu a ovlivňují jeho schopnost měnit se a reagovat na své prostředí. Podřízené ryby v sociálním prostředí vykazují drastický nárůst koncentrací 5-HT. Vysoká hladina 5-HT dlouhodobě ovlivňuje inhibici agrese u podřízených ryb.

Myši

Vědci z katedry farmakologie a lékařské chemie použili serotonergní léky na myších samcích ke studiu účinků vybraných léků na jejich chování. Myši v izolaci vykazují zvýšené hladiny agonistického chování vůči sobě navzájem. Výsledky zjistily, že serotonergní léky snižují agresi u izolovaných myší a současně zvyšují sociální interakci. Každá z léčebných metod používá jiný mechanismus cílení na agresi, ale nakonec mají všechny stejný výsledek. Studie ukazuje, že serotonergní léčiva úspěšně cílí na serotoninové receptory, ale neukazuje specifika mechanismů, které ovlivňují chování, protože všechny druhy léků měly tendenci snižovat agresivitu u izolovaných samců myší. Agresivní myši držené mimo izolaci mohou reagovat odlišně na změny zpětného vychytávání serotoninu.

Chování

Stejně jako u lidí se serotonin extrémně podílí na regulaci chování u většiny ostatních obratlovců. To zahrnuje nejen reakci a sociální chování, ale také ovlivňování nálady. Vady serotoninových cest mohou vést k intenzivním změnám nálady a také k symptomům poruch nálady, které mohou být přítomny nejen u lidí.

Sociální interakce

Jedním z nejvíce zkoumaných aspektů sociální interakce, do kterého je zapojen serotonin, je agrese. Agrese je regulována systémem 5-HT, protože hladiny serotoninu mohou indukovat nebo inhibovat agresivní chování, jak je vidět u myší (viz část Myši) a krabů. I když je to široce přijímáno, není známo, zda serotonin interaguje přímo nebo nepřímo s částmi mozku ovlivňujícími agresi a jiné chování. Studie hladin serotoninu ukazují, že se během sociálních interakcí drasticky zvyšují a snižují a obecně korelují s inhibicí nebo podněcováním agresivního chování. Přesný mechanismus serotoninu ovlivňující sociální chování není znám, protože cesty v systému 5-HT u různých obratlovců se mohou velmi lišit.

Reakce na podněty

Serotonin je důležitý v reakcích na životní prostředí spolu s dalšími neurotransmitery . Konkrétně bylo zjištěno, že je zapojen do sluchového zpracování v sociálním prostředí, protože primární smyslové systémy jsou propojeny se sociálními interakcemi. Serotonin se nachází ve struktuře IC středního mozku, která zpracovává konkrétní specifické a nespecifické sociální interakce a vokalizace. Přijímá také akustické projekce, které přenášejí signály do oblastí zpracování zvuku. Výzkum navrhl, že serotonin tvaruje sluchové informace přijímané IC, a proto má vliv na reakce na sluchové podněty. To může ovlivnit, jak organismus reaguje na zvuky dravých nebo jiných nárazových druhů v jejich prostředí, protože příjem serotoninu může ovlivnit agresi a/nebo sociální interakci.

Nálada

Můžeme popsat náladu tak, aby nebyla specifická pro emocionální stav, ale aby byla spojena s relativně dlouhotrvajícím emočním stavem. Serotoninová asociace s náladou je nejznámější u různých forem deprese a bipolárních poruch u lidí. Poruchy způsobené serotonergní aktivitou potenciálně přispívají k mnoha symptomům závažné deprese, jako je celková nálada, aktivita, sebevražedné myšlenky a sexuální a kognitivní dysfunkce . Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou třídou léčiv, u nichž se prokázalo, že jsou účinnou léčbou závažné depresivní poruchy, a jsou nejčastěji předepisovanou skupinou antidepresiv. Funkce SSRI blokovat zpětné vychytávání serotoninu, čímž je k dispozici více serotoninu k absorpci přijímajícím neuronem. Zvířata byla studována po celá desetiletí, aby porozuměla depresivnímu chování mezi druhy. K měření potenciální antidepresivní aktivity byla provedena jedna z nejznámějších studií, test nuceného plavání (FST). Krysy byly umístěny do nevyhnutelné nádoby s vodou, v tomto okamžiku byl čas strávený nehybný a počet aktivních chování (jako šplouchání nebo lezení) porovnáván před a po podání panelu antidepresiv. Ukázalo se, že antidepresiva, která selektivně inhibují zpětné vychytávání NE, snižují nehybnost a selektivně zvyšují lezení, aniž by ovlivňovala plavání. Výsledky SSRI však také ukazují sníženou nehybnost, ale zvýšené plavání, aniž by to ovlivnilo lezení. Tato studie prokázala důležitost behaviorálních testů pro antidepresiva, protože mohou detekovat léky s účinkem na základní chování spolu s behaviorálními složkami druhů.

Růst a reprodukce

U nematodů C. elegans dochází k umělému vyčerpání serotoninu nebo ke zvýšení chování octopaminových podnětů typických pro prostředí s nízkým jídlem: C. elegans se stává aktivnějším a páření a snášení vajec je potlačeno, zatímco při zvýšení serotoninu dochází k opaku nebo je u tohoto zvířete snížen oktopamin. Serotonin je nezbytný pro normální chování páření samců hlístic a sklon opouštět potravu k hledání partnera. Sérotonergní signalizace použitá k přizpůsobení chování červa rychlým změnám v prostředí ovlivňuje signalizaci podobnou inzulínu a signální dráhu beta TGF , která řídí dlouhodobou adaptaci.

V ovocné mušce inzulín reguluje krevní cukr a působí jako růstový faktor . V ovocné mušce tedy serotonergní neurony regulují velikost dospělého těla ovlivněním sekrece inzulínu. Serotonin byl také identifikován jako spouštěč chování rojů u kobylek. U lidí sice inzulín reguluje krevní cukr a IGF reguluje růst, ale serotonin řídí uvolňování obou hormonů a moduluje uvolňování inzulínu z beta buněk v pankreatu prostřednictvím serotonylace proteinů signalizujících GTPázu. Expozice SSRI během těhotenství snižuje růst plodu.

Geneticky změněné červy C. elegans, které postrádají serotonin, mají prodlouženou reprodukční životnost, mohou se stát obézní a někdy se mohou objevit se zastaveným vývojem ve spícím stavu larev .

Fenotypy související se stárnutím a věkem

Je známo, že serotonin reguluje stárnutí, učení a paměť. První důkaz pochází ze studie dlouhověkosti u C. elegans . V rané fázi stárnutí se zvyšuje hladina serotoninu, který mění pohybové chování a asociativní paměť. Účinek je obnoven mutacemi a léky (včetně mianserinu a methiothepinu ), které inhibují receptory serotoninu . Pozorování není v rozporu s představou, že hladina serotoninu klesá u savců a lidí, což je typicky vidět v pozdní, ale ne rané fázi stárnutí.

Biochemické mechanismy

Biosyntéza

Nahoře molekula L-tryptofanu se šipkou dolů na molekulu 5-HTP.  Tryptofanhydroxyláza katalyzuje tuto reakci pomocí O2 a tetrahydrobiopterinu, který se stává vodou a dihydrobiopterinem.  Od molekuly 5-HTP jde šipka dolů k molekule serotoninu.  Aromatická dekarboxyláza L-aminokyseliny nebo 5-hydroxytryptofan dekarboxyláza katalyzuje tuto reakci pomocí pyridoxal fosfátu.  Od molekuly serotoninu jde šipka k molekule 5-HIAA v dolní části obrázku.  Monoaminooxidáza katalyzuje tuto reakci, přičemž v tomto procesu se spotřebovává O2 a voda a vzniká amoniak a peroxid vodíku.
Cesta pro syntézu serotoninu z tryptofanu.

U zvířat včetně lidí je serotonin syntetizován z aminokyseliny L - tryptofan krátkou metabolickou cestou sestávající ze dvou enzymů , tryptofan hydroxylázy (TPH) a dekarboxylázy aromatické aminokyseliny (DDC) a koenzymu pyridoxal fosfátu . Reakce zprostředkovaná TPH je krokem omezujícím rychlost. Bylo ukázáno, že TPH existuje ve dvou formách: TPH1 , nacházející se v několika tkáních , a TPH2 , což je neuronově specifická izoforma .

Serotonin lze syntetizovat z tryptofanu v laboratoři za použití Aspergillus niger a Psilocybe coprophila jako katalyzátorů. První fáze k 5-hydroxytryptofanu by vyžadovala ponechání tryptofanu sedět v ethanolu a vodě po dobu 7 dnů, poté vmíchání dostatečného množství HCl (nebo jiné kyseliny), aby se dosáhlo hodnoty pH 3, a poté přidání NaOH, aby se dosáhlo pH 13 po dobu 1 hodiny . Asperigillus niger by byl katalyzátorem této první fáze. Druhá fáze syntézy samotného tryptofanu z meziproduktu 5-hydroxytryptofanu by vyžadovala přidání ethanolu a vody a tentokrát nechat 30 dní odstát. Další dva kroky by byly stejné jako v první fázi: přidání HCl k dosažení pH = 3 a poté přidání NaOH, aby bylo pH velmi zásadité při 13 po dobu 1 hodiny. Tato fáze používá jako katalyzátor reakce koprofilu Psilocybe .

proces

Orálně podávaný serotonin neprochází do serotonergních drah centrálního nervového systému, protože nepřekračuje hematoencefalickou bariéru . Nicméně, tryptofan a jeho metabolit 5-HTP (5-HTP), ze které je syntetizován serotonin, nemá překročit bariéru krev-mozek. Tato činidla jsou dostupná jako doplňky stravy a mohou být účinná serotonergní činidla. Jedním z produktů rozkladu serotoninu je kyselina 5-hydroxyindoloctová (5-HIAA), která se vylučuje močí . Serotonin a 5-HIAA jsou někdy produkovány v nadměrných množstvích některými nádory nebo rakovinou a hladiny těchto látek mohou být měřeny v moči za účelem testování těchto nádorů.

Analytická chemie

Oxid india a cínu se doporučuje jako materiál elektrod při elektrochemickém zkoumání koncentrací produkovaných, detekovaných nebo spotřebovaných mikroby . Laserové desorpční ionizační hmotnostní spektrometrie technika byla vyvinuta Bertazzo et al. 1994 k měření molekulové hmotnosti přírodních i syntetických serotoninů.

Historie a etymologie

V roce 1935 italský Vittorio Erspamer ukázal extrakt z enterochromafinových buněk, které způsobily kontrakci střev. Někteří věřili, že obsahuje adrenalin , ale o dva roky později dokázal Erspamer ukázat, že jde o dříve neznámý amin , který pojmenoval „enteramin“. V roce 1948 objevili Maurice M. Rapport , Arda Green a Irvine Page z Clevelandské kliniky v krevním séru vazokonstrikční látku , a protože se jednalo o sérové ​​činidlo ovlivňující cévní tonus, pojmenovali jej serotonin.

V roce 1952 se ukázalo, že enteramin je stejná látka jako serotonin, a jak byla objasněna široká škála fyziologických rolí, stala se ve farmakologickém poli preferovaným názvem zkratka 5-HT s vlastním chemickým názvem 5-hydroxytryptamin. Synonyma serotoninu zahrnují: 5-hydroxytriptamin, trombotin, enteramin, látka DS a 3- (p-aminoethyl) -5-hydroxyindol. V roce 1953 Betty Twarog a Page objevili serotonin v centrálním nervovém systému. Page považoval Erspamerovu práci na Octopus vulgaris , Discoglossus pictus , Hexaplex trunculus , Bolinus brandaris , Sepia , Mytilus a Ostrea za platnou a zásadní pro pochopení této nově identifikované látky, ale považoval své dřívější výsledky v různých modelech - zejména z krysí krve - za být příliš zmateni přítomností dalších MA, včetně některých dalších vazoaktivních látek.

Viz také

Poznámky

Reference

Další čtení

externí odkazy